Implicación de los compuestos bioactivos quelantes de hierro de la dieta en los mecanismos moleculares del envejecimiento celular inducido por el estrés oxidativo Parte 2

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3.2. Senescencia celular

La senescencia celular es uno de los marcadores comunes del envejecimiento del organismo. La característica más destacada de este proceso celular fundamental es la detención permanente del ciclo celular, que se acompaña de la acumulación intracelular de macromoléculas dañadas, así como de un fenotipo secretorio y alteración del metabolismo [55,56]. Se han reconocido dos tipos de senescencia celular en células de mamíferos; estos se conocen como "senescencia replicativa" y "senescencia celular inducida por estrés" [56]. La primera normalmente ocurre después de un cierto número de divisiones en diferentes tipos de células. Se describió hace varias décadas en fibroblastos humanos cultivados [57]. Este fenómeno se atribuyó más tarde al desgaste de los telómeros, el acortamiento gradual de los extremos lineales de los cromosomas en cada replicación del ADN [58]. Por otro lado, la senescencia celular inducida por estrés es en gran medida independiente de la longitud de los telómeros y representa una respuesta aguda a numerosos factores estresantes, incluido el estrés oxidativo, el estrés genotóxico, el deterioro mitocondrial, la hipoxia, la privación de nutrientes y la activación aberrante de oncogenes |56,{ {8}}. Curiosamente, el estrés oxidativo es un denominador común para todos estos casos porque puede estar involucrado en todas las señales estresantes mencionadas anteriormente [62-65].

La senescencia celular está indudablemente relacionada con el envejecimiento del organismo [55,56].beneficios del cinomorio,Sin embargo, las células senescentes no se detectan exclusivamente en tejidos envejecidos; pueden detectarse en cualquier etapa de la vida y pueden desempeñar funciones beneficiosas en un amplio espectro de procesos fisiológicos y patológicos humanos, incluida la embriogénesis, la cicatrización de heridas y la supresión de tumores [56,61]. Sin embargo, la acumulación constante de células senescentes con la edad tiene efectos perjudiciales y se ha relacionado con enfermedades y morbilidad relacionadas con el envejecimiento [56,59,66-69].

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En cuanto a su morfología, las células senescentes muestran marcas comunes que incluyen cuerpos celulares agrandados, aplanados y de forma irregular; una composición alterada de la membrana plasmática; una pérdida de condensación nuclear; y un mayor contenido lisosomal de beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SA- -gal)J70,71]. También manifiestan alteraciones dramáticas en su perfil secretor, exhibiendo una mayor expresión y secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular (metaloproteinasas de matriz, serina proteasas) y ROS [59]. Todos estos cambios van acompañados además de la progresiva acumulación intracelular de un “material de desecho” biológico no degradable que convencionalmente se denomina “lipofuscina” o “ceroide” o incluso “pigmento de la edad”[72-74].

Las secciones posteriores describen los aspectos mecánicos de la formación de lipofuscina y proponen posibles medios para dificultar o prevenir su acumulación.

3.3. Formación y acumulación de lipofuscina en células senescentes

El pigmento que hoy se conoce como “lipofuscina” fue descubierto e informado en 1842 por el histólogo holandés Hannover [75]. El término lipofuscina fue utilizado inicialmente por Borst en sus conferencias, pero fue publicado por primera vez por Hueck en 1912 [76,77]. El nombre se deriva de la palabra griega lipo (que significa grasa) y la palabra latina fuscus (que significa oscuro o oscuro). La formación y acumulación de lipofuscina son cambios característicos con manifestación universal en las células senescentes[78-80] y son más profundos en las células posmitóticas de larga vida, como las neuronas, los cardiomiocitos, las células del músculo esquelético y las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) [ 74,81]. Estas células continúan viviendo normalmente durante mucho tiempo después del cese de su proliferación, pero acumulan cantidades gradualmente crecientes de lipofuscina que no pueden degradarse ni exocitarse.

