Mejora de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B: conocimientos de modelos preclínicos de inmunoterapia contra la infección persistente por el virus de la hepatitis B, parte 1

Abstracto:

La hepatitis B crónica afecta a más de 250 millones de personas en todo el mundo, lo que las pone en riesgo de desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado. Si bien las respuestas inmunitarias antivirales son cruciales para eliminar las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB), la inmunidad antiviral insuficiente, caracterizada por la incapacidad de eliminar los hepatocitos infectados por el VHB, se asocia con la hepatitis B crónica. y ha sido fundamental en el control de la hepatitis B.

1. Inmunosupresión: el virus de la hepatitis B invadirá las células huésped y se esconderá dentro de las células, desencadenando una respuesta inmunitaria grave en el cuerpo, lo que provocará respuestas autoinmunes en el tejido hepático, daño a las funciones de las células inmunitarias y linfocitos T citotóxicos (CTL) La inactivación o reducción de la función del cuerpo hace que la función inmune del cuerpo en un estado de supresión, incapaz de resistir la infección.

2. Características del virus: el virus de la hepatitis B es variable y evasivo, cambia constantemente sus epítopos antigénicos, puede evitar el ataque del sistema inmunológico del cuerpo, persistir en el cuerpo del huésped y afectar la salud del sistema inmunológico del cuerpo del huésped.

3. Desnutrición: Los pacientes con hepatitis B crónica a menudo carecen de nutrientes en sus cuerpos debido a la pérdida de apetito, malabsorción, etc., lo que resulta en una disminución de la inmunidad y un mayor riesgo de infección.

4. Otros factores: El hígado es uno de los órganos inmunitarios más importantes del cuerpo humano. La progresión de la enfermedad de la hepatitis B crónica también afectará al hígado, lo que a su vez afecta al sistema inmunitario del cuerpo.

Por lo tanto, la disminución del nivel de inmunidad es un problema importante que enfrentan los pacientes con hepatitis B crónica. Se recomienda que los pacientes presten atención a la ley de la vida, se adhieran al ejercicio moderado y al ejercicio, mantengan buenos hábitos alimenticios, eviten la estimulación con alcohol y tabaco y antivirales. tratamiento. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Cistanche contiene una variedad de componentes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos y huangli, que pueden estimular varios sistemas inmunológicos. células similares a células, aumentando su actividad inmunológica.

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Sin embargo, los esquemas de vacunación profiláctica no han tenido éxito en aumentar la inmunidad protectora para eliminar las infecciones por VHB en pacientes con hepatitis B crónica. comprensión de la inmunidad antiviral disfuncional.

Exploramos el desarrollo de medidas de estimulación inmunológica adicionales dentro de los tejidos, en particular la activación de poblaciones de células mieloides inmunogénicas y su uso en combinación con estrategias de vacunación terapéutica para mejorar la eficacia de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B crónica.

Palabras clave:

virus de la hepatitis B (VHB); vacunación; vacunación terapéutica.

1. El desafío de la hepatitis viral crónica

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) afecta a casi un tercio de la población mundial y, en la mayoría de los casos, se elimina por la inmunidad antiviral del huésped [1,2]. Sin embargo, más de 250 millones de personas padecen hepatitis B crónica [1], lo que las pone en peligro de desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado. La inmunidad antiviral disfuncional se considera la causa de la infección viral persistente con células inmunitarias efectoras específicas del virus que carecen de la capacidad para eliminar los hepatocitos infectados por el VHB, que se caracteriza por la incapacidad de lograr la seroconversión a anti-HBs y el establecimiento de un VHB amplio y fuerte. -respuesta específica de células T [2,3].

Sin embargo, el daño hepático durante la hepatitis B aguda y crónica es causado por la respuesta inmune del huésped contra el VHB [2,4]. Esto sugiere que existe un delicado equilibrio entre los mecanismos que promueven la infección persistente de los hepatocitos con el VHB y la respuesta inmune específica del VHB del huésped.

En este sentido, la eliminación espontánea de la infección persistente por VHB se observa en algunos pacientes con hepatitis B crónica [5], lo que respalda la idea de que la infección persistente por VHB y la hepatitis B crónica pueden ser un objetivo terapéutico mediante el fortalecimiento de la inmunidad específica contra el VHB.

Actualmente, sin embargo, las terapias antivirales directas eficientes que usan inhibidores de nucleósidos se usan para el tratamiento de pacientes con hepatitis B crónica, que inhiben la replicación del VHB pero no logran inducir inmunidad protectora específica contra el VHB. La razón principal por la que las terapias antivirales directas no logran curar la hepatitis B crónica es el establecimiento de una forma persistente en los hepatocitos infectados por el VHB, el denominado ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA) que sirve como molde extracromosómico para la hepatitis viral. replicación [6,7]. A pesar del control exitoso de la replicación del VHB con medicamentos antivirales directos, la interrupción del tratamiento se acompaña de la reactivación del cccDNA y el inicio de la replicación viral, lo que conduce nuevamente a la hepatitis viral crónica.

