Inmunidad en los más jóvenes: desafíos y oportunidades

La inmunidad en la vida temprana abarca la delicada interfase en la etapa materno-fetal, así como el rápido desarrollo y adaptación que ocurre cuando el recién nacido pasa del entorno materno protegido al funcionamiento en el mundo exterior. Comprender las fuerzas que dan forma a la inmunidad en los más jóvenes y que sientan las bases para un sistema inmunitario adulto eficaz plantea interrogantes y promesas.

Los recién nacidos tienen un sistema inmunológico en desarrollo y enfrentan un alto riesgo de infecciones, particularmente en países de bajos ingresos donde la mortalidad neonatal sigue siendo alta. La vacuna BCG se recomienda al nacer para proteger a los recién nacidos contra la tuberculosis. Por lo general, la vacunación con BCG se realiza a las 6 semanas de edad en recién nacidos de bajo peso. Ensayos recientes han demostrado que proporcionar la vacuna BCG al nacer se asocia con reducciones en la mortalidad por todas las causas; en un análisis combinado de tres ensayos en recién nacidos de bajo peso, recibir BCG al nacer se asoció con una reducción del 38 por ciento en la mortalidad neonatal.

El sistema inmunitario neonatal se refiere a una serie de mecanismos y funciones fisiológicas relacionadas con la inmunidad. El sistema inmunitario del recién nacido se transmite al feto desde el sistema inmunitario de la madre y continúa desarrollándose y mejorando después del nacimiento. Debido a que los sistemas inmunológicos de los recién nacidos aún no están completamente desarrollados y maduros, pueden ser menos capaces de responder a los patógenos que los adultos. Al mismo tiempo, el sistema inmunológico del recién nacido también tiene algunas características únicas. Por ejemplo, el feto tiene diferentes tipos de anticuerpos, que desaparecerán gradualmente con el tiempo después del nacimiento. Por lo tanto, los recién nacidos son propensos a ciertas enfermedades, como resfriados y neumonía. Al mismo tiempo, la inmunidad de los adultos también es muy importante. Cistanche tiene un efecto significativo en la mejora de la inmunidad. La ceniza de carne contiene una variedad de ingredientes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos y Huang Li, que pueden estimular el sistema inmunológico. varios tipos de células, aumentando su actividad inmunológica.

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Asimismo, recibir la vacuna oral contra la poliomielitis dentro de los primeros 2 días de vida se asocia con una reducción del 42 por ciento en la mortalidad por todas las causas. Estos efectos no se explican por la prevención de la tuberculosis o la poliomielitis; estas infecciones muy rara vez matan a los recién nacidos. Más bien, estas vacunas vivas estimulan ampliamente el sistema inmunológico neonatal, fomentando la protección contra otros desafíos infecciosos. Además de promover la inmunidad específica de patógenos, estas vacunas tienen efectos no específicos beneficiosos. El desafío BCG entrena a las células inmunitarias innatas, lo que aumenta las respuestas proinflamatorias hacia patógenos no relacionados.

De hecho, la exposición a BCG se asoció con una viremia reducida después de un desafío de fiebre amarilla. Existe evidencia de que el entrenamiento inmunitario innato ocurre a través de modificaciones epigenéticas, pero los mecanismos celulares y moleculares que sustentan la inmunidad beneficiosa asociada con la vacunación temprana en los primeros días de vida siguen sin definirse. Curiosamente, los efectos protectores de la vacuna BCG temprana son más fuertes en los hombres, lo que sugiere diferencias específicas de género en la inmunidad temprana. Comprender la biología que subyace a estas diferencias será importante en el desarrollo de estrategias para fortalecer la competencia inmunológica general de los niños y niñas recién nacidos.

Existen diferencias intrigantes entre las células y los tejidos del recién nacido y el adulto, y se espera que estas diferencias influyan significativamente en la función de las células y los órganos. Muchas de estas diferencias sugieren un fenotipo inmaduro menos desarrollado en línea con la miríada de procesos de desarrollo que ocurren en el feto y que continúan, en parte, después del nacimiento. El metabolismo neonatal es inestable y el sistema inmunológico es menos eficiente para resolver los desafíos infecciosos. Sin embargo, no debemos olvidar que el nacimiento representa la transición más dramática que experimentamos durante la vida. El recién nacido transita de la situación protegida y sostenida en el útero a una vida autónoma, expuesta al medio ambiente.

