La hipotermia inducida por oxcarbazepina después de una isquemia transitoria del prosencéfalo ejerce una neuroprotección terapéutica a través del potencial receptor transitorio vanilloide tipo 1 y 4 en jerbos, parte 1
Jul 26, 2024
Abstracto:
En el presente estudio, investigamos el efecto neuroprotector del tratamiento postisquémico con oxcarbazepina (OXC; un compuesto anticonvulsivo) contra la lesión isquémica inducida por isquemia transitoria del cerebro anterior y sus mecanismos en jerbos.
La oxcarbazepina es un fármaco que se utiliza para tratar enfermedades mentales como la depresión y la ansiedad. A muchas personas les preocupa que tomar oxcarbazepina dañe su memoria. Sin embargo, ¿está justificada esta preocupación?
Primero, debemos entender que la formación de la memoria es un proceso complejo en el cerebro humano. Las neuronas del cerebro comunican información entre sustancias químicas para lograr funciones de pensamiento y memoria. La oxcarbazepina actúa reduciendo la influencia de una sustancia química en el cerebro llamada serotonina, mejorando así el estado emocional del paciente. Este medicamento no está dirigido específicamente a la función de la memoria de las personas, por lo que en la práctica clínica generalmente no causa efectos adversos en la memoria de las personas.
Algunos estudios han demostrado que los pacientes que usan oxcarbazepina para tratar enfermedades mentales como la depresión y la ansiedad a menudo presentan una mejora en la función de la memoria. Esta mejora puede estar relacionada con su mejora emocional, porque la estabilidad emocional también puede mejorar su capacidad de memoria en el trabajo y la vida.
Por supuesto, esto no significa que debamos utilizar oxcarbazepina a voluntad para mejorar nuestra memoria. Usar dichos medicamentos bajo el consejo de un médico y tomarlos de acuerdo con la dosis y el uso de las instrucciones del medicamento puede reducir sus efectos negativos sobre la salud. Una mejor manera es mejorar su memoria y su salud general a través de métodos de crecimiento real, como ejercitar su cerebro y mantener buenos hábitos de vida.
En resumen, la oxcarbazepina no afecta negativamente a la memoria de las personas normales. En el tratamiento clínico, puede ayudar a algunos pacientes a aliviar enfermedades mentales como la depresión y la ansiedad y puede ayudar a mejorar la función de su memoria. Sin embargo, debemos usarlo con prudencia y precaución, utilizarlo bajo el consejo de un médico y utilizar otros métodos para mejorar nuestra memoria y salud. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente nuestra memoria porque Cistanche es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche proviene de sus diversos ingredientes activos, incluidos el ácido tánico, los polisacáridos, los glucósidos flavonoides, etc., que pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.
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Se indujo isquemia transitoria en el prosencéfalo mediante la oclusión de ambas arterias carótidas comunes durante 5 minutos en condiciones normotérmicas (37 ± 0.2 ◦C). Los jerbos isquémicos fueron tratados con vehículo, hipotermia (enfriamiento de todo el cuerpo; 33. 0 ± 0.2 ◦C), o 200 mg/kg de OXC.
Los tratamientos postisquémicos con vehículo e hipotermia no lograron atenuar ni mejorar, respectivamente, la hiperactividad y el deterioro cognitivo inducidos por la isquemia (disminución de la memoria espacial y de corto plazo). Sin embargo, el tratamiento postisquémico con OXC atenuó significativamente la hiperactividad y el deterioro cognitivo, lo que demuestra que el tratamiento con OXC redujo significativamente la temperatura corporal (a aproximadamente 33 ◦C).
Cuando se examinó histopatológicamente el hipocampo, las células piramidales (neuronas principales) estaban muertas (perdidas) en el subcampo Cornu Ammonis 1 (CA1) de los jerbos tratados con vehículo e hipotermia el día 4 después de la isquemia, pero estas células se salvaron en los jerbos tratados con OXC. .
En los jerbos tratados con OXC después de la isquemia, la expresión del receptor transitorio potencial vanilloide tipo 1 (TRPV1; uno de los canales catiónicos potenciales del receptor transitorio) aumentó significativamente en la región CA1 en comparación con la de los jerbos tratados con vehículo e hipotermia.
