Inmunidad humoral a la vacunación con MRNA del SARS-CoV-2 en la esclerosis múltiple: la relevancia del tiempo transcurrido desde la última infusión de rituximab y la primera experiencia de revacunaciones esporádicas
Jun 27, 2023
ABSTRACTO
Introducción
Se desconoce en gran medida el efecto de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) en las respuestas a las vacunas. Comprender el desarrollo de la inmunidad protectora es de suma importancia para combatir la pandemia de COVID-19.
La terapia modificadora de la enfermedad se refiere al alivio o eliminación de los síntomas de una enfermedad a través de una serie de tratamientos, que incluyen farmacoterapia, cirugía, radioterapia y quimioterapia. La inmunidad es la capacidad del cuerpo para resistir la enfermedad, incluidos dos aspectos de la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Las terapias modificadoras de la enfermedad están relacionadas con la inmunidad de la siguiente manera:
1. La terapia modificadora de la enfermedad puede mejorar la inmunidad del cuerpo. La aparición de algunas enfermedades conducirá a la disminución de la inmunidad del cuerpo, como el cáncer, el SIDA, etc. El tratamiento de estas enfermedades puede mejorar la función inmunológica de los pacientes y aumentar la resistencia del cuerpo a las enfermedades.
2. La terapia modificadora de la enfermedad puede afectar la inmunidad del cuerpo. Ciertos medicamentos y tratamientos, como los medicamentos contra el cáncer y la radioterapia, pueden afectar el funcionamiento normal del sistema inmunitario del cuerpo. Por lo tanto, es necesario prestar atención al impacto en la inmunidad del cuerpo durante el tratamiento para evitar efectos adversos en la función inmune del cuerpo.
3. Después del tratamiento, es necesario fortalecer el acondicionamiento de la inmunidad del cuerpo. Aunque la terapia modificadora de la enfermedad puede ayudar a los pacientes a aliviar los síntomas, la inmunidad del cuerpo puede debilitarse después del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben recuperarse después del tratamiento para fortalecer la función inmunológica del cuerpo y prevenir una recaída o una infección secundaria. Por ejemplo, ejercicio adecuado, acondicionamiento de la dieta, suplementos nutricionales, etc.
En conclusión, existe una estrecha relación entre la terapia modificadora de la enfermedad y la inmunidad, y se debe prestar atención a la función inmune del paciente durante el tratamiento. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche tiene un efecto significativo en la mejora de la inmunidad porque la pasta de carne es rica en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo. Estimular y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.
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Objetivo
Caracterizar la inmunidad humoral después de la vacunación mRNA-COVID-19 de personas con esclerosis múltiple (pwMS).
Métodos
Se invitó a todos los pwMS en Noruega que recibieron todas las vacunas contra el SARS-CoV-2 a un estudio de detección nacional. La inmunidad humoral se evaluó midiendo la respuesta antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG de 3 a 12 semanas después de la vacunación completa y se comparó con sujetos sanos.
Resultados
Se incluyeron 528 pwMS y 627 sujetos sanos. Inmunidad humoral reducida (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.
Conclusiones
Los pacientes tratados con fingolimod o rituximab deben ser informados sobre el riesgo de reducción de la inmunidad humoral y las vacunas deben programarse cuidadosamente en pacientes con rituximab. Nuestros resultados identifican la necesidad de estudios sobre la durabilidad de las respuestas vacunales, el papel de la inmunidad celular y las revacunaciones.
INTRODUCCIÓN
Si bien las personas con esclerosis múltiple (pwMS) no tienen un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 o enfermedad grave por COVID-19 per se, el riesgo es elevado en presencia de comorbilidades, mayor edad, mayor La discapacidad asociada a la EM, el curso progresivo de la enfermedad y el tratamiento continuo con ciertas terapias modificadoras de la enfermedad (DMT).1–6 El inicio temprano del tratamiento con DMT de alta eficacia parece ser el factor individual más importante para reducir la discapacidad a largo plazo en la EMp .7 8 DMT específicos, sin embargo, están asociados con un mayor riesgo de infecciones.9 Organizaciones de expertos en todo el mundo recomiendan que todas las PwMS deben vacunarse contra COVID19.10
Existe alguna evidencia de inmunidad humoral reducida después de las vacunas mRNA-COVID-19 entre pacientes tratados con fingolimod y rituximab11 12 y existe la necesidad de una mejor comprensión de las respuestas a la vacuna entre pacientes tratados con DMEste artículo tiene como objetivo para informar los primeros resultados de un estudio nacional diseñado para evaluar el desarrollo de la inmunidad después de la vacunación contra el COVID-19 en PwMS. También informamos sobre dos incidentes de revacunación en pwMS tratados con fingolimod y rituximab que no mostraron respuesta de anticuerpos después de las dos primeras dosis de la vacuna de ARNm.
