Inmunidad humoral contra el SARS-CoV-2 y el impacto en la patogénesis de la COVID-19

Ha pasado más de un año desde que surgió por primera vez el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). Muchos estudios han proporcionado información sobre los diversos aspectos de la respuesta inmune a la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Especialmente para el tratamiento con anticuerpos y el desarrollo de vacunas, la inmunidad humoral al SARS-CoV-2 se ha estudiado ampliamente, aunque todavía hay mucho que se desconoce y es controvertido. Aquí, presentamos descubrimientos clave sobre las respuestas inmunes humorales en COVID-19, incluida la dinámica inmune de las respuestas de anticuerpos y las correlaciones con la gravedad de la enfermedad, los anticuerpos neutralizantes y su reactividad cruzada, la duración de las respuestas de anticuerpos y células B de memoria. Por último, los anticuerpos autorreactivos aberrantes generados en pacientes con COVID-19 y la eficacia de los anticuerpos y vacunas terapéuticos actualmente disponibles contra las variantes circulantes del SARSCoV-2, y resaltan las lagunas en el conocimiento actual.

Palabras clave: COVID-19, inmunidad humoral, anticuerpos neutralizantes, variantes de SARS-CoV-2, SARS-CoV-2

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INTRODUCCIÓN

Desde la primera aparición del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en 2019, los científicos han intentado revelar las características de este virus que ha tenido consecuencias devastadoras para la salud humana y las economías de todo el mundo. Durante el año pasado, no solo se estudiaron abundantemente las características de este nuevo virus, sino también la patogénesis de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y las respuestas inmunes inducidas en el cuerpo humano, lo que llevó al desarrollo y aplicación de diversas opciones terapéuticas y vacunas. Aunque la inmunidad humoral es un brazo importante de la inmunidad protectora contra la infección viral, principalmente mediante la producción de anticuerpos capaces de neutralizar los virus invasores, ha habido mucha controversia sobre el papel de las respuestas inmunes humorales en la COVID-19. En esta minirevisión, presentamos diversos aspectos de la inmunidad humoral que participan en la protección contra la COVID-19 o en su patogénesis-19 y discutimos los hallazgos controvertidos observados en diferentes grupos, así como direcciones futuras para los problemas actuales.

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INMUNIDAD HUMORAL AL ​​SARS-CoV-2 Y SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD

