Predecir el comportamiento dinámico mitocondrial en enfermedades neurodegenerativas definidas genéticamente, Parte 1

Abstracto:

La dinámica mitocondrial abarca la fusión, la fisión y el movimiento mitocondrial. La fisión y fusión mitocondrial son aparentemente ubicuas, mientras que el movimiento mitocondrial es especialmente importante para el transporte de orgánulos a través de los axones neuronales.

Las mitocondrias son una parte muy importante de la célula. Las mitocondrias son como las "fábricas de energía" de la célula, toman energía de los alimentos y la convierten en trifosfato de adenosina (ATP) para que la utilice la célula. Las mitocondrias son vitales para muchos aspectos del cuerpo, incluida la salud del corazón y los músculos y la reparación de las células dañadas.

Sin embargo, una de las áreas más novedosas y apasionantes relacionadas con la función de las mitocondrias es su relación con la memoria. Algunos estudios han demostrado que la función de las mitocondrias no se limita a proporcionar la energía que necesita la célula. También pueden afectar nuestras funciones cognitivas, incluida nuestra memoria.

Un estudio encontró que el daño mitocondrial puede provocar una alteración de la señalización relacionada con la memoria. Los investigadores también descubrieron que al aumentar la cantidad de mitocondrias y reparar las mitocondrias dañadas, pueden mejorar la función de la memoria en ratones. Estos hallazgos nos dan una buena pista de que existe una estrecha relación entre la función mitocondrial y la memoria.

La salud de las mitocondrias también es crucial para la función de la memoria a largo plazo en los humanos. Algunos estudios han demostrado que a medida que los humanos envejecen, la función de las mitocondrias disminuye y, por tanto, algunas condiciones cognitivas también se ven afectadas. Esto incluye enfermedades como la demencia y la enfermedad de Alzheimer.

Por supuesto, se necesita más investigación para determinar el papel exacto de las mitocondrias en la memoria humana. Sin embargo, los estudios que mencionamos anteriormente todavía brindan a las personas información bastante importante. Al proteger nuestras mitocondrias, es posible que podamos proteger mejor nuestra memoria, lo que nos ayudará a comprender mejor cómo prevenir y tratar enfermedades relacionadas con la función cognitiva.

En definitiva, las mitocondrias son una parte indispensable de nuestro cuerpo y desempeñan un papel vital a la hora de proporcionar energía. Además, las últimas investigaciones muestran que la función mitocondrial también puede afectar la memoria humana. Deberíamos fortalecer nuestra comprensión de la función mitocondrial y protegerla adecuadamente para que podamos reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la memoria y vivir una vida más saludable. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria. Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir las respuestas oxidativas e inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Aquí, revisamos el papel de diferentes procesos dinámicos mitocondriales en el control de cantidad y calidad mitocondrial, enfatizando su impacto en el sistema neurológico en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A, la esclerosis lateral amiotrófica, la ataxia de Friedrich, la atrofia óptica dominante y las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson. 's enfermedades.

Además de los mecanismos y conceptos, exploramos en detalle diferentes enfoques técnicos para medir la disfunción dinámica mitocondrial in vitro, describimos cómo los resultados de los estudios de cultivo de tejidos pueden aplicarse para una mejor comprensión del disdinamismo mitocondrial en las enfermedades neurodegenerativas humanas y sugerimos cómo se puede implementar esta plataforma experimental. Se utiliza para evaluar candidatos terapéuticos en diferentes enfermedades o pacientes individuales que comparten el mismo diagnóstico clínico.

Palabras clave: dinámica mitocondrial; enfermedades neurodegenerativas; mitofusina.

1. Introducción

La vida aeróbica depende de la fosforilación oxidativa mitocondrial para generar ATP que alimenta la mayoría de los procesos biológicos.

La relación simbiótica entre las células huésped y las mitocondrias, cuyos ancestros bacterianos invadieron organismos unicelulares primitivos hace aproximadamente 1.500 millones de años [1,2], fue fundamental para la evolución de la vida multicelular en la Tierra.

Esta relación es inextricable, ya que los organismos huéspedes no pueden sobrevivir sin sus mitocondrias residentes, y las mitocondrias han exportado aproximadamente el 99% de su ADN a los genomas nucleares del huésped.