En cuestión de minutos, tiene que hacer frente a cambios drásticos en la circulación sanguínea, el inicio de la respiración y el intercambio de gases pulmonares, y la necesidad de una regulación metabólica autónoma. ¿Qué pasa si algunas características específicas de los recién nacidos no reflejan inmadurez del desarrollo, sino más bien adaptación a esta transición? Considere el contexto de la exposición posnatal a los microorganismos. El sistema inmunitario del recién nacido tiene que ser capaz de combatir los patógenos. Por otro lado, tiene que tolerar el rápido establecimiento de microbiota entérica densa y diversa. Además, la evidencia sugiere que la colonización microbiana guía el desarrollo inmunológico y el entorno del panorama inmunológico adulto, lo que sugiere una interacción compleja en la vida temprana. Por lo tanto, el sistema inmunitario neonatal traza una delgada línea entre la respuesta y la tolerancia. Será revelador investigar la inmunidad neonatal con la mentalidad de que muchos aspectos de sus células y tejidos de órganos podrían adaptarse perfectamente a este delicado desafío.

No está claro cómo el sistema inmunitario en desarrollo integra las señales externas con los programas genéticos internos para establecer una base de inmunidad. La plasticidad del desarrollo no solo puede alterar la penetración de los errores innatos en la inmunidad, sino que también podría tener un impacto significativo en la función inmunológica en etapas tempranas de la vida. También es necesario explorar esta dimensión del desarrollo desde el punto de vista de la inmunidad para vincular las alteraciones inmunitarias tempranas con los resultados de salud a largo plazo; por ejemplo, la susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias que pueden atribuirse a las perturbaciones de la primera infancia.

Es esencial desarrollar modelos fieles para examinar el impacto de los culpables ambientales descubiertos por los estudios epidemiológicos sobre la actividad inmunitaria. Las influencias externas pueden ejercerse en muchas etapas distintas, incluso a nivel de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), así como en células inmunes diferenciadas que siembran tejidos temprano en la vida. Debido a su longevidad, las alteraciones de las HSPC son de particular interés, ya que pueden tener consecuencias duraderas para la salud y la enfermedad. De hecho, se sabe que las señales inflamatorias arrastran epigenética y metabólicamente a las células madre tisulares, que transmiten esta memoria a su descendencia y, en consecuencia, dictan su función. Las alteraciones del desarrollo de las HPSC dictadas por el medio ambiente pueden ser adaptativas; por ejemplo, estableciendo un umbral de activación más bajo para impulsar respuestas antipatógenas. Por un lado, estas mismas características podrían ser secuestradas para promover patologías autoinmunes. Comprender si dicha "educación" se lleva a cabo durante el desarrollo y cómo se lleva a cabo, y los factores extragenéticos involucrados, iluminarán la configuración del sistema inmunitario en las primeras etapas de la vida y proporcionarán estrategias para ajustar funcionalmente la inmunidad tanto en jóvenes como en adultos.

Nuestra apreciación actual de que el sistema inmunológico humano está formado por eventos que ocurren durante su desarrollo en el útero brinda nuevas oportunidades para promover la inmunidad en los más jóvenes. Por ejemplo, ahora está claro que el sistema inmunitario en desarrollo solo podrá alcanzar su potencial determinado genéticamente en presencia de una buena nutrición materna y la ausencia de complicaciones obstétricas como la restricción del crecimiento intrauterino y el parto prematuro. Pero la eficacia esperada de tales medidas preventivas, a su vez, sugiere que el sistema inmunitario fetal podría reforzarse aún más con intervenciones más directas. Estas intervenciones complementarían la inmunidad pasiva proporcionada por los anticuerpos maternos, pero también fomentarían la capacidad del recién nacido para montar activamente sus defensas. En consecuencia, ¿a qué aspectos del desarrollo del sistema inmunitario deberíamos dirigirnos para proteger mejor contra los patógenos de la primera infancia? ¿Cómo se lograría esto sin correr el riesgo de una predisposición alérgica o autoinmune en la vida posterior?