Con su capacidad de inmunidad esterilizante, los anticuerpos son el primer y más factible objetivo para el desarrollo de vacunas. A diferencia de la respuesta de las células T, que se deteriora constantemente y la cantidad de células T se reduce drásticamente en pacientes con COVID-19 grave, las respuestas humorales al SARS-CoV-2 y sus correlaciones con la gravedad de la enfermedad son diversas. Varios informes iniciales mostraron que los títulos de anticuerpos más altos se asocian con manifestaciones clínicas graves (García-Beltran et al., 2021a; Hashem et al., 2020; Tan et al., 2020; Zhao et al., 2020). Un estudio prospectivo con 67 pacientes con COVID-19 mostró que la proteína antinucleocápside (NCP) IgM e IgG comenzaron el día 7 y el día 10 y alcanzaron su punto máximo el día 28 y el día 49, respectivamente. Además, estos anticuerpos aparecen antes y sus títulos son significativamente mayores en pacientes graves que en pacientes no graves. También encontraron que los respondedores débiles a IgG tenían una tasa de eliminación viral significativamente mayor en comparación con los respondedores más fuertes, lo que indica que una respuesta de anticuerpos más fuerte se asocia con un retraso en la eliminación viral y la gravedad de la enfermedad (Tan et al., 2020). Otro estudio de 173 pacientes con infección por SARSCoV-2 también mostró que un título de anticuerpos más alto se asocia de forma independiente con una peor clasificación clínica (Zhao et al., 2020). Estos estudios plantean la posibilidad del papel patológico de las respuestas de anticuerpos. Un estudio de la infección por SARS-CoV en un modelo de macaco mostró un agravamiento de la inflamación pulmonar inducida mediante mejora dependiente de anticuerpos (ADE) (Liu et al., 2019). Sin embargo, se necesitan estudios exhaustivos para explicar los correlatos clínicos de las respuestas de anticuerpos y definir la participación de ADE en casos graves de infección por SARS-CoV-2 (Arvin et al., 2020). Con la acumulación de una cohorte completa de infecciones por SARS-CoV-2, la dinámica de la respuesta de los anticuerpos y la correlación con la gravedad parecen más complicadas. El análisis de las trayectorias humorales funcionales en personas hospitalizadas con enfermedad de moderada a grave mostró que la IgM e IgA específicas del antígeno del SARS-CoV-2 evolucionaron de manera casi equivalente en todos los grupos (Zohar et al., 2020). Sin embargo, el desarrollo de IgG específica S se produjo antes y se observaron títulos de IgG más altos en los supervivientes de una enfermedad grave en comparación con los no supervivientes, lo que indica que el cambio rápido y potente de clase de IgG está relacionado con la supervivencia (Zohar et al., 2020). Lucas y cols. (2020) informaron que los pacientes fallecidos no tenían respuestas humorales generales más altas, incluida la IgG anti-pico, la IgG anti-dominio de unión al receptor (RBD) y el anticuerpo neutralizante (NAb), y desarrollaron una respuesta sólida, aunque tardía, en comparación con los sobrevivientes. . También sugirieron que la generación de NAb antes de los 14 días del inicio de la enfermedad es un factor clave para la recuperación (Lucas et al., 2020). Curiosamente, un estudio que buscaba factores tempranos para predecir resultados posteriores de la enfermedad reveló que las respuestas humorales específicas de picos se enriquecen entre los individuos convalecientes, mientras que las respuestas de anticuerpos funcionales a la nucleocápside están elevadas en los individuos fallecidos (Atyeo et al., 2020). Las actividades fagocíticas y de fijación del complemento específicas de los picos se enriquecieron tempranamente en los convalecientes, lo que indica que estas respuestas humorales específicas de los picos pueden ser beneficiosas para la trayectoria de la infección por SARS-CoV-2. En conjunto, los títulos de anticuerpos específicos para el SARS-CoV-2 no se correlacionan simplemente con la gravedad de la enfermedad, sino que se deben considerar diversos factores, incluida la cinética de la seroconversión, el isotipo del anticuerpo y la especificidad del antígeno de los anticuerpos, para determinar el efecto. de la respuesta humoral sobre la gravedad de la enfermedad.