En resumen, nuestros resultados mostraron que la hipotermia inducida por OXC después de una isquemia transitoria del cerebro anterior protegía eficazmente contra la lesión por isquemia-reperfusión a través de un aumento en la expresión de TRPV1 en la región CA1 del hipocampo del jerbo, lo que indica que TRPV1 está involucrado en la hipotermia inducida por OXC.
Palabras clave: fármaco antiepiléptico; cognición; hipocampo; isquemia-reperfusión; células piramidales; canales catiónicos potenciales receptores transitorios
1. Introducción
La temperatura corporal puede afectar los resultados de la isquemia cerebral [1–3]. La hipotermia es una de las terapias disponibles para el accidente cerebrovascular, según lo evaluado por los criterios de la mesa redonda de la industria académica de terapia de accidente cerebrovascular [4].
Los efectos neuroprotectores de la hipotermia se han establecido en modelos experimentales [5,6]. Si bien se desconoce el mecanismo exacto por el cual la hipotermia protege contra la muerte de las células neuronales, es probable que actúe sobre múltiples vías para, en última instancia, prevenir la muerte de las células neuronales [7,8]. En la mayoría de los estudios clínicos, la hipotermia es causada por el enfriamiento de la superficie corporal.
Desafortunadamente, este método de enfriamiento forzado es lento y engorroso. Se necesitan varias horas para alcanzar la temperatura corporal central objetivo y se debe controlar de cerca para garantizar que se alcance la temperatura objetivo [9].
Recientemente, se han sugerido métodos que utilizan agentes para el tratamiento del accidente cerebrovascular como una forma de reducir la temperatura corporal central de manera más eficiente y rápida que el enfriamiento superficial [10-12].
Por lo tanto, el uso de hipotermia inducida por agentes puede ayudar a superar los obstáculos mencionados anteriormente. Muchos estudios han demostrado que los fármacos antiepilépticos tienen efectos beneficiosos para contrarrestar el daño neuronal causado por daño cerebral inducido experimentalmente, como el accidente cerebrovascular isquémico, la hemorragia intracerebral y la lesión cerebral traumática [13 –15].
OXC es un compuesto anticonvulsivo comúnmente utilizado en el tratamiento de la epilepsia [16]. Se informa que el gran mecanismo de la OXC inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje [17].
Además, la OXC ejerce efectos beneficiosos al prevenir la liberación de glutamato extracelular y cambiar la despolarización recurrente [18]. Además, OXC reduce la entrada de Ca2+ mediante el bloqueo de los canales sinápticos de Ca2+ en cortes de hipocampo de rata [19].
En particular, recientemente informamos que el tratamiento con OXC después de una isquemia transitoria del prosencéfalo en jerbos confirió neuroprotección contra la lesión isquémica al activar la vía de defensa Nrf2 [20].
Sin embargo, el mecanismo del efecto neuroprotector de la OXC contra el daño isquémico aún no está claro. Se ha informado que los canales catiónicos potenciales del receptor transitorio (canales TRP) son fundamentales en la regulación de la temperatura [21,22].
Entre los miembros de los canales TRP, el receptor transitorio potencial vanilloide tipo 1 (TRPV1), que también se denomina receptor de capsaicina-vanilloide-1, se expresa ampliamente en el sistema nervioso central (SNC) [23,24] y desempeña un papel importante. papel en la termorregulación [25-27].
Además, TRPV4, como canal catiónico no selectivo, responde a estímulos mecánicos, térmicos y químicos [28,29].
A pesar de la evidencia que sugiere que los TRPV tienen diversas funciones fisiológicas en el SNC, se sabe poco sobre sus funciones fisiopatológicas en los trastornos neurológicos, especialmente en la lesión isquémica cerebral.
Por lo tanto, basándose en las funciones de los TRPV, el objetivo de este estudio fue investigar los efectos terapéuticos de la OXC contra la lesión isquémica y sus mecanismos en el hipocampo, que es muy vulnerable a la lesión por isquemia-reperfusión, después de una isquemia transitoria del cerebro anterior (tFI) en jerbos.
Además, se compararon los efectos terapéuticos de la OXC contra la lesión isquémica con los del enfriamiento de todo el cuerpo (hipotermia).
2. Resultados
2.1. Temperatura corporal
Como se muestra en la Figura 1, la temperatura corporal de los jerbos tratados con vehículo (solución salina) después de una operación simulada (grupo simulado + vehículo) no se modificó después de la operación.