MÉTODOS
Población de estudio
Todos los PwMS en Noruega fueron invitados a participar en este estudio a través del Registro Nacional de EM y el Biobanco, las redes sociales y la publicidad en la página web. Las cartas de invitación se difundieron digitalmente y contenían un enlace electrónico/código QR que conducía a un formulario de consentimiento digital, una pregunta, una pregunta y un formulario de análisis de sangre. Los criterios de inclusión fueron diagnóstico de EM, consentimiento firmado, ent y vacunación contra el COVID-19 completa (es decir, dos dosis de vacuna o COVID-19 anterior y una dosis de vacuna). Los sujetos sanos fueron reclutados entre trabajadores de la salud y donantes de sangre completamente vacunados. Informamos sobre todos los pacientes que donaron una muestra de sangre antes del 30 de junio de 2021.
Medición de anticuerpos
Los anticuerpos Spike de longitud completa (HexaPro) del SARS-CoV-2 y el dominio de unión al receptor (RBD) se midieron mediante un ensayo de citometría de flujo basado en microesferas13 en todos los pacientes incluidos de 3 a 12 semanas después de la vacunación completa. Se utilizaron Ititersres post-inmunización como correlato de protección,14 y se asumió inmunidad reducida en casos de IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).
Recopilación de datos
Las variables demográficas, específicas de la enfermedad, fic y específicas del tratamiento se adquirieron a través de un cuestionario digital y del registro noruego de EM y del Biobanco, si fuera necesario. La información sobre las vacunas COVID-19 se extrajo del Registro de Inmunización de Noruega, mientras que la información relevante sobre la enfermedad COVID-19 se extrajo del Sistema de Vigilancia de Enfermedades Transmisibles de Noruega.
Estadísticas
Las variables continuas y categóricas se compararon mediante las pruebas exactas de Mann-Whitney y Fisher, respectivamente. Un valor de p menor que 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Las correlaciones fueron evaluadas por Spearman p. Los cocientes de riesgos instantáneos se evaluaron utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. El análisis estadístico se realizó con SPSS V.26.
RESULSuerosel ron de 627 sujetos sanos y 528 pwMS estaban disponibles para análisis el 30 de junio de 2021. Las variables clínicas y demográficas se presentan en la Tabla 1.
La mayoría de todos los pacientes recibieron BNT162b2 (81 por ciento como la primera y 86 por ciento como la segunda dosis), seguido de mRNA-1273 (14 por ciento y 14 por ciento) y ChAdOx1-S (5 por ciento y 0 por ciento) de todos los casos. En los 10 (2 por ciento) pacientes con enfermedad post-COVID-19 solo se administró una dosis. El tiempo medio entre las dos inoculaciones fue de 36 días (95 por ciento IC 35 a 38 días) y no difirió entre los diferentes DMT. El DMT más frecuente fue rituximab (38 por ciento) seguido de cladribina (16 por ciento), fingolimod (13 por ciento), natalizumab (8 por ciento) y alemtuzumab (7 por ciento). Otros DMT incluyeron fumarato de dimetilo (6 por ciento), teriflunomida (5 por ciento), interferones (3 por ciento), acetato de glatiramer (<3 por ciento) y ocrelizumab (1 por ciento).
La inmunidad humoral reducida estuvo presente en pwMS tratados con fingolimod (82 % de los 61 pacientes, 54 % sin respuesta de anticuerpos) y rituximab (80 % de los 183 pacientes, 48 % sin respuesta de anticuerpos), mientras que los pacientes tratados con otro DMT mostraron tasas similares como sujetos sanos y pwMS no tratados (figura 1A). El tiempo más prolongado en el ce de la última infusión de rituximab y los recuentos de células CD19-B más altos se asociaron con niveles más altos de anticuerpos protectores (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure 1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.