Por el contrario, la hepatitis C crónica se trata con éxito con agentes antivirales de acción directa [8], pero esta sensibilidad hacia la terapia antiviral se basa en el requisito estricto del virus de la hepatitis C, como un virus de ARN, de replicarse continuamente [9]. Este no es el caso del VHB, que puede persistir a través de su cccDNA sin replicarse.
Sin embargo, el cccDNA del VHB es sensible a la actividad antiviral de las citocinas, como los interferones y la linfotoxina [10], pero estos mediadores no logran eliminar todo el cccDNA del VHB de los hepatocitos infectados por motivos que aún no se han descubierto [6,11,12]. . Las opciones actuales de tratamiento antiviral directo se abordaron recientemente en revisiones de expertos [13–15].

La única forma de lograr el control de la infección persistente por VHB y curar a los pacientes de la hepatitis B crónica es eliminar los hepatocitos infectados por VHB o al menos erradicar la reserva de cccDNA del VHB del hígado. Por lo tanto, existe una necesidad médica urgente de desarrollar nuevas terapias inmunitarias para fortalecer las respuestas efectoras específicas del VHB para curar a los pacientes con hepatitis B crónica del virus.

La vacunación terapéutica exitosa contra el VHB también proporcionaría una cura para la infección por el virus de la hepatitis delta, más patógeno, que requiere la coinfección por VHB para replicarse y contra el cual existen pocas opciones terapéuticas [16]. Además, las vacunas terapéuticas podrían prevenir la aparición de las secuelas sinceras del daño hepático inmunomediado continuo durante la hepatitis viral crónica que puede provocar cirrosis hepática y cáncer de hígado.

2. Inmunopatogénesis de la infección por VHB y la hepatitis viral crónica

Comprender la inmunopatogénesis de la hepatitis B crónica es clave para el desarrollo racional de nuevas terapias inmunológicas. El VHB es un virus estrictamente hepatotrópico que se dirige selectivamente a los hepatocitos y se replica selectivamente dentro de los hepatocitos (2). Este hepatotropismo estricto del VHB es probablemente una de las razones por las que el aumento de la inmunidad protectora plantea desafíos particulares para la respuesta inmunitaria del huésped.

La inmunidad exitosa contra la infección por VHB se caracteriza por la inducción de una fuerte reactivación de células T CD4 y CD8. respuesta, específica para muchos epítopos virales diferentes, y la presencia de células T CD8 efectoras, así como la inducción de inmunidad de células B contra el VHB que se caracteriza por anticuerpos neutralizantes contra los antígenos de superficie del VHB (17-19). el desarrollo de una infección persistente por VHB se asocia con una respuesta inmunitaria disfuncional contra el VHB (2, 20). Varios factores se han asociado con la inducción de una infección persistente por VHB (consulte la Figura 1).

En primer lugar, la infección por VHB no logra provocar una fuerte inmunidad innata e inflamación, que es necesaria para la maduración de las células presentadoras de antígenos para inducir inmunidad protectora y para que las poblaciones de células efectoras inmunitarias específicas del virus se localicen selectivamente en el sitio de la infección.

La falta de reconocimiento de patrones y la falta de inducción de inmunidad intrínseca celular por parte del VHB se ha reconocido como un obstáculo importante para aumentar la inmunidad antiviral [21–24], ya que se requiere inflamación para la maduración funcional de las células presentadoras de antígenos para generar inmunidad protectora [25]. . Por lo tanto, es probable que la activación de las vías de reconocimiento de patrones y la inducción de un entorno inflamatorio desempeñen un papel importante en la generación de una fuerte inmunidad antiviral en el hígado.

En segundo lugar, la restricción de la replicación y la expresión génica del VHB a los hepatocitos requiere células que utilicen la endocitosis para la adquisición de antígenos y presenten los antígenos del VHB en moléculas del MHC a los linfocitos T específicos del virus. Si bien la captación de antígeno a través de endocitosis mediada por receptor está bien establecida para la inducción de inmunidad de células T CD4 restringida por MHC-II, la presentación de antígenos endocitados en moléculas MHC-I a células T CD8 requiere una competencia especial de la célula presentadora de antígeno para un proceso llamado presentación cruzada [26].

Por lo tanto, solo ciertas células presentadoras de antígenos profesionales, como los monocitos funcionalmente maduros, pueden ejecutar esta presentación cruzada de antígenos liberados de los hepatocitos infectados por virus [27]. Además, se requiere una interacción compleja entre diferentes poblaciones de células inmunitarias en distintos nichos microanatómicos dentro de los tejidos linfoides para generar células T CD8 específicas de antígeno a través de células dendríticas de presentación cruzada [28]. En general, se cree que esto causa una falla en la preparación adecuada de la inmunidad específica contra el VHB, lo que luego da como resultado una respuesta inmunitaria específica contra el VHB disfuncional.

En tercer lugar, el microambiente hepático es conocido por su función tolerogénica y contribuye a la disminución de las respuestas de las células T efectoras en el hígado [29]. Las células presentadoras de antígeno tolerogénicas residentes en el hígado, como las células dendríticas del hígado y las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC), hacen que las células T CD4 y CD8 sean disfuncionales, lo que atenúa la inmunidad de las células T antivirales localmente en el hígado [30-33].

