Papel de los NLR en la regulación de la señalización de interferón tipo I, la defensa del huésped y la tolerancia a la inflamación, parte 2

2.6. NLRP11

La incorporación más reciente a la lista de proteínas NLRP con efectos reguladores sobre la señalización de IFN tipo I es NLRP11. Su gen está ubicado en un grupo de genes junto con NLRP8 y NLRP13, y se encuentra antiparalelo adyacente al regulador conocido de las respuestas de IFN tipo I NLRP4. Por lo tanto, se especuló que NLRP11 podría compartir similitudes funcionales con NLRP4. De hecho, NLRP11 se ha identificado recientemente como un regulador negativo de la respuesta de IFN de tipo I. Se ha demostrado que la sobreexpresión de NLRP11 inhibe las respuestas de IFN- inducidas por SeV y poli(I:C) en células THP-1 [170,171]. Qin et al. propusieron la unión de NLRP11 al signalosoma acoplado a MAVS y la subsiguiente desestabilización de la proteína adaptadora TRAF6 como el mecanismo regulador [171], sin embargo, mostramos que NLRP11 también inhibe las respuestas de IFN tipo I inducidas por TBK1-, argumentando a favor de una mecanismo alternativo, que actúa aguas abajo de la activación de TRAF6 [170]. Todavía sabemos poco sobre el papel fisiológico de NLRP11, y parece que no hay un homólogo de NLRP11 en los ratones [209]. La alta expresión de NLRP11 en las células B [170] podría sugerir el papel de NLRP11 en las infecciones virales trópicas de células B.

Los reguladores de respuesta (IRF) de interferón tipo I (IFN) son una clase clave de citocinas involucradas en diversos procesos biológicos, incluidas las respuestas inmunitarias. La relación entre IRF e inmunidad es estrecha.

Los miembros de la familia IRF incluyen 10 proteínas, incluidas IRF1 a IRF10, que desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria. IRF1, IRF3 e IRF7 juegan un papel importante en la infección viral, la apoptosis, la tumorigénesis y la proliferación celular. IRF3 e IRF7 pueden activar la transcripción de IFN tipo I durante la infección por virus, promover la proliferación y diferenciación de células inmunitarias y mejorar la resistencia del cuerpo a los patógenos. Además, IRF1 y otros IRF también juegan un papel importante en la activación y regulación de las células T, la atenuación inmune y las enfermedades autoinmunes.

Los estudios han demostrado que, en ausencia de miembros de la familia IRF, la resistencia del cuerpo a los patógenos se verá afectada y se producirán fácilmente problemas como infecciones y tumores. Además, algunos IRF también están relacionados con la aparición y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, la investigación sobre la relación entre IRF e inmunidad ayudará a revelar el mecanismo de respuesta inmune de los organismos y brindará nuevas ideas y métodos para el tratamiento de enfermedades. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Cistanche también tiene efectos antivirus y anticancerígenos, que pueden fortalecer la capacidad del sistema inmunológico para combatir y mejorar la inmunidad del cuerpo.

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2.7. NLRP12

NLRP12 es otra proteína NLR reguladora con múltiples funciones en las respuestas inmunitarias bacterianas, parasitarias y virales. Puede formar un inflamasoma [210] que se activa tras la infección con bacterias como Yersinia pestis [211] o protozoos como Plasmodium [212]. Por el contrario, los niveles reducidos de NLRP12 se correlacionan con niveles más altos de IL-1 en un modelo de obesidad con dieta rica en grasas [213], y Silveira et al. observó un aumento en la producción de actividad de IL-1 y caspasa-1 en BMDM murino infectado con Brucella abortus de animales Nlrp12-/- [214]. Además de su papel en la señalización del inflamasoma, NLRP12 posee funciones antiinflamatorias en diferentes vías. Inhibe la señalización de MAPK y regula negativamente la vía canónica y no canónica de NF-κB [214–217]. En humanos, la importancia de NLRP12 como regulador antiinflamatorio se destaca por la observación de que mutaciones raras en NLRP12 están causando el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS) [218].