¿Y podemos estimular el sistema inmunitario fetal sin provocar reacciones inmunitarias maternas adversas que por sí mismas podrían causar complicaciones obstétricas? Desafortunadamente, dado que el sistema inmunitario murino se desarrolla mucho más tarde que el sistema inmunitario humano (en relación con el momento del nacimiento), es posible que los experimentos en ratones no puedan responder a estas preguntas a pesar de que el ratón haya modelado admirablemente el sistema inmunitario humano de muchas otras maneras. Es posible que necesitemos otros organismos modelo para investigar este aspecto crítico de la inmunidad humana.

Comprender cómo cambia el sistema inmunitario materno durante el embarazo y cómo afecta el sistema nervioso y el sistema inmunitario de la descendencia en desarrollo son áreas de investigación relativamente inexploradas. Nuevos estudios en este campo han despertado preguntas clave. Por ejemplo, ¿cómo cambia la microbiota intestinal materna durante el embarazo y cuál es el impacto de estos cambios en el sistema inmunitario materno y viceversa? A su vez, ¿cómo afectan estos cambios al sistema inmunitario ya la colonización bacteriana temprana en el intestino de los recién nacidos? Los estudios han sugerido que la barrera placentaria/trofoblástica actúa como una puerta de entrada selectiva para el intercambio de moléculas de soporte vital derivadas de la madre, al mismo tiempo que previene la transferencia de citocinas y células inmunitarias maternas dañinas.

Sin embargo, los mecanismos que subyacen a esta selectividad y, en términos más generales, el programa de tolerancia que se implementa para proteger a un feto inmunológicamente distinto de la respuesta inmunitaria materna no se comprenden bien. Además, la inflamación materna durante el embarazo afecta el desarrollo y el comportamiento del cerebro fetal; los mecanismos subyacentes a estos efectos apenas comienzan a desentrañarse. Más allá de esto, no está claro cómo se relaciona la inmunidad materna con el desarrollo neurológico normal del feto. Avanzar en estas preguntas requerirá identificar las células y los tejidos tanto en la madre como en el feto que median en estas interacciones, así como las cepas bacterianas relevantes, e implicará aprovechar herramientas como la secuenciación de ARN de una sola célula y ratones gnotobióticos. Comprender la base de cómo interactúan la microbiota materna, el sistema inmunológico materno y el desarrollo del sistema neuroinmune durante el embarazo puede conducir a la identificación de mecanismos inmunomoduladores con implicaciones clínicas potencialmente traducibles.

Las enfermedades respiratorias son comunes en los niños y aunque para la mayoría no se presentan como un problema clínico, una proporción significativa desarrolla sibilancias después de la exposición a virus comunes. Todos los bebés se encontrarán con virus respiratorios, pero solo aproximadamente un tercio tendrá sibilancias cuando se infecte, y solo una proporción de estos desarrollará asma en la edad escolar. Sin embargo, no podemos predecir qué bebés tendrán sibilancias o cuáles progresarán a asma, ni tenemos ninguna intervención para prevenir la progresión. Esto es importante porque el asma es una enfermedad predominantemente infantil y afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. Los niños asmáticos tienen déficit significativos en la función pulmonar a los 6 años, que se mantienen hasta la edad adulta.

Por lo tanto, los primeros 6 años de vida son críticos para determinar la función pulmonar adulta. Aunque las interacciones entre las anomalías estructurales de las vías respiratorias, las infecciones virales y bacterianas infantiles y la atopia/alergia son influencias clave, es vital obtener una mayor comprensión de las funciones que desempeñan las células inmunitarias dentro del entorno pulmonar durante los primeros años de vida y determinar cómo mantienen un equilibrio. entre la promoción de la tolerancia a los antígenos ambientales y las bacterias comensales y el montaje de respuestas inmunitarias rápidas a los patógenos. Los mecanismos que permiten la tolerancia deben establecerse desde el principio, ya que la colonización posnatal con bacterias comensales comienza con la primera respiración del recién nacido; No está claro cuáles son estos mecanismos de tolerancia y cómo cambian a medida que los niños crecen. Para que hagamos un cambio radical, debemos reconocer la edad como una influencia clave en los mecanismos de la enfermedad y traducir los hallazgos in vivo en cohortes pediátricas.

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