Orquestar un comportamiento contextualmente apropiado, esencial para la homeostasis metabólica, la biogénesis mitocondrial y el reemplazo programado de mitocondrias senescentes (mitofagia) o células (apoptosis), requiere que las mitocondrias y las células huésped se comuniquen mientras se mantiene la autonomía de los orgánulos individuales que es un legado de sus progenitores bacterianos.

El dinamismo mitocondrial es un componente clave de esta coordinación célula-orgánulo [3]. La dinámica mitocondrial incluye la fisión, fusión y motilidad mitocondrial [4,5].

A nivel de observación, se trata de procesos distintos cuya actividad está determinada por el tipo de célula y el contexto fisiopatológico. Por lo tanto, las mitocondrias en los fibroblastos inactivos son parte de redes altamente interconectadas en las que la fusión y fisión mitocondrial median la remodelación estructural continua del colectivo; El transporte subcelular dirigido de mitocondrias individuales es poco frecuente (~2%-4%).

Sin embargo, antes de la mitosis y citocinesis de los fibroblastos, la red mitocondrial sufre una fragmentación mediada por fisión, lo que permite que alrededor de la mitad de los orgánulos individuales resultantes se dirijan a cada uno de los precursores de las células hijas [6].

Por el contrario, las mitocondrias de los miocitos cardíacos y esqueléticos son grupos aparentemente estáticos de orgánulos individuales ubicados entre miofilamentos; La fusión y la fisión son poco frecuentes [7,8].

En las neuronas, el dinamismo mitocondrial se produce según la ubicación subcelular: las mitocondrias en el soma neuronal existen como grupos perinucleares estacionarios, las mitocondrias dentro de los procesos neuronales están ancladas en pequeños grupos (~70%) o están experimentando activamente transporte anterógrado o retrógrado (~30%). y las mitocondrias dentro de las uniones neuromusculares sinápticas tienden a ser orgánulos individuales estacionarios [9,10].

La diversidad de la estructura mitocondrial y la aplicación diferencial de la dinámica mitocondrial según el tipo de célula y la ubicación subcelular pueden explicar por qué la disfunción dinámica mitocondrial afecta más gravemente al sistema neurológico [1l].

Aquí, proporcionamos una descripción general del dinamismo mitocondrial y la disfunción dinámica en su relación con las enfermedades neurodegenerativas genéticas y describimos un enfoque para su evaluación en sistemas experimentales preclínicos in vitro e in vivo.

2. Fusión, fisión y motilidad mitocondrial

La fisión, fusión y motilidad mitocondrial se observan fácilmente como procesos individuales tangibles. Los mecanismos moleculares y los factores críticos que median el dinamismo mitocondrial se comprenden con gran detalle y fueron objeto de muchas revisiones detalladas [4,5,12,13].

Es importante destacar que la fisión, fusión y transporte mitocondrial están interrelacionados fisiológica y mecánicamente y están sujetos a un control coordinado. La fisión de mitocondrias sanas es un medio para la replicación de orgánulos, recapitulando la reproducción bacteriana ancestral [14].

Para aumentar numéricamente las mitocondrias celulares, los orgánulos parentales sanos duplican sus genomas mitocondriales y se someten a una fisión replicativa simétrica en dos mitocondrias hijas, cada una de las cuales puede convertirse en miembro del colectivo mitocondrial de la célula huésped mediante: 1.

"Crecer" como un orgánulo individual a través de la transcripción y traducción de sus 13 genes de ADN mitocondrial que codifican proteínas (ADNmt) y la incorporación de cientos de proteínas mitocondriales codificadas en el núcleo (denominadas colectivamente biogénesis mitocondrial); o 2.

Unirse, fusionándose con una red mitocondrial interconectada existente. Por lo tanto, la fisión mitocondrial simétrica replicativa conduce tanto a la biogénesis tomitocondrial como a la fusión mitocondrial (Figura 1).

Por el contrario, la fisión asimétrica de una mitocondria madre lesionada/senescente es el proceso de eliminación selectiva de componentes dañados mediante su segregación y separación en uno de los orgánulos hijos; esta hija finalmente se elimina y sus elementos constituyentes se reciclan [15].

Después de la fisión asimétrica, la mitocondria hija sana de mayor tamaño puede sufrir maduración biogénica o fusión integrativa, al igual que las hijas de la fisión replicativa.