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ANTICUERPO NEUTRALIZANTE Y REACTIVIDAD CRUZADA

La neutralización es una de las funciones más importantes de los anticuerpos, ya que induce inmunidad esterilizante en la infección viral. La mayoría de los pacientes con una respuesta positiva de anticuerpos al SARSCoV-2 han mostrado actividad neutralizante medida mediante el uso del virus SARS-CoV-2 pseudotipado o auténtico. Varios estudios han identificado NAbs potentes contra el SARS-CoV-2 de pacientes convalecientes de COVID-19 (Brouwer et al., 2020; Ju et al., 2020; Shi et al., 2020; Zost et al. , 2020). NAb puede unirse al virus invasor en el sitio del RBD y otros dominios de las proteínas de pico viral, evitando que el virus se acople a su receptor de entrada, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Un estudio que aisló anticuerpos monoclonales específicos de RBD de ocho pacientes con COVID-19 reveló una correlación entre la actividad neutralizante y la competencia con ACE2 por unirse al RBD (Ju et al., 2020). El análisis de la estructura cristalina del anticuerpo unido a RBD demostró que el impedimento estérico inhibe la interacción viral con ACE2. Este estudio también encontró que los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y el plasma infectado no tienen reacciones cruzadas con los RBD del SARS-CoV o MERS-CoV, lo que sugiere que los anticuerpos anti-RBD son en su mayoría inhibidores específicos de especies virales. (Juet al., 2020). Un estudio similar informó del aislamiento de dos anticuerpos monoclonales humanos específicos de un paciente convaleciente que mostraban una potente actividad neutralizante contra el SARS-CoV-2 in vitro y en monos rhesus (Shi et al., 2020). El análisis estructural reveló que el anticuerpo monoclonal se une a los epítopos correspondientes a la parte que se superpone con los sitios de unión de ACE2-en el RBD, lo que interfiere con las interacciones virus-receptor tanto por impedimento estérico como por competencia directa. Para el siguiente paso, muchos grupos de investigación han intentado aislar una gran escala de anticuerpos monoclonales humanos capaces de neutralizar el SARS-CoV-2 e identificar epítopos que interactúan con estos anticuerpos monoclonales, ya que estos anticuerpos serán candidatos prometedores para el COVID{{ 36}} terapéutica y profilaxis. También proporcionan estrategias exitosas para el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 (Barnes et al., 2020; Cao et al., 2020; Liu et al., 2020). Aunque se ha informado de una gran cantidad de estudios que investigan las respuestas inmunes humorales en el suero, algunos estudios se han centrado en la respuesta de anticuerpos en la mucosa respiratoria por donde ingresa el SARS-CoV-2. La IgA secretora es el isotipo de anticuerpo más abundante en las superficies mucosas y es bien conocida por tener una potente actividad neutralizante. Un estudio reciente midió los anticuerpos IgA específicos del SARS-CoV-2-en el suero, la saliva y el líquido broncoalveolar de 159 pacientes con COVID-19 y descubrió que los anticuerpos IgA son predominantes en la fase temprana del SARS-CoV{ {49}} infección (Sterlin et al., 2021). Además, la IgA del suero y de las superficies mucosas contribuye a la neutralización del virus en mayor medida que la IgG. De manera similar, otro estudio encontró que los dímeros de IgA, la forma primaria de anticuerpo en las superficies mucosas, tenían una neutralización casi 15-veces más potente que el monómero de IgA, la forma dominante en el suero, y el monómero era 2-veces menos potente que los equivalentes de IgG (Wang et al., 2021a). Otro punto que debía abordarse era si el plasma o los NAb derivados de otros coronavirus tienen actividad neutralizante contra el SARS-CoV-2, ya que pueden brindar protección inmediata a los pacientes con COVID grave-19 y son otra posibilidad para la desarrollo de vacunas universales para coronavirus altamente virulentos (Pinto et al., 2020; Tian et al., 2020; Zhu et al., 2020). Varios anticuerpos monoclonales identificados a partir de las células B de memoria de un individuo infectado con SARS-CoV en 2003 se dirigen a la proteína de pico del SARS-CoV-2, que comparte un 80% de identidad de secuencia de aminoácidos con la proteína de pico del SARS-CoV ( Pinto et al., 2020). A la inversa, los anticuerpos con actividad neutralizante contra el SARS-CoV-2 aislados de individuos convalecientes de COVID-19 también neutralizan de forma cruzada el SARS-CoV y el MERS-CoV (Zhang et al., 2021). El grado de reactividad cruzada entre los coronavirus humanos (HCoV) y el SARS-CoV-2 se ha estudiado ampliamente, pero ha dado lugar a hallazgos controvertidos (Anderson et al., 2021; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al. ., 2020; Poston et al., 2020; Song et al., 2020). Utilizando un método basado en citometría de flujo, se han detectado anticuerpos reactivos a la proteína de pico del SARS-CoV-2 en individuos no infectados por el SARS-CoV-2- (Ng et al., 2020). Los sueros de donantes no infectados por SARS-CoV-2-, incluidos estos anticuerpos de clase IgG dirigidos a S2-, mostraron actividad neutralizante específica contra los pseudotipos SARS-CoV-2 y SARS-CoV-2 S. Estos anticuerpos preexistentes eran más comunes en niños y adolescentes (Ng et al., 2020), lo que sugiere la posibilidad de que tasas más altas de infección por HCoV (coronavirus del resfriado común) en niños que en adultos se correlacionen con síntomas relativamente menos graves en niños con COVID{{ 98}} (Castagnoli et al., 2020). Por el contrario, otros estudios han informado de anticuerpos de reacción cruzada preexistentes limitados contra el SARS-CoV-2 en personas no expuestas (Nguyen-Contant et al., 2020; Poston et al., 2020; Song et al., 2020 ). Específicamente, solo se detectó el anticuerpo IgG dirigido a S2-y tuvo cierta actividad neutralizante, mientras que el anticuerpo IgG anti-RBD estuvo ausente en individuos no expuestos, aunque encontraron células B de memoria con reacción cruzada preexistentes que se activaron con el SARS- Infección por CoV-2. Además, algunas personas en un grupo prepandémico tenían anticuerpos de reacción cruzada contra el SARS-CoV-2, pero no neutralizan ni protegen contra la infección por SARS-CoV-2 (Anderson et al., 2021). . Se necesitan más estudios para abordar cómo la reactividad cruzada entre varios coronavirus afecta el curso y la patogénesis de la infección con otro coronavirus.