Se ha propuesto que NLRP12 funcione como un punto de control mieloide para la inducción de IFN por virus de ARN. En respuesta a la infección por VSV o al agonista RIG-I 50ppp-dsRNA y poli(I:C) corto, la deficiencia de NLRP12 en DC humanas y de ratón da como resultado una mayor producción de IFN- y sus citocinas relacionadas, incluido el TNF [173]. In vivo, los ratones Nlrp12-/- muestran una mayor respuesta de IFN tipo I y TNF a la infección por VSV, lo que da como resultado una carga viral más baja y una recuperación más rápida [173]. De forma mecánica, NLRP12 atenúa la señalización inmunitaria mediada por RIG-I al promover la degradación de RIG-I mediada por RNF125-. Mejora aún más la ubiquitinación ligada a K63-de RIG-I por TRIM25, evitando su activación [173]. La expresión de la mayoría de los NLR aumenta con la infección microbiana. Por el contrario, la expresión de NLRP12 se regula a la baja durante la infección por VSV, lo que permite una respuesta de IFN robusta [173]. La expresión reducida ante estímulos microbianos también se mostró para la proteína inhibidora NLRC3 [186].

En resumen, el efecto inhibitorio dominante de NLRP12 sobre la inducción de IFN tipo I probablemente esté mediado por la interferencia con la señalización de RIG-I. Esto está de acuerdo con una función inhibitoria de NLRP12 en NOD2 que actúa en sinergia con MAVS y TBK1 [174] (ver también un capítulo sobre señalización de NOD2).

2.8. NLRP14

La función de NLRP14 en la inmunidad innata no se ha estudiado bien hasta ahora. NLRP14 se expresa en los testículos y los ovarios [219,220] y su deficiencia provoca fallas reproductivas en ratones machos y hembras [220]. Las mutaciones en el gen NLRP14 también están asociadas con la infertilidad en los hombres [219]. Mecánicamente, se demostró que NLRP14 protege a HSPA2, un miembro de HSP70 específico de testículos importante para la diferenciación de células germinales y la espermatogénesis, de la degradación mediada por proteasoma mediante el reclutamiento de la co-acompañante BAG2 [221].

La detección inadecuada de ácidos nucleicos citosólicos puede dar lugar a respuestas autoinmunes. La inhibición de la detección de ácidos nucleicos es particularmente importante durante la fertilización cuando el ADN de los espermatozoides está presente en el citoplasma del ovocito. Mediante la extracción de datos de secuenciación de ARN y la selección de genes candidatos expresados ​​específicamente en células germinales y regulados a la baja después de la fertilización, Abe et al. identificó a NLRP14 como un supuesto regulador de detección de ácidos nucleicos [175]. En los ovocitos, la inyección de siRNA dirigido a NLRP14 conduce a la fertilización abortada y al desarrollo temprano del embrión [222]. Abe et al. podría mostrar que la transducción de células HEK293T con NLRP14 redujo significativamente la activación del promotor mediada por ISRE y NF-κB en el contexto de STING, TRIF, TBK1 e IRF3, pero no de IRF7 [175].
CRISPR/Cas9 indujo KO de NLRP14 en células HEK293T que expresan de manera estable STING y siRNA knockdown en células epiteliales bronquiales humanas primarias (HBEC) resultó en una detección mejorada de ADN y ARN, así como en una secreción aumentada de IFN tipo I e inmunidad antiviral. De manera mecánica, NLRP14 se dirige a TBK1 para la ubiquitinación y degradación. Por lo tanto, NLRP14 también afecta la señalización inducida por RIG-I y MAVS. En un ciclo de retroalimentación negativa, las moléculas adaptadoras STING y MAVS median la degradación proteasómica de NLRP14, lo que podría ser importante para restaurar la detección de ácidos nucleicos después de la fertilización [175].

En conjunto, estos hallazgos indican que NLRP14 desempeña un papel importante en la espermatogénesis y el control negativo de la detección de ADN citosólico en los ovocitos durante la fertilización, aunque este último se basa en un solo estudio y espera validación en otros sistemas.