En nuestra cohorte se identificaron dos pacientes tratados con fingolimod y rituximab sin respuesta de anticuerpos (a pesar de que se completó la vacunación y se sometieron a inmunizaciones adicionales (1 y 3 meses después de la vacunación completa, respectivamente). Se observaron niveles de anticuerpos crecientes en ambos casos después de dosis adicionales de la vacuna (desde<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).
Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >Se observaron 70 UA en estos tres pacientes 4, 5 y 6 semanas después de una sola dosis de vacuna, respectivamente.
DISCUSIÓN
Presentamos los primeros resultados de un estudio a nivel nacional sobre la respuesta a la vacuna COVID-19 en pwMS. Nuestros resultados demuestran una respuesta inmunitaria humoral normal en la mayoría de los pacientes, incluidos los que reciben cladribina, alemtuzumab, mab y natalizumab, así como en pacientes con EM no tratados. El tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab y ocrelizumab) y moduladores del receptor de fosfato de esfingosina1- (S1PR) (fingolimod) se asocia con respuestas humorales atenuadas.
Nuestros resultados están en línea con informes anteriores de una respuesta inmunitaria humoral disminuida en pwMS tratados con moduladores de S1PR y terapias anti-CD20.12 15 Sin embargo, una mayor proporción de pacientes que recibieron fingolimod en nuestro estudio mostraron una respuesta de anticuerpos normal a pesar de una respuesta de anticuerpos similar. recuento absoluto de linfocitos.12 15 Es importante destacar que demostramos que casi un tercio de los pacientes en estos grupos de tratamiento produjeron una respuesta de anticuerpos atenuada, pero presente.
También descubrimos que tres pacientes sin respuesta de anticuerpos después de la enfermedad de COVID-19 desarrollaron niveles de anticuerpos protectores después de una dosis de vacunación, y que dos pacientes sin respuesta de anticuerpos a pesar de las vacunas de los hijos adquirieron una respuesta de anticuerpos débil después de más vacunas, lo que sugiere que los pacientes que no responden a la inmunización inicial pueden tener el potencial de responder a una vacunación adicional. Encontramos una asociación positiva entre el tiempo transcurrido desde la última infusión de rituximab y la respuesta de anticuerpos, como se sugirió, pero no se mostró anteriormente.12
La principal fortaleza de este estudio es el diseño de cohorte nacional. Aunque informamos sobre el mayor número de pacientes que utilizan tratamientos de alta eficacia hasta la fecha, nuestros resultados se basan en datos observacionales con un seguimiento limitado y el número de muestras serológicas aún no es suficiente para brindar una descripción completa de las respuestas a la vacuna en todo el población con EM. El sesgo de selección puede estar presente entre las primeras respuestas. Otra debilidad de este estudio es la falta de detalles clínicos (p. ej., curso de la enfermedad, grado de discapacidad) y datos sobre pacientes tratados recientemente con alemtuzumab, mientras que el número de pacientes en algunos grupos de tratamiento es bajo. Además, solo informamos datos sobre las respuestas de IgG como un correlato de la inmunidad humoral, mientras que la respuesta inmune adaptativa al SARS-CoV-2 parece depender no solo de los anticuerpos específicos del virus sino también de las respuestas celulares.16
Aunque la inmunidad humoral ausente después de la vacunación completa es frecuente en pacientes con EM tratados con rituximab y fingolimod, muchos también tienen respuestas de anticuerpos normales o bajas. Nuestros datos indican que se debe alentar a todas las pwMS a seguir los programas de inmunización. Las vacunas deben administrarse preferiblemente fuera del intervalo de tiempo de uno a 1 a 4 meses después del tratamiento con rituximab, ya que la posibilidad de una respuesta IgG sólida es pequeña hasta alrededor de 5 meses después del tratamiento (y luego aumenta notablemente), pero subrayamos que la vacunación en este momento ventana puede inducir alguna respuesta humoral y debe considerarse individualmente. Los pacientes tratados con moduladores de S1P y terapias anti-CD20 deben ser informados sobre el riesgo de respuestas atenuadas a la vacuna y deben someterse a pruebas de respuesta de anticuerpos después de completar la vacunación.
A raíz de estos resultados se inicia un estudio del efecto de la revacunación en pacientes con baja o nula respuesta de anticuerpos después de dos inmunizaciones.
Aviso de corrección
Este artículo ha sido corregido desde que se publicó por primera vez. El nombre del autor es Kjell-Morten Myhr ha sido corregido.