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Mediante el uso de diversas técnicas para detectar células senescentes, se observó que la tasa de acumulación de lipofuscina en tipos similares de células posmitóticas de diferentes organismos está inversamente relacionada con su vida útil [82]. En particular, la tasa fue rápida en las especies de vida corta y lenta en las de vida larga, lo que indica que la acumulación de lipofuscina probablemente tiene efectos nocivos sobre las funciones celulares y está relacionada con el acortamiento de la vida útil de un organismo [80,83,84] . A pesar de la gran importancia de esta correlación, los mecanismos bioquímicos exactos que subyacen a la acumulación de lipofuscina, así como su repercusión en las funciones celulares, siguen siendo poco conocidos.

La lipofuscina se ha encontrado principalmente en los lisosomas, pero también en menor cantidad en el citosol de las células envejecidas [85,86]. Muestra un amplio espectro de autofluorescencia con un color amarillo-marrón [80,87], pero su estructura y composición permanecen poco definidas. Aunque su composición varía en diferentes tipos de células, se ha demostrado que se compone principalmente de proteínas y lípidos oxidados (como triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol y lipoproteínas) y una pequeña cantidad de carbohidratos y fragmentos de nucleótidos conectados entre sí por enlaces covalentes de varios tipos [84].jacinto del desiertoLa fijación de hierro en su superficie también representa una característica común de la lipofuscina [88,89].

Aunque los efectos finales de la acumulación de lipofuscina en las funciones celulares siguen sin estar claros, se ha demostrado que puede inhibir las actividades de los sistemas de degradación de proteínas proteasómicas y lisosomales. Además, existe evidencia experimental que muestra que puede catalizar la formación adicional de radicales libres reactivos a través de iones de hierro redox activos (hierro lábil) adheridos a su superficie [89].

3.4.Lipofuscina como material sobreoxidado en células expuestas a estrés oxidativo

Dado que la lipofuscina comprende un agregado altamente oxidado compuesto principalmente de proteínas y lípidos entrecruzados covalentemente |90], es razonable postular que el hierro lábil, capaz de catalizar la generación de radicales libres extremadamente reactivos, está involucrado en las vías de su formación. [91]. La evidencia derivada principalmente de sistemas experimentales ha demostrado que la exposición de las células a mayores niveles de estrés oxidativo conduce invariablemente al desarrollo de un fuerte fenotipo senescente en diferentes tipos de células, con la aceleración paralela de la formación intracelular y la acumulación de materiales similares a la lipofuscina. [87,89,92,93]. En la Figura 2 se ilustran distintos pasos sucesivos que conducen a la formación de lipofuscina.

Como se discutió anteriormente, se requiere la presencia de hierro lábil para la generación de ROS altamente reactivos (grado HO y RO*), que son responsables de la oxidación y sobreoxidación de las macromoléculas celulares (Figura 2A, B). Además, las macromoléculas oxidativamente modificadas pueden inhibir la degradación de proteínas y los sistemas de reparación celular, lo que facilita los ciclos fútiles de aumento de las tasas de oxidación (Figura 2C). La acumulación gradual de componentes celulares no degradables sobreoxidados en las células conduce a la formación de lipofuscina (Figura 2D), que se propone que contribuye al proceso de envejecimiento celular (Figura 2E).

Figura 2. Representación esquemática de los pasos secuenciales que conducen a la formación de lipofuscina y contribuyen al envejecimiento celular. Tenga en cuenta que se requiere Fe2 plus para la generación de ROS altamente reactivos (HO y RO), que son responsables de la oxidación y sobreoxidación de las macromoléculas celulares (A, B). Las macromoléculas sobreoxidadas pueden inhibir los sistemas de reparación celular (especialmente el proteasoma 20S), lo que facilita ciclos inútiles de aumento progresivo de las tasas de oxidación (C). Los componentes celulares no degradables oxidativamente modificados se acumulan gradualmente en las células como agregados interconectados covalentemente en forma de lipofuscina (D), un hecho que se propone que influye en el proceso de envejecimiento celular (E). Las puntas de flecha y las puntas planas indican la inducción e inhibición, respectivamente, de procesos.método de extracción de flavonoides pdfCuriosamente, Marzabadi et al.[94] observaron que la acumulación de lipofuscina se evitó en las células empobrecidas en hierro mediante el uso del fármaco quelante de hierro deferoxamina, lo que indica que la formación de lipofuscina requiere radicales libres altamente reactivos, como el grado HO y el grado RO (Figura 2). Obviamente, estos radicales reactivos pueden iniciar reacciones en cadena que conducen a productos de descomposición de la peroxidación lipídica, que provocan la formación de enlaces cruzados inespecíficos e indegradables de los componentes celulares.