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LONGEVIDAD DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS Y CÉLULAS B DE MEMORIA

La longevidad de la respuesta de la memoria inmune es fundamental para la protección contra la reinfección por patógenos. Aún es necesario acumular más datos durante períodos más largos, pero hay varios informes controvertidos sobre cuánto tiempo podrían mantenerse las respuestas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 (Duysburgh et al., 2021 ; Gudbjartsson et al., 2020; Ibarrondo et al., 2020; Roltgen et al., 2020a; 2020b; Seow et al., 2020; Wajnberg et al., 2020). Algunos estudios han demostrado que la mayoría de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 permanecen estables durante varios meses después de la infección, mientras que otros estudios han encontrado una rápida disminución en los títulos de anticuerpos dentro de los 3-4 meses. Curiosamente, la disminución de los anticuerpos IgA anti-SARS-CoV-2 parece verse menos afectada que otros isotipos, incluidos los anticuerpos IgM e IgG (Gaebler et al., 2021). Es un desafío abordar la razón por la cual estos estudios han mostrado resultados diferentes. En algunos estudios, se encontró una rápida disminución de los títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 con síntomas leves o en individuos asintomáticos, lo que sugiere que la longevidad de las respuestas de anticuerpos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (Roltgen et al., 2020a; 2020b; Seow et al., 2020). Estos hallazgos también sugieren que es necesario reforzar la administración de la vacuna para lograr una protección duradera. Aunque la longevidad de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 aún no está clara, se ha descubierto que las células B de memoria específicas del SARS-CoV-2- persisten durante 3-6 meses (Gaebler et al., 2021; Hartley et al., 2020; Rodda et al., 2021). En el estudio del grupo de Nussenzweig, aunque los títulos de anticuerpos IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 RBD disminuyeron significativamente y la capacidad neutralizante disminuyó con el tiempo, la cantidad de células B de memoria específicas de RBD no cambió hasta 6 meses después. infección (Gaebler et al., 2021). Además, la respuesta humoral en esta cohorte continuó evolucionando a medida que los anticuerpos de las células B de memoria sufrieron una gran hipermutación somática de acuerdo con la persistencia del SARS-CoV-2 en el intestino delgado (Gaebler et al., 2021). De 11 muestras pareadas de pacientes con COVID-19 entre 4 y 242 días después de la aparición de los síntomas, las células B de memoria específicas de RBD y NCP continuaron aumentando hasta los 150 días, y el número de células B de memoria IgG+ específicas de RBD se correlacionó significativamente con la cantidad de células T auxiliares foliculares circulantes (Hartley et al., 2020). Un estudio más reciente investigó el fenotipo de las células B de memoria en pacientes con COVID-19 leve y grave hasta 6 meses después de la infección (Sokal et al., 2021). Utilizando análisis longitudinal unicelular y de repertorio, la respuesta de las células B contra el SARS-CoV-2 mostró un cambio temporal de una reacción extrafolicular a una respuesta de memoria dependiente del centro germinal que genera NAb anti-RBD. En particular, las células B de memoria con reactividad cruzada contra los coronavirus del resfriado común contribuyen a la respuesta temprana de anticuerpos extrafoliculares contra el SARS-CoV-2. Estos hallazgos sugieren que la persistencia y evolución de las células B de memoria contribuyen a la memoria inmunológica funcional que brinda protección ante la reexposición al virus y proporciona una base para una vacunación eficaz.