Expresiones de gratitud
Expresamos nuestro agradecimiento a Haakon Haugaa y Andreas Barratt-Due por su ayuda con respecto al reclutamiento de sujetos sanos.
Colaboradores
MK es el autor remitente y correspondiente. Contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, recopiló datos, proporcionó y cuidó a los pacientes del estudio, procesó los análisis estadísticos y compuso el manuscrito. ARL contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. HMT contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo de manera crítica para el contenido intelectual importante. TTT contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, realizó análisis inmunológicos y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. SS-R contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. EBV contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, realizó análisis inmunológicos y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. AM contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. SW contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, supervisó la invitación de todos los participantes y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. JA contribuyó a la concepción y diseño del trabajo, supervisó la invitación de todos los participantes y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. IASA contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo de manera crítica para el contenido intelectual importante. ØT contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante.
TH contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. TB contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. MK-M contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y lo revisó críticamente en busca de contenido intelectual importante. HFH contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo y lo revisó de manera crítica en busca de contenido intelectual importante. JTA actuó como asesor científico, procesó análisis farmacológicos y revisó el trabajo de manera crítica en busca de contenido intelectual importante. LAM contribuyó a la concepción y diseño del trabajo, procesó los análisis inmunológicos y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. AS contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, supervisó los análisis sobre temas saludables y revisó el trabajo de manera crítica para el contenido intelectual importante. EGC contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, supervisó el estudio y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. JTV contribuyó a la concepción y diseño del trabajo, procesó los análisis inmunológicos, supervisó el estudio y revisó críticamente el trabajo en busca de contenido intelectual importante. FL-J contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, procesó los análisis inmunológicos, supervisó el estudio y revisó críticamente el trabajo en busca de contenido intelectual importante. GON contribuyó a la concepción y el diseño del trabajo, supervisó el estudio y revisó el trabajo críticamente en busca de contenido intelectual importante. Se comparten FL-J y GON, los últimos autores.
Fondos
Este estudio ha recibido financiación de South-Eastern HealtAuthorityty of Norway (el número de concesión no es aplicable) y de la Coalición para Innovaciones en Preparación para Epidemias (el número de concesión no es aplicable). Este estudio recibió una subvención de investigación (a través de ARL) de Sanofi (no hay número de subvención disponible).
Conflicto de intereses
Financiamiento de investigación ARL de Sanofi. SW ha recibido honorarios como orador y ha formado parte de juntas asesoras científicas de Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi y Novartis. ØT ha recibido honorarios como orador y ha formado parte de juntas asesoras científicas de Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck y Novartis. TH ha recibido honorarios como orador y/o becas de investigación sin restricciones de Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi y Bristol-Myers Squibb, y ha participado en ensayos clínicos organizados por Merck, Sanofi y Roche. TB ha recibido subvenciones de investigación sin restricciones de Biogen Idec y Sanofi Genzyme. MK-M ha recibido becas de investigación sin restricciones para su institución; junta asesora científica y honorarios de oradores de Biogen, Merck, Novartis, Roche y Sanofi, y ha participado en ensayos clínicos organizados por Biogen, Merck, Novartis, Roche y Sanofi. HPH ha recibido honorarios por conferencias o asesoramiento de Biogen, Merck, Roche, Novartis y Sanofi. AS es accionista de Age Labs, una empresa de diagnóstico molecular que descubre, desarrolla y comercializa pruebas de diagnóstico para la detección temprana de enfermedades relacionadas con la edad. EGC ha recibido honorarios por conferencias y asesoramiento de Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche y Sanofi.
Consentimiento del paciente para la publicación
No aplica.
Aprobación ética
El estudio fue aprobado por el Comité Ético Regional de Noruega (200 631 y 2021/8504). Todos los participantes dieron su consentimiento informado antes de participar en el estudio. Este estudio y todos los autores siguieron la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.
Procedencia y revisión por pares
no comisionado; revisado por pares externos.
Acceso abierto
Este es un artículo de acceso abierto distribuido por la licencia Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite a otros distribuir, remezclar, adaptar, desarrollar este trabajo sin fines comerciales y licenciar sus trabajos derivados en términos diferentes, siempre que el trabajo original se cite correctamente, se dé el crédito correspondiente, se indique cualquier cambio realizado y el uso no sea comercial. Consulte http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
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