La presentación de antígenos por parte de los propios hepatocitos conduce a la eliminación clonal de células T específicas de antígeno y, por lo tanto, puede contribuir al desgaste de las respuestas de células T [34,35]. Las células estrelladas hepáticas participan en la función de veto que impide la activación local de células T específicas a través de células presentadoras de antígenos profesionales en el hígado, y los macrófagos hepáticos pueden contribuir aún más al desarrollo de la disfunción de las células T [36,37].

En cuarto lugar, las poblaciones de células inmunitarias reguladoras en el hígado, como las células T reguladoras, pero también las células supresoras derivadas de células mieloides (MDSC) están presentes en el microambiente hepático y contribuyen a la inhibición local de la inmunidad de las células T [38–41]. En quinto lugar, el microentorno hepático es particularmente rico en mediadores reguladores, como IL-10 o TGF-, derivados de poblaciones locales de células inmunitarias en el hígado, como células de Kupffer, células dendríticas o células estrelladas hepáticas, y pueden contribuir al sesgo local de las funciones efectoras inmunitarias específicas del virus [42–44].

En quinto lugar, la exposición continua a los antígenos parece ser un factor clave de la disfunción de las células T. Para las infecciones virales experimentales, como la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica, los mecanismos que median esta disfunción de las células T específicas del virus se han descrito como un estado de agotamiento que está determinado por el factor de transcripción TOX que promueve el agotamiento [45-48].

En la hepatitis B crónica, las células T específicas del virus también son disfuncionales, pero quedan por descubrir los mecanismos que determinan su disfunción. Recientemente se descubrió que las células T específicas del VHB en la hepatitis crónica sufren alteraciones metabólicas que pueden afectar sus funciones efectoras [49,50]. Por lo tanto, la regulación intrínseca celular de la función efectora de las células T específicas de virus también puede contribuir a la falta de control inmunitario de la infección por VHB.

Por lo tanto, un gran número de mecanismos de inhibición inmunitaria operan localmente en el hígado para controlar las funciones de las células efectoras inmunitarias y deberán tenerse en cuenta al desarrollar nuevas terapias inmunitarias que tengan como objetivo aumentar las funciones efectoras inmunitarias en el hígado. Además, la destrucción de células diana en el hígado también parece estar sujeta a la regulación de las propias células diana.

La expresión de antígenos a niveles bajos en las moléculas MHC-I por parte de los hepatocitos y la falta de MHC-II en los hepatocitos, a menos que haya una inflamación significativa, los protege de la muerte de las células efectoras [51] y, por lo tanto, puede establecer un nivel adicional de disfunción de las células T en el hígado. Por último, la exposición continua a antígenos expresados ​​en el hígado durante periodos prolongados se asocia con el desarrollo de tolerancia inmunitaria, que incluye la generación de poblaciones de células inmunitarias reguladoras [52]. En conjunto, numerosos mecanismos impiden la generación y ejecución de células T efectoras específicas de virus.

Más allá de las alteraciones en la inmunidad de las células T, también hay contribuciones del propio VHB a la persistencia de la infección. Como ya se mencionó, el establecimiento de la forma de persistencia extracromosómica, el ADN del VHB circular covalentemente cerrado se asocia con la persistencia viral. El cccDNA del VHB es extraordinariamente estable y puede servir como molde para la expresión génica viral e iniciar un rebote del virus incluso mucho tiempo después de que haya cesado la replicación activa del VHB [6].

Sigue siendo una pregunta abierta si un cierre de la expresión del gen del VHB tras la exposición a citoquinas puede ayudar a los hepatocitos infectados a escapar de la destrucción por parte de las células T efectoras específicas del virus [53]. La presentación de antígenos en moléculas MHC I generalmente está relacionada con la expresión génica en curso y el procesamiento de productos ribosómicos defectuosos para su presentación en moléculas MCH-I [54,55], por lo que las consecuencias del estancamiento de la expresión génica del VHB para el reconocimiento posterior por parte del efector T específico del virus las células sigue sin estar claro.

Además, bajo presión inmunitaria se desarrollan mutaciones de escape de HBsAg, que pueden contribuir al fracaso del control inmunitario contra la infección por VHB incluso después de la vacunación [56]. Dado que el agotamiento de las células B por la terapia anti-CD20 conduce a la reactivación de la infección por VHB [57], el control continuo del virus por parte de las células B específicas del virus parece ser una parte importante del control inmunitario de la infección por VHB. Sin embargo, estudios recientes identificaron anticuerpos ampliamente neutralizantes que pueden superar estos mutantes de escape y brindar protección [58].

Por otra parte, existe un gran número de antígenos virales expresados ​​en los hepatocitos tras la replicación viral activa. Estudios recientes indican que la expresión de estos antígenos virales en el hígado, en lugar de la secreción de antígenos virales y la presentación en células presentadoras de antígenos no hepáticas, induce tolerancia inmune específica de antígeno [59,60].

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