3. Efecto sinérgico de los NLR en las respuestas de IFN tipo I sobre el ácido nucleico y la detección bacteriana

3.1. NOD1

NOD1 es el miembro fundador de la familia NLR [108,223] y actúa como un sensor citosólico del componente conservado de la pared celular bacteriana -ácido D-glutamil-meso-diaminopimélico (iE-DAP) que se encuentra en bacterias Gram-negativas y algunas Gram-positivas [ 106, 110]. Se expresa ampliamente en diferentes tipos de células [108] donde se localiza en las membranas, principalmente en las membranas plasmáticas [224-226]. Además de detectar bacterias, NOD1 también se ha propuesto como un sensor de pequeña actividad de GTPasa y perturbación de actina F, causada por infecciones bacterianas [227-229]. NOD1 induce la señalización de NF-κB a través de la activación de su serina/treonina-proteína quinasa 2 (RIPK2) que interactúa con el receptor de la proteína adaptadora [230] y es importante para la eliminación bacteriana también al interferir con la autofagia [226].

El tratamiento con IFN y poli (I: C) puede aumentar la expresión de NOD1 en varios tipos de células, incluidas las células progenitoras neurales de ratones adultos, [123]. En consecuencia, el nivel de transcripción de NOD1 es inducido por la infección por VHC [231], norovirus [232] y citomegalovirus humano (HCMV) [124].

NOD1 generalmente está conectado a la activación de NF-κB a través de RIPK2; sin embargo, también puede activar la expresión del gen IFN-, como lo muestran los ensayos de indicadores de genes que usan estimulación con Legionella pneumophila muerta por calor [125]. In vivo, el tratamiento de ratones con el ligando FK156 de NOD1 da como resultado niveles elevados de IFN- en suero, lo que no fue observable en ratones deficientes en Nod1- [126,127]. Durante la infección por Helicobacter pylori, NOD1 contribuye a la inducción epitelial de IFN de tipo I. En este proceso, la activación de NOD1 por iE-DAP puede resultar en la interacción de RIPK2 con TRAF3, que a su vez activa tanto TBK1 como IKKε [126]. En las células de colon HT29, la estimulación con iE-DAP conduce a la translocación nuclear de IRF7 e IRF9, pero no de IRF3. NOD1 puede inducir la expresión y la translocación nuclear del complejo ISGF3 [126,127]. La estimulación Tri-DAP de los fibroblastos del prepucio humano tiene un efecto protector contra la infección por HCMV, pero no por HSV-1.

El pretratamiento Tri-DAP aumenta la respuesta de IFN y suprime la replicación de HCMV, mientras que la eliminación de NOD1 da como resultado una disminución de las respuestas de IFN- [124]. La inducción de NOD1 de IFN- depende de RIPK2, ya que la eliminación de RIPK2 no confiere los efectos protectores de la expresión de IFN- inducida por Tri-DAP durante la infección por HCMV. Mientras tanto, la mutación de la TARJETA de NOD1 (E56K) es suficiente para mitigar la secreción de IFN tipo I al interrumpir la interacción con RIPK2 [124]. Curiosamente, la formación de complejos entre NOD1 y dsRNA podría demostrarse mediante experimentos de coprecipitación [231]. Mientras que NOD1 puede interactuar con MDA5 y TRAF3 en células de mamíferos, NOD1 de peces puede unirse directa o indirectamente al ARN viral [233]. Sin embargo, dado que los componentes de la pared celular bacteriana están ampliamente presentes en las aguas superficiales [234], es muy posible que este efecto también dependa de la activación de NOD1 mediada por PGN.

En conjunto, estos datos muestran que NOD1 está vinculado a respuestas de IFN de tipo I; sin embargo, los detalles moleculares de esta vía siguen siendo esquivos. En particular, queda por establecer qué tipos de células pueden inducir respuestas de IFN de tipo I dependientes de NOD1-. En las células THP1 mieloides humanas, por ejemplo, el ligando NOD1-no logra inducir la producción de la citocina IP10 inducida por IFN [126]. Además, en los eosinófilos, la activación de NOD1 o NOD2 no da como resultado la inducción de IFN-[128]. Los hallazgos discutidos anteriormente muestran que los efectos de NOD1 en la respuesta de IFN tipo I son desencadenados por la activación de PGN bacteriano, lo que sugiere que NOD1 es un factor importante para vincular el reconocimiento bacteriano y viral. Tras la infección viral, la inducción de la señalización de NOD1 dependiente de RIPK2-podría ser de importancia fisiológica para la mayor letalidad y morbilidad asociadas con la infección bacteriana secundaria [232].