En conjunto, los resultados anteriores indican que el equilibrio sensible entre el nivel de peróxido intracelular y el hierro lábil disponible determina el desencadenamiento de una variedad de efectos tóxicos que culminan con la acumulación de lipofuscina, así como la inducción de la senescencia celular y la muerte celular por apoptosis. o necrosis [29,95].

La inducción de la senescencia celular por parte de los peróxidos también se puede lograr a través de diferentes vías. Por ejemplo, las tasas intermedias de células H, O, pueden inducir directamente la activación de MAP quinasas específicas y la transducción de señales de senescencia, que desencadenan la activación del eje p16INK4aINK4A y dan como resultado la inducción de la senescencia celular [64,65,92 ,96]. Por otro lado, concentraciones más altas de HO, como es el caso en áreas fuertemente inflamadas que atraen fagocitos activados, pueden inducir oxidación directa catalizada por hierro en el ADN que posteriormente desencadena vías de señalización de senescencia. En ambos casos, la formación y acumulación paralelas de macromoléculas celulares oxidativamente modificadas representan consecuencias aparentes. Cabe señalar, sin embargo, que la cuestión de si la acumulación de lipofuscina representa un factor causal de la senescencia celular o es la consecuencia de ella sigue siendo una cuestión central pero no concluida.

3.5. Homeostasis del hierro intracelular y formación de lipofuscina

Como se discutió anteriormente, el hierro es un elemento esencial para las células y los organismos vivos porque participa en diversas reacciones bioquímicas que respaldan funciones básicas como el transporte de oxígeno, la respiración celular y la síntesis y reparación del ADN. Sin embargo, el hierro también puede participar en reacciones que conducen a la generación de radicales libres dañinos, conocidas como reacciones de tipo Fenton. Para minimizar la toxicidad del hierro, los mamíferos desarrollaron sofisticados mecanismos que regulan su disponibilidad35,37I. A pesar de eso, siempre está presente una porción pequeña y finamente ajustada de hierro redox activo, generalmente denominada "hierro lábil", que presumiblemente representa el movimiento real del hierro entre los diferentes compartimentos celulares [6,38]. Por lo tanto, el hierro lábil representa un parámetro celular dinámico que puede responder a una variedad de estímulos cambiando su nivel, con el objetivo de equilibrar la prevención del daño celular y la garantía de las demandas celulares.

En condiciones de concentraciones de peróxidos temporalmente elevadas (convencionalmente llamado estrés oxidativo), el hierro lábil puede mediar los siguientes eventos: (a) el inicio y la propagación de reacciones en cadena de peroxidación lipídica, (b) la oxidación y entrecruzamiento de proteínas, (c) la la inducción de daños en el ADN, como roturas de una y dos hebras, y (d) la activación de una variedad de vías complejas de señalización redox [10,29,43]. Todos estos efectos catalizados por el hierro pueden conducir a la senescencia celular acompañada de la formación y acumulación de lipofuscina.

Vale la pena enfatizar aquí que ya hemos probado en una serie de publicaciones la prevención del daño del ADN inducido por H2O2-y la apoptosis en células con niveles reducidos de hierro lábil mediante el uso de una variedad de agentes quelantes de hierro [11 ,29,42,43,97]. En estas investigaciones, utilizamos un sistema experimental basado en cultivos celulares in vitro en el que se expusieron diferentes tipos de células humanas al estrés oxidativo en forma de H y O, y el daño en el ADN nuclear se estimó cuantitativamente mediante el ensayo del cometa, un método sensible que detecta la formación de roturas monocatenarias de ADN en células individuales. Curiosamente, la preincubación de células con una serie de antioxidantes potentes conocidos, como ácido ascórbico, o -tocoferol, Trolox, N-acetilcisteína y ácido o -lipoico antes de la exposición a H, O, no ofreció ninguna protección [7 ]. Dado que la capacidad de estos agentes para combatir los radicales libres se ha establecido en numerosos estudios in vitro, los resultados negativos mencionados anteriormente se atribuyeron a la incapacidad de estos agentes para eliminar eficazmente los radicales libres reactivos generados dentro de las células.