Sin embargo, se evita que la mitocondria hija más pequeña que contiene elementos dañados y que normalmente muestra una disipación de ∆Ψm (el gradiente electroquímico de protones de la membrana interna que impulsa la función del complejo respiratorio) se fusione y, en cambio, se elimina mediante mitofagia (autofagia específica de mitocondrias).

Por lo tanto, la fisión mitocondrial asimétrica permite y suprime la fusión, la biogénesis y la mitofagia mitocondriales, dependiendo del estado de salud de las mitocondrias hijas (Figura 1).

En consecuencia, la fisión mitocondrial es esencial para el control de la cantidad mitocondrial (mediante fisión replicativa y biogénesis) y el control de calidad mitocondrial (mediante fisión asimétrica y mitofagia).

Por esta razón, se podría predecir que la interrupción o desregulación de la fisión mitocondrial afectaría seriamente la homeostasis mitocondrial.

De acuerdo con esta noción, un trastorno metabólico extremadamente raro, letal y multisistémico se relacionó con mutaciones dañinas de la proteína de fisión mitocondrial crítica, DRP1 [16-19], aunque las mutaciones dominantes en el gen DNM1L también pueden causar atrofia óptica dominante (DOA) con un efecto relativamente leve. fenotipo [20].

La fusión mitocondrial es fundamental para la maduración mitocondrial posreplicativa y la integración de los orgánulos hijos en las redes mitocondriales. La fusión mitocondrial también es un mecanismo de reparación que mantiene la aptitud de las mitocondrias individuales.

Este proceso se basa en el concepto de reparación por complementación cruzada [21] (Figura 1). Por ejemplo, las mitocondrias contienen múltiples copias independientes de sus genomas de ADNmt, que acumulan mutaciones con el tiempo.

Si la carga de mutaciones del ADNmt es muy alta, se puede emplear la fisión asimétrica para secuestrar y eliminar los genomas nocivos (vide supra). Sin embargo, cuando las mutaciones del ADNmt no son lo suficientemente dañinas como para desencadenar una fisión asimétrica, las mitocondrias dañadas pueden fusionarse e intercambiar genomas, proporcionando así plantillas de ADNmt intactas para la reparación mutua [22].

El mismo concepto de reparación por complementación (o dilución) se aplica a las proteínas y membranas mitocondriales [23].

El papel fundamental que desempeña la fusión mitocondrial en el mantenimiento de los orgánulos se resume en células con doble deficiencia de las proteínas de fusión de la membrana mitocondrial externa mitofusina (MFN) 1 y 2, que no solo exhiben fragmentación mitocondrial por fisión sin oposición sino también despolarización mitocondrial (pérdida de ∆Ψm) por fusión deteriorada. reparación mediada [24,25].

La motilidad mitocondrial, y especialmente el transporte dirigido a través de procesos neuronales, no se comprenden tan completamente como la fisión y fusión mitocondrial. Las proteínas Miro en las membranas mitocondriales externas interactúan de una manera dependiente del calcio con las proteínas Trak1/Miltonadaptor para acoplar las mitocondrias a la dineína (tráfico retrógrado) o a la kinesina-1(tráfico anterógrado), proteínas motoras de la familia que transportan las mitocondrias a lo largo de los microtúbulos celulares/axonales [26 ,27] (Figura 2 transporte mitocondrial).

Figura 2. La función y motilidad mitocondrial se definen por la ubicación subcelular en las neuronas.

El esquema muestra el soma neuronal a la izquierda, el axón en el centro y las dendritas con sinapsis a la derecha. El recuadro muestra a Miro uniendo una mitocondria, a través de la proteína adaptadora Trak1, a proteínas motoras de dineína o cinesina para su transporte a lo largo de los microtúbulos axonales.

Aquí, las variaciones locales en el calcio libre citoplasmático, como se observa en la lesión axonal física, regulan el transporte y el destino mitocondrial [27, 28].

Se están definiendo otros determinantes fisiopatológicos que seleccionan las mitocondrias para su transporte o las dirigen a destinos particulares, incluida la proteína Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) que modula el tráfico mitocondrial mediado por kinesina anterógrada al interactuar con Miro1 unido a GTP [29] y factores no identificados relacionados con el número de sinapsis. y actividad [30].

Lo que quedó claro es que un cambio patológico en el equilibrio entre la fisión y fusión mitocondrial, frecuentemente acompañado por una alteración en el tráfico mitocondrial, es un sello distintivo de muchos síndromes neurodegenerativos clínicos y experimentales [4,10,31-34].

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