GENERACIÓN DE AUTOANTIBUERTOS EN COVID-19

Los autoanticuerpos dirigidos contra proteínas del huésped pueden inducir una perturbación en el sistema inmunológico del huésped. Se ha informado que las afecciones inflamatorias graves, como la infección viral crónica, aumentan la prevalencia de autoanticuerpos. Varios estudios han demostrado que los pacientes con COVID{{0}}, especialmente aquellos con síntomas graves, tienen una mayor prevalencia de autoanticuerpos contra diversas proteínas del huésped (Bhadelia et al., 2021; Wang et al., 2020; Woodruff et al., 2020a; Zúñiga et al., 2021). Se han detectado niveles más altos de anticuerpos anti-Anexina A2 entre pacientes hospitalizados con COVID-19 que murieron en comparación con pacientes hospitalizados con COVID-19 no críticos (Zuniga et al., 2021). Utilizando la técnica de descubrimiento de autoanticuerpos de alto rendimiento, Wang et al. (2020) descubrieron que los pacientes con COVID-19 presentan aumentos dramáticos en las reactividades de los autoanticuerpos en comparación con los controles no infectados. Estos autoanticuerpos actúan contra proteínas relacionadas con el sistema inmunológico, incluidas citocinas, quimiocinas, componentes del complemento y proteínas de la superficie celular. También demostraron que los autoanticuerpos dirigidos a antígenos asociados a tejidos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y las características clínicas de la inflamación en pacientes con COVID-19. Otro estudio identificó la activación de células B extrafoliculares en pacientes críticamente enfermos, y estas células B compartían las características del repertorio de células B descritas previamente en entornos autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico (LES) (Woodruff et al., 2020b). Se notificaron autoanticuerpos contra interferones tipo I (IFN) en al menos 101 de 987 (10,2%) pacientes con neumonía por COVID-19 potencialmente mortal, mientras que ninguno de los individuos con SARS-CoV asintomático o leve-2 infección y solo 4 de 1227 (0,33%) individuos sanos antes de la pandemia tenían autoanticuerpos contra IFN tipo I (Bastard et al., 2020). Estos autoanticuerpos tenían actividad neutralizante contra los IFN de tipo I y su capacidad para bloquear la infección por SARS-CoV-2 in vitro. En particular, el 94% de los pacientes con estos autoanticuerpos eran hombres. En conjunto, parece que la presencia de autoanticuerpos contra las proteínas del huésped en la infección por SARS-CoV-2 se correlaciona con la gravedad de la COVID-19, pero si estos autoanticuerpos conducirán a una enfermedad autoinmune y cómo afectan el curso natural. de la infección por SARS-CoV-2 sigue siendo desconocida.

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EFICACIA DE LAS ACTUALES TERAPÉUTICAS Y VACUNAS BASADAS EN ANTICUERPOS CONTRA LAS VARIANTES DEL SARS-CoV-2