Un parámetro importante de la reticulación catalizada por hierro puede ser la facilitación de la unión covalente de los componentes celulares solubles oxidados a las membranas biológicas. Tal evento debería dificultar la exocitosis de los materiales adheridos a la membrana, lo que lleva a su acumulación intracelular permanente. Es razonable especular que las membranas lisosomales deberían ser objetivos primarios en este caso debido a su proximidad al lugar de formación de la lipofuscina. De hecho, la lipofuscina a menudo se ha detectado dentro de las células rodeadas por segmentos de la membrana lisosomal [98].

Dada la importancia del hierro lábil disponible para la formación y acumulación de lipofuscina, la regulación de su homeostasis intracelular parece ser de suma importancia en el proceso de envejecimiento. La apreciación de la disponibilidad de hierro lábil como un factor fundamental que determina la oxidación y la sobreoxidación de los componentes celulares y la acumulación de lipofuscina en las células puede abrir el camino para el desarrollo de nuevas estrategias, con el objetivo de interferir y modular el reloj biológico de la proceso de envejecimiento.

3.6. Inactivación de sistemas de reparación por componentes celulares sobreoxidados

Las estrategias celulares para la reparación de diferentes componentes celulares oxidados varían ampliamente, dependiendo de la naturaleza de los componentes particulares. Por ejemplo, los nucleótidos de ADN oxidados se eliminan y se reemplazan por otros normales a través de un proceso llamado "reparación por escisión de nucleótidos", mientras que las proteínas oxidadas se degradan a aminoácidos individuales que luego se pueden reutilizar para la síntesis de nuevas proteínas.

Hay varios sistemas diferentes de degradación de proteínas: en las células, hay enzimas lisosomales; en el citosol hay proteasomas y calpaínas; en la matriz mitocondrial se encuentran las proteasas Lon (proteasas dependientes de ATP); y en la membrana mitocondrial se encuentran las proteasas triple-A [78,98-100]. Además, además de las proteínas modificadas oxidativamente, los lisosomas también pueden incorporar y degradar incluso orgánulos gravemente dañados, como las mitocondrias o parte del citoplasma, en procesos denominados autofagia, macroautofagia y microautofagia mediadas por chaperonas [82,101].

A pesar del hecho de que la mayoría de las biomoléculas y orgánulos modificados oxidativamente pueden ser reparados o degradados de manera eficiente por las células, se ha observado que algunos de ellos se acumulan con la edad, lo que sugiere la insuficiencia inherente de los mecanismos de renovación celular.flavonoidesSe ha demostrado que los componentes celulares ya oxidados pueden sufrir más modificaciones oxidativas, lo que lleva a la formación de productos que los sistemas de degradación celular son incapaces de manejar [34,84]. La acumulación de tales conglomerados no degradables puede, a su vez, obstaculizar la funcionalidad de los sistemas de degradación, agravando así los efectos y dando lugar a un círculo vicioso, como se ilustra esquemáticamente en la Figura 2.

En los casos de condiciones de estrés oxidativo incrementado y prolongado, la capacidad de reparación de las células en general y la capacidad de degradación de las proteínas en particular, pueden llegar a niveles de saturación, dando lugar a la presencia persistente de componentes oxidados. Esta situación aumenta la probabilidad de una mayor oxidación de los componentes ya oxidados y la formación de modificaciones oxidativas adicionales y más profundas, incluidas las formaciones de enlaces covalentes intramoleculares e intermoleculares. La complejidad general de las estructuras químicas formadas supera la capacidad de degradación de los sistemas proteolíticos celulares (especialmente el proteasoma 20S), lo que conduce a la acumulación gradual de materiales "basura" sobreoxidados e indegradables dentro de las células, principalmente en los lisosomas [82,102].