Sin embargo, en los jerbos tratados con vehículo después de tFI (grupo tFI + vehículo), la temperatura corporal se elevó repentinamente (a aproximadamente 39 ◦ C) una y dos horas después de tFI y luego disminuyó gradualmente (normotermia a las seis horas después de tFI).
En los jerbos tratados con OXC después de tFI (grupo tFI+OXC), la temperatura corporal disminuyó significativamente (hasta aproximadamente 33 ◦C) una y dos horas después de tFI y luego aumentó gradualmente (hasta aproximadamente 35 ◦C seis horas después de tFI): El efecto fue estadísticamente significativo (p < 0.05) en comparación con el grupo tFI+vehículo (Figura 1).
En los ingérbos tratados con hipotermia (HyT, enfriamiento de todo el cuerpo) (grupo tFI+HyT), el cambio en la temperatura corporal fue similar al mostrado en el grupo tFI+OXC.
Figura 1. Cambios en la temperatura corporal durante seis horas después de tFI o operación simulada. La temperatura corporal fue significativamente baja en los grupos tFI+HyT y tFI+OXC en comparación con la del grupo tFI+vehículo.
La flecha blanca indica el momento de la inducción de la hipotermia y el tratamiento con OXC. Las barras indican las medias ± SEM (n {{0}} para cada grupo; * p < 0.05 frente al grupo simulado+vehículo, # p < 0,05 frente al tiempo correspondiente de tFI+vehículo grupo). BL: valor inicial; OP, operación (fingir o inducirlos).
2.2. Hiperactividad
Para examinar el cambio en la hiperactividad, se realizó la prueba de actividad motora espontánea (SMA) en todos los grupos (Figura 2).
En el grupo simulado + vehículo, la distancia recorrida fue de 208,4 m en promedio. Las distancias medias recorridas (211,0 m y 207,9 m, respectivamente) en los grupos simulado+HyT y simulado+OXC fueron similares a las mostradas en el grupo simulado+vehículo.
Sin embargo, en los grupos tFI+vehículo y tFI+HyT, las distancias medias recorridas (600,1 m y 588,4 m, respectivamente) aumentaron significativamente en comparación con las mostradas en el grupo simulado+vehículo. Por el contrario, los jerbos del grupo tFI+OXC viajaron una distancia significativamente más corta (239,1) en comparación con los del grupo tFI+vehículo.
Figura 2. Prueba de SMA a las 24 h después del simulacro o de la operación. En los grupos tFI+vehículo y tFI+HyT, las distancias medias recorridas fueron significativamente más largas que las evaluadas en el grupo simulado+vehículo.
Por el contrario, en el grupo tFI+OXC, la distancia media recorrida fue similar a la mostrada en el grupo simulado+vehículo. Las barras indican las medias ± SEM (n=7 para cada grupo; * p < 0.05 vs.grupo simulado+vehículo y # p < 0,05 vs. tiempo correspondiente del tFI+grupo de vehículos).
2.3. Funciones cognitivas
2.3.1. Memoria espacial
Para examinar el cambio en la memoria espacial, se realizó la prueba del laberinto de brazos radiales (RAMT) en todos los grupos (Figura 3A). Uno, dos y tres días antes de la tFI o la operación simulada, los cambios en el número de errores no fueron significativamente diferentes en todos los grupos: este hallazgo indica que todos los animales se habían sometido a un entrenamiento previo idéntico para RAMT.
En los grupos totalmente simulados, no se encontró una diferencia significativa en el número de errores cada vez (un día, dos días, tres días y cuatro días) después de la operación simulada.
Por otro lado, el número de errores en el grupo tFI+vehículo fue significativamente mayor que los mostrados en el grupo simulado+vehículo en los días 1, 2, 3 y 4 después de la operación tFI. Además, los números evaluados en el grupo tFI+HyT fueron similares a los del grupo tFI+vehículo.
Sin embargo, en el grupo tFI+OXC, el número de errores fue significativamente menor que los mostrados en el grupo tFI+vehículo.
Figura 3. (A) El número medio de errores en la RAMT en los seis grupos a las 72, 48 y 24 h antes de la operación tFI/sham y 24, 48, 72 y 96 h después de la operación tFI/sham.
El número de errores en el grupo tFI+OXC disminuyó significativamente a partir de las 48 h después de tFI en comparación con el vehículo intFI+. (B) Tiempo de latencia (segundos) en el PAT en todos los grupos 24 h antes de la operación tFI/sham y 96 h después de la operación tFI/sham.