3.2. NOD2

El miembro de la familia NLR NOD2, que está estrechamente relacionado con NOD1 [235], es el sensor citosólico del componente de la pared celular bacteriana muramil dipéptido (MDP) [107,111]. En contraste con NOD1 ampliamente expresado, la expresión de NOD2 está más restringida a tipos de células particulares [236–238]. NOD2 activa la vía NF-κB a través de RIPK2 [235,239] y puede inducir xenofagia mediante el reclutamiento de la proteína de autofagia ATG16L1 tras el desafío bacteriano [226]. Las mutaciones en el dominio LRR de NOD2 están fuertemente asociadas con la enfermedad de Crohn (EC) [111,236,240,241]. Además, NOD2 está asociado con el síndrome de Blau [242] y la dermatitis atópica [243]. En cuanto a NOD1, la inducción de IFN tipo I por NOD2 requiere RIPK2 [129]. Contrariamente a su función asignada clásicamente como sensor bacteriano, Sabbah y sus colaboradores describieron una función alternativa para NOD2 como sensor de ssRNA viral. Mecánicamente, NOD2 envía señales a través de MAVS para inducir la activación de IRF3 y la posterior secreción de IFN de tipo I [130]. La activación del eje NOD2-RIPK2 por el ARN viral también se confirmó de forma independiente [244]. Además, NOD2 contribuye a la restricción de HCMV a través de la inducción de interferones de tipo I [131]. Además de la activación por virus, NOD2 también puede aumentar las respuestas de IFN tipo I ante desafíos bacterianos. Aquí, la detección de productos de degradación lisosómica bacteriana por NOD2 da como resultado una cascada de señalización que induce la transcripción de IFN tipo I por IRF5 [129,132–134] en sinergia con otras vías de señalización de PRR [245].

Si bien la estimulación de MDP por sí sola no da como resultado la activación dependiente de NOD2-de un gen indicador de IFN, la transcripción de IFN e ISG15 inducida por el virus de la fiebre aftosa se reduce mediante la eliminación de NOD2 mediada por ARNsi [135], lo que sugiere un efecto sinérgico. Esto también se ha documentado en el colon de ratones, donde NOD2 impulsa una respuesta de IFN tipo I que instiga la resistencia a la colonización microbiana. Este proceso es luego regulado oportunamente por NLRP12 que apunta a NOD2 para la degradación. [174]. Sin embargo, el papel de NOD2 en la inducción de respuestas de IFN- hacia patógenos bacterianos parece depender de la especie bacteriana, ya que las respuestas de IFN- no se vieron afectadas en ratones Nod2-/- después del desafío con Streptococcus pneumoniae y L. monocytogenes [246,247].

Si bien se informó un papel beneficioso de NOD2 durante la infección por IAV, esto solo se observó después de desafíos adicionales con MDP [248]. Esto aboga por un efecto sinérgico de la señalización de NOD2 inducida por MDP y la detección viral. En consecuencia, la desactivación de MAVS suprime este efecto positivo, lo que indica una dependencia de la señalización de RIG-I [248]. La eliminación de NOD2 o MAVS también elimina los efectos del tratamiento con leucotrieno B4 en la infección por IAV en ratones [249]. Queda por dilucidar si la activación de RIPK2 inducida por NOD2-difiere entre la detección de MDP o la unión de ssRNA viral.

En contraste con el papel positivo propuesto de NOD2 en la defensa antiviral, Morosky et al postularon una diafonía negativa entre RIG-I y NOD2. Mostraron una interacción de RIG-I y NOD2 sobreexpresados. Mientras que RIG-I inhibe la activación de NF-κB inducida por NOD2-, se observó una influencia negativa dependiente de la dosis de NOD2 sobre la actividad del promotor de IFN inducida por RIG-I [136]. Esto también se demostró para el pez cebra RIG-I y NOD2 [250]. Los mecanismos subyacentes de esta regulación negativa mutua siguen sin estar claros, pero pueden depender de la expresión de alguna proteína adaptadora específica de tipo celular. De hecho, la poliubiquitinación K63- de TRAF6 fue regulada negativamente por la expresión de IRF4 inducida por MDP en células derivadas de monocitos [251–253].