Strains of SARS-CoV-2 with a mutation in the spike protein were officially identified recently and are spreading rapidly worldwide (Fig. 1). Their altered transmissibility and impaired response to vaccination are increasing social anxiety. The first variant that emerged is D614G, which was first discovered in Germany at the end of February 2020. This has higher transmissibility than the wild-type virus (Wuhan) and became the world's most dominant virus at the end of March 2020 (Korber et al., 2020). In June 2020, B.1.1.298 was identified in Denmark, a SARS-CoV-2 variant that causes transmission between mink and humans (Oude Munnink et al., 2021). Consequently, 17 million minks were killed to prevent interspecies transmission and the evolution of mutated viruses via mink (Oxner, 2020). Many variants with mutations in the RBD region have since been reported (Fig. 1, Table 1). Such a mutation is markedly resistant to certain spike protein monoclonal antibodies (Li et al., 2020) and has the potential to escape antibody recognition (Greaney et al., 2021). At the end of 2020, the B.1.1.7 variant harboring both the N501Y and D614G mutations in the RBD was reported in the UK (Claro et al., 2021; Galloway et al., 2021). This strain exhibits a greater transmission capacity than the D614G variant (Santos and Passos, 2020). To overcome this situation, there is an increasing need for research on whether current vaccines and therapeutics are effective against variants. The mRNA vaccines, including BNT162b2 (Pfizer) and mRNA- 1273 (Moderna), which were manufactured based on SARSCoV-2 isolated early in the epidemic from Wuhan, China, have demonstrated >94 % de eficacia en la prevención de COVID-19 en un estudio de fase 3 y han sido aprobados bajo Autorización de uso de emergencia (EUA) por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) (Polack et al., 2020). Tras la aparición de variantes, se probó la eficacia de las vacunas contra ellas, revelando una alta eficacia contra D614G (Europa) (García-Beltran et al., 2021b; Mahase, 2021; Muik et al., 2021), B.1.1. 7 (Reino Unido) (García-Beltran et al., 2021b; Heath et al., 2021; Hoffmann et al., 2021; Muik et al., 2021; Wang et al., 2021b; Wu et al., 2021), B.1.1.298 (Dinamarca) (García-Beltran et al., 2021b) y B.1.429 (EE. UU.) (Garcia-Beltran et al., 2021b), pero redujo significativamente la eficacia para las variantes que albergan una mutación en RBD. como E484K (García-Beltran et al.,2021b; Hoffmann et al., 2021; Wang et al., 2021b; Wu et al., 2021). Algunos anticuerpos monoclonales, incluidos REGNCOV2 y Bamlanivimab, han tenido resultados similares con respecto a la eficacia (Una EUA para bamlanivimab, 2020; García-Beltran et al., 2021b; Hoffmann et al., 2021; Liu et al., 2021; Muik et al. al., 2021). Por lo tanto, estos resultados sugieren que ciertas mutaciones de RBD pueden tener un efecto central sobre la eficacia de la neutralización. En estudios recientes, se han informado métodos para evaluar la eficacia de los anticuerpos monoclonales para minimizar el escape mutacional del SARS-CoV-2. Baum et al. (2020b) demostraron que la terapia con cóctel de anticuerpos puede ser una forma eficaz de minimizar el escape mutacional del SARS-CoV-2. Greaney et al. (2021) y Starr et al. (2021) mapearon completamente las mutaciones de RBD que escapan a la unión de ciertos anticuerpos de neutralización al establecer un sistema de visualización de levadura. Estos estudios contribuirán en gran medida al descubrimiento de vacunas y fármacos que tengan un amplio poder de neutralización contra los mutantes de escape. Es probable que los brotes de variantes del SARS-CoV-2 continúen durante mucho tiempo. Por lo tanto, futuras investigaciones requerirán esfuerzos especiales para rastrear continuamente las variantes y encontrar formas efectivas de prevenirlas. Además, debemos esforzarnos por construir un sistema que pueda responder rápidamente a mutaciones inesperadas del virus.

Fig. 1. Aparición global de variantes del SARS-CoV-2. La ubicación y fecha del primer brote de cada variante del SARS-CoV-2, incluida D614G (Alemania), B.1.1.298 (Dinamarca), B.1.427/429 (California), B.1.351 (501Y. V2, Sudáfrica), B.1.526 (Nueva York), B.1.1.7 (501Y. V1, Reino Unido), P.1 y P.2 (Brasil y Japón). Las referencias dadas son los primeros informes sobre la aparición de la variante correspondiente.

Tabla 1. Eficacia de las vacunas contra la COVID-19 y de los anticuerpos neutralizantes contra las variantes del SARS-CoV-2

OBSERVACIONES FINALES

Hasta ahora, esta devastadora pandemia ha provocado 130 millones de casos y 2,84 millones de muertes por COVID-19 en todo el mundo. Durante el año pasado, se generó importante conocimiento científico sobre las características del nuevo SARS-CoV-2, así como sobre las respuestas inmunes del huésped que están sustancialmente involucradas en la patogénesis de COVID-19. Revisamos descubrimientos clave sobre las respuestas inmunes humorales en COVID-19 que han formado la base de las terapias disponibles actualmente, incluidos los anticuerpos monoclonales y las vacunas. Al igual que otras infecciones virales, las respuestas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 son importantes para la neutralización y la rápida eliminación del virus, pero sus impactos son más complicados de lo que esperábamos, como estar involucrados en la patogénesis y la gravedad de la COVID{{10} }. La dinámica de las respuestas de los anticuerpos, la reactividad cruzada de los NAbs, la longevidad de los anticuerpos y las células B de memoria y la generación de autoanticuerpos afectan colectivamente la patogénesis y la gravedad de la COVID-19. Además, a medida que el virus evoluciona, están surgiendo rápidamente varias variantes del SARS-CoV-2 que responden menos a las terapias actuales. Por lo tanto, se necesitan estudios adicionales para abordar las lagunas en el conocimiento actual y encontrar una manera eficaz de prepararse para las amenazas emergentes.

REFERENCIAS

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