En conjunto, la acumulación de materiales sobreoxidados dentro de las células aumenta la probabilidad de una mayor oxidación de los componentes celulares ya oxidados con el tiempo, lo que facilita el inicio de un círculo vicioso de oxidación, sobreoxidación y acumulación; todos estos conducen en última instancia al deterioro progresivo de las funciones celulares, como es evidente en el envejecimiento y la senescencia.

3.7. Los lisosomas como principales sitios de formación de lipofuscina

Como resultado de la degradación autofágica normal, el compartimento lisosomal es muy rico en hierro lábil, ya que muchas macromoléculas y orgánulos autofagocitados contienen hierro. La presencia combinada de hierro redox activo y el bajo pH en los lisosomas facilitan la formación de radicales extremadamente reactivos a partir de peróxidos relativamente no reactivos a través de la reacción de Fenton. Por lo tanto, este orgánulo es muy sensible al estrés oxidativo leve que las células experimentan naturalmente durante la fluctuación transitoria del estado estacionario intracelular de H, O. Los HO generados inducen instantáneamente oxidaciones en cadena de componentes lisosomales, como proteínas y lípidos de membrana, lo que conduce a la formación de materiales similares a la lipofuscina que, de hecho, se ha demostrado que se acumulan en los lisosomas.

En casos de condiciones de estrés oxidativo intenso y duradero, la presencia simultánea de H2O2 y hierro lábil induce una mayor oxidación sobre las biomoléculas autofagocitadas ya oxidadas, lo que da lugar a productos sobreoxidados que se entrecruzan con múltiples enlaces covalentes. .usos de hesperidinaEste material, además de ser resistente a la degradación, puede inhibir los sistemas de reparación celular, como se ha demostrado en los proteasomas [85,102]. Esta propuesta está fuertemente respaldada por la observación de que la combinación de estrés oxidativo con la inhibición de las proteasas lisosomales retrasó la degradación de macromoléculas autofagocitadas y proporcionó más tiempo para su oxidación, acelerando drásticamente la formación de lipofuscina en células cultivadas [7]. La lipofuscina en sí misma puede originarse a partir de diferentes tipos de material autofagocitado o heterofagocitado. En muchas células, especialmente en las altamente aeróbicas como los miocitos cardíacos y las neuronas, las mitocondrias autofagocitadas constituyen la mayor parte del material no degradable intra-lisosomal. Una fuerte evidencia del origen mitocondrial de una parte significativa del cuerpo de la lipofuscina representa la observación de que hay abundantes subunidades de ATP sintasa presentes en las células cargadas con lipofuscina [103]. Sin embargo, en células barredoras profesionales con fagocitosis activa, como macrófagos, células microgliales y células del epitelio pigmentario de la retina, también se puede derivar una parte sustancial de su contenido de lipofuscina.

3.8. Detección de células senescentes

El reconocimiento de las células senescentes es un tema crítico dada la creciente evidencia del papel de la senescencia en las patologías humanas [56,104]. Además, el campo de la quimioterapia en rápida expansión requiere la detección precisa de células senescentes [105]. Varios marcadores que detectan sensores de senescencia celular se presentan en la Tabla 1. Hallazgos recientes han indicado la implicación de la senescencia en COVID-19, lo que justifica la aplicación de quimioterapia para el tratamiento o prevención de pacientes con COVID-19 [106.