Durante mucho tiempo se ha pensado en NOD2 como un sensor bacteriano general. Recientemente se ha hecho evidente que NOD2 también contribuye a la detección viral. Queda por establecer completamente si el efecto de NOD2 en la inducción de respuestas de IFN es directo o indirecto, mediante la activación de la vía NF-κB y la interacción con RIG-I. Sin embargo, avances recientes sugieren que los efectos son bastante sinérgicos y, al menos en parte, inducidos por la activación de NOD2 por PGN bacteriano. Esto ilustra muy bien la interacción íntima entre la detección bacteriana y viral y tiene implicaciones importantes en las enfermedades infecciosas y los trastornos autoinflamatorios.

3.3. NLRC4

NLRC4 también puede formar un inflamasoma incluso si es atípico, ya que no contiene un PYD. La detección de los activadores bacterianos flagelina [254–256] y la proteína bastón de los sistemas de secreción de tipo 3 [112] por parte del inflamasoma NLRC4 no la realiza la propia proteína. En su lugar, se basa en la familia de proteínas NAIP. La expresión de NAIP está regulada por el factor 8 regulado por IFN (IRF8), que está directamente regulado por la señalización de IFN tipo I [257,258]. En consecuencia, la pérdida de Irf8 reduce la expresión de la actividad del inflamasoma Nlrc4 y Nlrc4 en los BMDM de ratón [258]. Por lo tanto, la función del inflamasoma NLRC4 puede verse influenciada por los IFN de tipo I, aunque los autores encontraron que Irf8 regulaba la expresión de Naip independientemente de la señalización de IFN [258].

En ratones, Naip5 se identificó inicialmente como un marcador de susceptibilidad para Legionella pneumophila. La susceptibilidad a la infección por Legionella se imita mediante la eliminación de Irf1 e Irf8, respectivamente. Elegantes estudios genéticos revelaron una fuerte interacción genética entre Irf8 y Nlrc4, lo que sugiere que el propio inflamasoma NLRC4 podría inducir respuestas de IFN tipo I por parte de Irf8 [150]. En consonancia con la función descrita anteriormente de NOD1 y NOD2 en la vinculación de la detección bacteriana con las respuestas antivirales, en las CD, la activación de NLRC4 por la flagelina bacteriana y la posterior secreción de IL-22 e IL-1 da como resultado un mejor control de la infección por rotavirus [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 forma un inflamasoma involucrado en la detección de virus y patógenos bacterianos Gram-positivos. Al activarse, puede modular la inmunidad innata y adaptativa al activar la producción de IL-1 e IL-18 [260]. En términos de un vínculo con las respuestas de IFN tipo I, se demostró que la expresión de NLRP6 puede aumentar mediante la señalización de IFN inducida por el ácido lipoteicoico de L. monocytogenes, que también sirve como activador del inflamasoma NLRP6 [167].

Wang et al. mostró que NLRP6 contribuye al control de la infección por el virus de la encefalomiocarditis (EMCV) y la infección por norovirus [168]. Funcionalmente, NLRP6 interactúa con la ARN-helicasa Dhx15 para formar un sensor para dsRNA viral que posteriormente recluta MAVS para la inducción de respuestas antivirales de IFN tipo I y III [168]. Será interesante dilucidar si Dhx15 tiene especificidad para ARN virales particulares. Por el contrario, la estimulación con LPS da como resultado una transcripción de IFN tipo I mejorada temporalmente en ratones knock-out para NLRP6 [261].

En la actualidad, se necesita más trabajo para dilucidar el papel fisiológico de NLRP6 en las respuestas de IFN tipo I. Sin embargo, la formación de un complejo de un NLR con una helicasa DEAD-box como sensor de ácidos ribonucleicos podría ser un tema común, ya que Nlrp9b también utiliza la proteína DEAD-box Dhx9 como sensor de ARN de doble cadena [169], y se ha demostrado que la detección de ARN viral y bacteriano por DHX33 mejora la formación del inflamasoma NLRP3 [262] (ver más abajo).