El tiempo de latencia mostrado en el grupo tFI+OXC aumentó significativamente en comparación con el del grupo tFI+vehículo. Las barras indican las medias ± SEM(n=7 para cada grupo; * p < 0.05 vs. grupo simulado+vehículo; # p < 0,05 vs. tiempo correspondiente de thetFI +grupo de vehículos).
2.3.2. Memoria a corto plazo
Se realizó la prueba de evitación pasiva (PAT) para examinar los cambios en la memoria a corto plazo en todos los grupos (Figura 3B). Un día antes del tFI o de la operación simulada, no se detectaron diferencias significativas en el tiempo de latencia en todos los grupos: este hallazgo implica que todos los jerbos habían sido sometidos a un entrenamiento previo idéntico.
En todos los grupos simulados, el tiempo de latencia se evaluó el día 4 después de tFI y fue similar al encontrado un día antes de tFI. Sin embargo, en el grupo de tFI + vehículo, se obtuvo un tiempo de latencia significativamente más corto el día 1 después de tFI.
Además, el tiempo de latencia en el grupo tFI+HyT fue similar al del grupo tFI+vehículo. Por el contrario, el tiempo de latencia evaluado en el grupo tFI+OXC se alargó significativamente en comparación con el mostrado en el grupo tFI+vehículo.
2.4. Niveles de TRPV1 y TRPV4
Los cambios en los niveles de expresión de TRPV1 y TRPV4 en las regiones CA1 de todos los grupos se examinaron utilizando la técnica de transferencia Western (Figura 4).
En todos los grupos simulados, se detectó fundamentalmente el nivel de TRPV1 y no se encontraron diferencias significativas en el nivel de TRPV1 entre los grupos simulados (Figura 4A, B).
En el grupo de tFI+vehículo, el nivel de TRPV1 se mantuvo hasta dos días después de tFI (Figura 4A, B). Además, en el grupo tFI+HyT, el nivel de TRPV1 no se alteró significativamente hasta dos días después de tFI (Figura 4A, B).
En estos dos grupos, cuatro días después de tFI, se observó una disminución significativa en el nivel de TRPV1 (37,1% y 39,8% frente al grupo simulado+vehículo, respectivamente) (Figura 4A, B).
Sin embargo, en el grupo tFI+OXC, el nivel de TRPV1 mejoró significativamente (154,8% frente al grupo simulado+vehículo) a los 30 minutos después de tFI, y el nivel aumentado de TRPV1 se mantuvo hasta cuatro días después de tFI (Figura 4A, B).
Figura 4. (A) Inmunotransferencias representativas de TRPV 1 en todos los grupos a los 30 min, 12, 24, 48 y 96 h después de la FI o de la operación simulada.
En los grupos tFI+vehículo y tFI+HyT, los niveles de TRPV1 y TRPV4 no se alteraron significativamente hasta 48 h después de tFI, pero disminuyeron considerablemente a las 96 h después de tFI en comparación con el correspondiente grupo simulado+vehículo.
En el grupo tFI+OXC, los niveles de TRPV1 y TRPV4 mejoraron significativamente a los 30 min y 12 h, respectivamente, después de tFI y los niveles aumentados se mantuvieron hasta 96 h después de tFI. (B, C) Niveles de proteína normalizados a -actina de TRPV1 (B) y TRPV4 (C).
Las barras indican las medias ± SEM (n {{0}} para cada grupo; * p < 0.05 frente a grupo de vehículos + simulado, # p < 0,05 frente al tiempo correspondiente del tFI+ grupo de vehículos).
El nivel de TRPV4 se encontró fundamentalmente en todos los grupos simulados y no se encontró ninguna diferencia significativa en el nivel entre los grupos simulados (Figura 4A, C). En los grupos tFI+vehículo ytFI+HyT, el nivel de TRPV4 no cambió hasta dos días después de tFI (Figura 4A, C).
En estos grupos, el nivel de TRPV4 se redujo significativamente (39,8 % y 43,6 % frente al grupo simulado+vehículo, respectivamente) cuatro días después de la tFI (Figura 4A, C).
Sin embargo, en el grupo tFI+OXC, el nivel de TRPV4 aumentó significativamente (132,1% frente al grupo simulado+vehículo) a las 12 h después de tFI, y el nivel mejorado se mantuvo hasta cuatro días después de tFI (Figura 4A, C).
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