La acumulación de lipofuscina recién formada se puede detectar y cuantificar mediante microscopía electrónica, confocal y de fluorescencia, así como mediante citometría de flujo [108,109]. Además, la lipofuscina se puede detectar sobre la base de su autofluorescencia en combinación con una serie de técnicas histoquímicas y citoquímicas [68,87,110,111]. En particular, GL13, un análogo químico de Sudán Black-B (SBB) biotinilado que está disponible comercialmente como "SenTraGorTM", interactúa con la lipofuscina y permite la identificación precisa de células senescentes in vitro y ex vivo mediante la aplicación de un método de detección mediado por anticuerpos [ 56,107,110]. Empleando este ensayo, también se puede lograr la determinación cuantitativa de los niveles de lipofuscina soluble o extraída en sobrenadantes de cultivos celulares, fluidos corporales y homogeneizados de tejidos [112]. La secuencia de eventos que conducen a la acumulación de lipofuscina durante la senescencia y su interacción con la lipofuscina se presenta esquemáticamente en la Figura 3A. En la figura 3B se presentan imágenes representativas de células Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF y ON (senescentes), teñidas con SenlraGor. Una fuerte señal citoplasmática marrón es evidente en las células senescentes (imagen de la derecha), mientras que ninguna célula inducida es negativa (imagen de la izquierda).

El desarrollo de aplicaciones teranósticas basadas en nanotecnología podría permitir la selección precisa de células senescentes [113-115]. El mapeo de las células senescentes in vivo sigue siendo un gran desafío. En este contexto, el nuevo compuesto GL13 podría enriquecerse mediante la incorporación de puntos cuánticos u otros nanoportadores apropiados y una cubierta hidrófila para encapsular todo el sistema, lo que convierte a GL13 en un candidato prometedor para la obtención de imágenes moleculares in vivo [114].

Figura 3. (A) SenTraGorTM reacciona específicamente contra la lipofuscina, el subproducto no degradable de la senescencia celular, lo que permite la identificación precisa de células senescentes in vitro y ex vivo mediante la aplicación de un método de detección mediado por anticuerpos. (B) tinción SenTraGor en células Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF (imagen de la izquierda) y ON (imagen de la derecha); aumento original: ×200. 4. Compuestos bioactivos de la dieta y estrés oxidativo

Numerosos estudios epidemiológicos realizados principalmente durante la segunda mitad del siglo anterior han correlacionado la dieta mediterránea tradicional (la dieta que prevalecía en la ribera norte de la cuenca mediterránea) con una menor incidencia de ciertas enfermedades crónicas y menores riesgos de morbimortalidad [{{0 }}]. Por lo tanto, se han llevado a cabo intensos esfuerzos de investigación para identificar agentes de la dieta mediterránea que sean capaces de prevenir o atenuar los efectos deletéreos del estrés oxidativo y delinear su modo de acción molecular.

4.1.Compuestos bioactivos de la dieta: ¿antioxidantes captadores de radicales libres o quelantes débiles de hierro?

La dieta mediterránea tradicional se caracteriza por un alto consumo de aceite de oliva y alimentos vegetales como frutas, verduras, cereales sin refinar y legumbres; consumo moderado de pescado, productos lácteos y vino; y bajo consumo de productos cárnicos [119]. Sus beneficios para la salud se han atribuido frecuentemente a las altas cantidades de antioxidantes del tipo depurador de radicales libres, que están mayoritariamente presentes en los alimentos típicos de esta dieta. En general, se suponía que estos captadores de radicales libres pueden interactuar con los radicales libres y neutralizarlos, combatiendo así la oxidación en el cuerpo y, en consecuencia, retrasando o incluso previniendo la incidencia de diversas enfermedades crónicas, incluido el proceso de envejecimiento [120-123].

Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos más grandes de suplementos antioxidantes realizados hasta el momento no han demostrado una protección sustancial contra el desarrollo de enfermedades crónicas [124-137]. Además, se han planteado preocupaciones sobre la seguridad de la suplementación en dosis altas de antioxidantes porque en algunos casos se observaron vínculos con riesgos para la salud [138,139]. Esta falla puede explicarse por el hecho de que los radicales libres, como el grado HO y el grado RO, son extremadamente reactivos, atacan y oxidan de manera instantánea e inespecífica cada grupo químico presente en las cercanías de su generación [140]. Por lo tanto, cuando se genera dentro de las células, es prácticamente imposible que cualquier eliminador de radicales libres de origen externo los neutralice. Debe enfatizarse aquí que la única posibilidad de proteger los componentes celulares de la oxidación y el daño en condiciones de estrés oxidativo es prevenir la generación de radicales libres tan reactivos. Otra posible estrategia para evitar la oxidación de macromoléculas biológicas críticas como el ADN y las proteínas en tales circunstancias podría ser manipular el lugar de su formación mediante el uso de agentes quelantes de hierro. Como se analiza a continuación, la dieta en general y la dieta mediterránea en particular contienen una plétora de quelantes de hierro débiles (Figura 4) que, cuando pueden atravesar la membrana celular, pueden separar el hierro lábil débilmente unido de importantes macromoléculas. protegiéndolos así de la oxidación indeseable independientemente de si inhiben la reacción de Fenton o no