3.5. NLRP9

NLRP9 se expresa en gran medida en el sistema reproductivo [205], donde puede formar un inflamasoma [263,264]. Si bien solo un gen NLRP9 está presente en humanos, hay duplicaciones de este gen, lo que lleva a tres parálogos (Nlrp9a, Nlrp9b y Nlrp9c) en roedores [209]. La proteína Nlrp9b de ratón se expresa en las células epiteliales intestinales y contribuye a la restricción de la infección por rotavirus al inducir la muerte celular piroptótica. Esto está mediado por la formación de complejos con Dhx9, una ARN-helicasa que reconoce dsRNA corto y media la formación de inflamasomas mediante el reclutamiento de ASC [169]. Sin embargo, esta función no la comparten los otros parálogos de Nlrp9 en ratones. Por lo tanto, queda por establecer cómo contribuye el NLRP9 humano a las respuestas de IFN de tipo I.

4. El IFN tipo I modula la calidad de la respuesta NLR a la infección

NLRP3

NLRP3 es una de las proteínas NLR mejor caracterizadas. Es citosólico, formando inflamasoma NLR [265,266]. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 tiene lugar en el centrosoma perinuclear, el centro organizador de microtúbulos (MTOC) de la célula [267]. Antes del ensamblaje del inflamasoma NLRP3, se requiere un paso de cebado. Se cree que este paso de cebado funciona a través de diferentes mecanismos. La expresión de NLRP3 aumenta de manera dependiente de NF-κB mediante la señalización de TLR y las modificaciones postraduccionales, ya que también se informó que la desubiquitinación y la fosforilación desempeñan un papel en el paso de cebado [268–270].

Además del cebado clásico de la expresión de NLRP3 por mecanismos dependientes de NF-κB, se sugirió que la expresión de NLRP3 también está regulada por IFN de tipo I. De hecho, la eliminación de la secreción de IFN- reduce la transcripción y la actividad de NLRP3 [160], mientras que el IFN tipo I inducido por patógenos desencadena la activación de la vía del inflamasoma no canónico a través de la regulación positiva de la caspasa-11 [161,162]. Por el contrario, otros estudios reportan una inhibición del inflamasoma NLRP3 sobre la señalización de IFN tipo I. El inflamasoma Nlrp3 podría ser inhibido por los IFN de tipo I de dos formas. Primero, in vitro, el tratamiento con IFN- da como resultado una disminución de la activación de la caspasa-1 y niveles reducidos tanto de pro-IL-1 como de IL-1. Tanto los IFN de tipo I como los de tipo II inducen la expresión de la proteína 16 inducible por IFN gamma (IFI16), que es un regulador negativo del inflamasoma NLRP3 [271]. En segundo lugar, el IFN- da como resultado una mayor secreción de IL-10, que a su vez reduce los niveles de pro-IL-1 [272]. En ratones, se informó que la inhibición del inflamasoma acoplado a Nlrp3-por IFN- depende del NO, posiblemente mediada por la nitrosilación del tiol de NLRP3 [273].

En términos de una función en las respuestas antivirales, Nlrp3 protege a los ratones contra algunos virus de ARN (IAV y rinovirus humano) a través de la regulación de la caspasa-1 [274–276]. Se ha propuesto como mecanismo de activación la activación de NLRP3 por proteínas virales formadoras de poros (viroporinas) como la proteína IVA M2 o la viroporina 3a del coronavirus [275,277,278]. NLRP3 podría actuar además como un sensor de dsRNA [276]. En estos procesos, MAVS se ha implicado en la ubiquitinación de ASC que conduce a una mayor actividad del inflamasoma NLRP3 mediante su reclutamiento en las mitocondrias [279,280].

5. Las enfermedades mediadas por NLR se unen al espectro en expansión de las interferonopatías

El término genérico "interferonopatía tipo I" se ha conceptualizado en base a la evidencia clínica de las similitudes biológicas entre los comportamientos de enfermedad de varias afecciones autoinflamatorias con una regulación al alza constitutiva de la producción de IFN tipo I, incluido el síndrome de Aicardi-Goutières [281,282]. El hecho de no inducir o mantener adecuadamente las respuestas de IFN tipo I hacia infecciones o lesiones tisulares va de la mano con una mayor patogenicidad y morbilidad de enfermedades infecciosas y autoinflamatorias [283,284]. Esto se refleja en el hecho de que muchos virus han desarrollado mecanismos de evasión dirigidos a respuestas antivirales de IFN. Los IFN tipo I se han abierto camino en la clínica y se utilizan como medicamentos para combatir infecciones virales.

Para el tratamiento de las infecciones por el virus de la hepatitis B y la hepatitis C, el IFN- se estaba utilizando junto con la terapia antiviral, y se están probando experimentalmente para otras enfermedades virales [285,286]. Sin embargo, los avances en el desarrollo de fármacos y regímenes de tratamiento para la hepatitis viral han llevado a reemplazar el uso de IFN por regímenes antivirales más específicos con menos efectos secundarios [287]. A pesar de una pequeña contribución de la inmunidad adaptativa, ha quedado claro que el rango de interferonopatías es más amplio de lo que se pensaba anteriormente. El advenimiento de la secuenciación del exoma reveló que las mutaciones en los genes que codifican varios componentes de la respuesta del IFN antiviral también pueden causar interferonopatías. El estudio de los impulsores moleculares de esta enfermedad ayudó a identificar el sistema de detección de ácido nucleico citosólico. Las respuestas excesivas de IFN tipo I son muy perjudiciales para el huésped y pueden exacerbar la carga de la enfermedad después de una infección viral o incluso conducir a una menor tolerancia del tejido al daño causado por los virus [288,289].

Por lo tanto, es crucial que las respuestas de IFN de tipo I estén reguladas con precisión y puedan regularse a la baja en el momento apropiado. Que una respuesta de IFN de tipo I sea beneficiosa o perjudicial en muchos casos depende del momento y la intensidad, así como del control y la reducción adecuados en el momento adecuado. Además, debido a su acción sobre el sistema inmunitario adaptativo, los IFN beta se utilizan para el tratamiento de la enfermedad autoinmune esclerosis múltiple (EM) [290].

Varias de las proteínas NLR discutidas anteriormente se han identificado como factores involucrados o que impulsan tales patologías. Como se describió en detalle anteriormente, en varios estudios se ha demostrado un efecto regulador negativo de IFN- sobre la formación y activación del inflamasoma NLRP3. Por lo tanto, se sugirió la participación del inflamasoma NLRP3 en la terapia con IFN- de pacientes con EM [272,291]. En monocitos humanos primarios al ser tratados con IFN-, tanto la secreción de IL-1 inducida por NLRP3- como la activación de caspasa-1 disminuyen [272].

En ratones, se demostró que el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), que modela la EM, el mecanismo detrás del tratamiento efectivo con IFN, se confiere a través de la inducción de Socs1 mediada por el receptor de IFN, que atenúa aún más la activación de Rac1 y disminuye la producción de radicales. especies de oxígeno (ROS). Se cree que esto, a su vez, da como resultado la inhibición del inflamasoma NLRP3. Este grupo también informó que la terapia con IFN- no es eficaz cuando la EAE se induce de forma independiente del NLRP3-[292]. Una asociación de NLR con enfermedades autoinflamatorias también es el caso de la desregulación del inflamasoma NLRC4 en el síndrome de activación de macrófagos, una enfermedad que se caracteriza por niveles muy aberrantes de IL-18 e IFN- [293]. Por lo tanto, el control de las respuestas de IFN de tipo I mediado por NLR también se aplica al brazo adaptativo del sistema inmunitario. Las mutaciones de NLRP12 están asociadas con FCAS, que se caracteriza por episodios intermitentes de fiebre e inflamación de las serosas [218]. Los ratones Nlrp12-/- son muy susceptibles a la colitis y al cáncer colorrectal asociado a la colitis [215,294], mientras que son resistentes a la salmonelosis [216]. normando et al. reveló una función novedosa de NLRP12 como bloqueador de puntos de control monocíticos para la señalización de NOD2 [174].

Podrían mostrar que NLRP12 interactúa con NOD2 y promueve la poliubiquitinación ligada a K48-y la degradación de NOD2 en respuesta a MDP. Esto conduce a la posterior inhibición de la vía canónica de NF-κB y reprime la actividad de la vía de señalización JAK/STAT. El FCAS que causa la mutación R284X de NLRP12 no puede inhibir la activación de NF-κB y TBK1 dependiente de NOD2-. Los ratones Nlrp12-/- mostraron una sobreexpresión significativa de ISG en el ciego, incluida la proteína 44 inducida por IFN (IFI44), la proteína inducida por IFN con tetratricopéptido repite 2 (IFIT2), la apolipoproteína L9 y la 20 -50 -oligoadenilato sintetasa 2 (OAS2 ) y representado con una mayor activación de STAT1 en el ciego, lo que podría influir en la persistencia de algunos virus entéricos, como los norovirus endémicos [174].