Figura 4. La presentación esquemática indica que los alimentos derivados de plantas de la dieta mediterránea contienen cantidades crecientes de compuestos quelantes de hierro capaces de quelar el hierro lábil intracelular y prevenir la generación de radicales libres altamente reactivos que son responsables de la oxidación no regulada de los constituyentes celulares. Los alimentos típicos de la dieta mediterránea contienen numerosos compuestos, incluidos alcoholes fenólicos, ácidos fenólicos y flavonoides, que se han propuesto repetidamente para actuar como antioxidantes que eliminan los radicales libres. Nuestro grupo de investigación ha examinado varios de estos compuestos y observamos una fuerte relación entre la capacidad protectora de cada compuesto y su capacidad para quelar el hierro lábil intracelular, pero no con su capacidad para eliminar los radicales libres in vitro [8,9, 12]. Una propiedad adicional necesaria de estos compuestos que se requería para ejercer su capacidad de protección, era su capacidad para alcanzar el interior celular por difusión o cualquier otro tipo de transporte a través de la membrana plasmática [11,42,141]. Con base en estas observaciones, propusimos que los compuestos bioactivos omnipresentes en la dieta mediterránea ofrecen sus efectos citoprotectores al separar el hierro lábil intracelular de los constituyentes celulares críticos, disminuyendo así su oxidación indeseable.

4.2.¿Los agentes quelantes de hierro de la dieta previenen la formación de lipofuscina?

Sobre la base de las consideraciones anteriores, es razonable especular que los agentes quelantes de hierro bioactivos presentes en la dieta mediterránea pueden representar factores clave responsables de la prevención de la formación de lipofuscina y, en consecuencia, del proceso de envejecimiento en general. Hasta donde sabemos, aún no se han realizado esfuerzos sistemáticos destinados a probar experimentalmente esta importante hipótesis.

Una dieta mediterránea típica contiene un gran número de moléculas quelantes del hierro con diferentes estructuras químicas y características. Por ejemplo, hemos estudiado exhaustivamente extractos de plantas que contienen numerosos polifenoles y hemos establecido que los compuestos fenólicos con un grupo orto-dihidroxilo protegen contra el estrés oxidativo, mientras que aquellos que carecen de un hidroxilo o que lo tienen ubicado en una posición meta o para son completamente ineficaces. [8,10-12]. Estas observaciones plantearon la cuestión adicional de si los agentes quelantes de hierro contenidos en los alimentos son capaces de atravesar varias barreras para llegar al interior de las células diana. En este caso, los agentes dietéticos particulares pueden considerarse "antioxidantes indirectos" porque evitan la generación de radicales libres reactivos en lugar de desintoxicarlos después de su producción intracelular.

En algunos casos, los iones de hierro lábiles intracelulares pueden coordinarse de manera incompleta con los agentes derivados de la dieta debido a su baja captación y considerable dilución en el cuerpo, lo que permite la participación del hierro en las reacciones redox. Sin embargo, los mismos agentes suelen poseer funciones duales porque pueden comprender tanto propiedades de unión al hierro como de captación de radicales libres en la misma molécula. Por lo tanto, los quelantes de hierro derivados de la dieta pueden funcionar de una manera dual: ya sea mitigando el daño celular inducido por el estrés oxidativo al eliminar el hierro lábil débilmente unido de las macromoléculas celulares vulnerables e inactivarlo por completo o mediante la coordinación incompleta del hierro, lo que da como resultado su eliminación de su posición original, pero le permite permanecer redox-activo y capaz de oxidar los correspondientes quelantes de hierro derivados de la dieta.