Además, una variante genética poco frecuente del gen codificador de NLRP14-que confiere una supresión reducida de la actividad de TBK1 está presente con una frecuencia de alrededor del 1,7 % en todo el mundo [175]. Los niveles altos no fisiológicos de IFN tipo I interrumpen la formación de los túbulos seminíferos, lo que resulta en la pérdida de células germinales [295] y la inyección intraperitoneal de IFN- conduce a una disminución de la espermatogénesis [296]. De acuerdo con estas observaciones, se midieron niveles altos de IFN- en hombres infértiles [297], en alusión a la función descrita anteriormente de los NLR para controlar las respuestas de IFN en el sistema reproductivo.

6. Conclusiones

Una respuesta de IFN de tipo I funcional y bien equilibrada es fundamental para muchos procesos inmunológicos. La falta de inducción, mantenimiento o control adecuado de las respuestas de IFN tipo I da como resultado un control deficiente de la infección y la inmunopatología en los extremos, y las perturbaciones en las respuestas de IFN tipo I se asocian con un equilibrio inmunitario desregulado en el brazo innato y adaptativo.

Los miembros de la familia de proteínas NLR surgieron recientemente como reguladores de las respuestas de IFN tipo I y pueden contribuir negativa y positivamente a los resultados de la señalización (Figura 2, Tabla 1). Además, algunos NLR pueden actuar como sensores directos o indirectos de virus o pueden inducir la señalización de IFN tipo I hacia desafíos infecciosos. La formación de complejos con helicasas DEAD-box emerge como un mecanismo general para la detección indirecta de ácidos nucleicos virales, ejemplificado por Nlrp9b y NLRP6. Queda por establecer si y qué helicasas de caja muerta también pueden ser responsables de la detección de ARN viral por NOD2, NLRC4 o NLRP12.

Los ejemplos discutidos anteriormente revelan que los NLR mencionados anteriormente contribuyen fundamentalmente a vincular la detección bacteriana y la inmunidad antiviral. Esto no solo debe considerarse en el contexto de la infección bacteriana, sino que también se aplica a la tolerancia hacia el componente viral de la microbiota. El papel de los IFN tipo I como reguladores negativos de la producción de IL-1, que está mediada por inflamasomas que contienen NLR, es cada vez más evidente [272,291,298,299]. Además, se sabe que los interferones de tipo I pueden inducir citocinas antiinflamatorias (como IL-10) ​​y, por lo tanto, pueden reprimir la expresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, así como de péptidos antimicrobianos, contribuyendo así a la la calidad de las respuestas antibacterianas [300]. El papel de los NLR en este contexto apenas está surgiendo, y será interesante abordarlo con más detalle en trabajos futuros.

Los detalles moleculares de la función de la mayoría de los NLR en la regulación negativa de las respuestas de IFN tipo I aún no están completamente definidos. Sin embargo, a partir de los avances actuales, surgen al menos dos mecanismos generales de las funciones de NLR en la señalización de IFN tipo I (i) Obstáculo de la interacción de los adaptadores de señalización (como TRAF y MAVS) por interacción física con NLR y (ii) activación de E 3-ligasas por NLR que conduce a la degradación proteasómica de componentes clave de la señalización de IFN (como TBK1). Para esta degradación, la autofagia podría ser otro eje central de secuestro [301], que debería abordarse en trabajos futuros.

Los estudios futuros ayudarán a obtener más conocimiento sobre los mecanismos subyacentes de cómo actúan los NLR en las respuestas de IFN tipo I y conducirán a una mejor comprensión del papel de los NLR en enfermedades infecciosas y autoinflamatorias. A la larga, esto ayudará a definir nuevos objetivos para una mejor intervención terapéutica. Para este último, el vínculo entre la activación bacteriana de los NLR y las respuestas antivirales parece ser una vía prometedora cuando se considera la intervención del microbioma intestinal.

Contribuciones de autor:

Conceptualización, IK, NM, MC y TAK; escritura—borradores originales, IK, TW, NM; redacción: revisión y edición, IK, NM, MC y TAK Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Ioannis Kienes agradece el apoyo de Landesgraduiertenförderung de Baden-Württemberg.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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