5. Conclusiones

Uno de los conceptos más destacados en el área del envejecimiento actual es la llamada "teoría de los radicales libres del envejecimiento". Según esta teoría, el envejecimiento del organismo es causado por el daño oxidativo acumulativo causado por radicales libres altamente reactivos que surgen principalmente del metabolismo aeróbico. La generación continua de tales radicales extremadamente reactivos provoca la formación y acumulación gradual de agregados no reparables de constituyentes celulares dañados. Este material químicamente indefinido, que se compone principalmente de proteínas y lípidos y que ejerce una fluorescencia de color amarillo-marrón, se conoce como "lipofuscina", ceroide o "pigmento de la edad", y se considera un sello distintivo del envejecimiento celular.

La lipofuscina se forma principalmente a través de modificaciones oxidativas incontroladas e inespecíficas de macromoléculas celulares. Las células están equipadas con sistemas de defensa multifacéticos para vigilar y reparar macromoléculas oxidadas. Sin embargo, cuando el estrés oxidativo intenso persiste durante períodos prolongados, invariablemente da como resultado la generación de radicales libres altamente reactivos y la oxidación excesiva de materiales ya oxidados, creando así productos que no pueden repararse, degradarse o incluso exocitarse. por los sistemas celulares pertinentes. Además, se ha demostrado que los materiales sobreoxidados pueden inducir una inactivación gradual de los sistemas de protección y reparación celular, alimentando así ciclos inútiles de aumento de las tasas de acumulación de lipofuscina.

Dado que se pueden generar radicales libres altamente reactivos en procesos de oxidación catalizados por hierro (reacción de Fenton), la disponibilidad de hierro lábil representa una condición previa necesaria para la formación y acumulación de lipofuscina dentro de las células. Sobre la base de estas consideraciones, es plausible especular que la regulación fina de la homeostasis del hierro celular en la distribución general y lábil del hierro, en particular, puede representar una forma hasta ahora no apreciada de retardar la formación de lipofuscina intracelular y el consiguiente envejecimiento celular (senescencia). Hemos demostrado previamente que una serie de fitonutrientes quelantes de hierro contenidos en la dieta de tipo mediterráneo pueden penetrar las membranas biológicas y alcanzar el interior de las células [8,9,11,12]. Estos agentes quelan el hierro lábil intracelular (no necesariamente con alta afinidad) y así determinan su distribución y, en consecuencia, las ubicaciones de la oxidación inducida por el estrés oxidativo. De acuerdo con el mecanismo propuesto, los fitoquímicos derivados de la dieta deben combinar las siguientes características en su estructura para poder proteger las células en condiciones de estrés oxidativo: deben ser capaces (a) de penetrar las membranas celulares; (b) de quelar hierro lábil; y (c) en el caso de una interacción del hierro unido con peróxidos (la ocupación incompleta de sus sitios de coordinación), para eliminar el radical reactivo formado.

Resumiendo las conclusiones de la presentación anterior, se pueden hacer las siguientes afirmaciones: (a) el hierro lábil representa el principal agente responsable de la producción de radicales libres altamente reactivos que pueden oxidar los constituyentes celulares en condiciones de estrés oxidativo, (b )los componentes celulares oxidados y especialmente sobreoxidados comprenden el cuerpo principal de lipofuscina que se forma y acumula dentro de las células bajo estas condiciones, (c) el agotamiento del hierro lábil intracelular por agentes quelantes de hierro previene la oxidación de los componentes celulares, y( d) nuestra dieta y especialmente la dieta de tipo mediterráneo contienen una gran cantidad de compuestos que son capaces de modular la distribución del hierro intracelular.

Considerando las consideraciones anteriores en conjunto, es razonable esperar que la identificación de compuestos nutricionales bioactivos con las propiedades asignadas pueda permitir su uso como herramientas farmacológicas para acciones protectoras concretas en condiciones de mayor estrés oxidativo en células, tejidos y organismos completos. Esta propuesta podría abrir nuevos caminos para el desarrollo de estrategias que frenen las tasas de aparición y desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad.

Este artículo está extraído de Antioxidantes 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants