Implicaciones de la enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica en la COVID-19

Abstracto

El trastorno del hígado graso asociado al metabolismo (MAFLD) caracteriza las etiologías contribuyentes (i.e., diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico, sobrepeso) de personas con enfermedad del hígado graso que afecta a 1/3 de la población mundial. En 2020, la crisis de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) no tuvo precedentes y las personas con diferentes comorbilidades se volvieron más susceptibles a la infección causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2.. Los pacientes con MAFLD suelen ser obesos y presentan amenazas metabólicas adicionales, como diabetes, hipertensión y dislipidemia, que aumentan el riesgo de contraer COVID-19. Los pacientes con MAFLD son entre 4 y 6-veces más propensos a sufrir infecciones. COVID-19 induce daño hepático con niveles elevados de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa y bilirrubina ligeramente elevada. Por lo tanto, MAFLD en pacientes con COVID-19 empeora la afección significativamente. La evidencia que destaca la interacción entre MAFLD y la función hepática alterada en COVID-19 sugirió que los pacientes con COVID-19 con MAFLD preexistente tienen un mayor riesgo de morbilidad o ingreso en la unidad de cuidados intensivos. La lesión hepática directa, los niveles elevados de citocinas inflamatorias, la disminución de la actividad mitocondrial hepática y la inmunidad comprometida se consideran algunos de los mecanismos subyacentes. El objetivo principal de esta revisión es discutir las implicaciones de la disfunción metabólica asociada con la enfermedad del hígado graso en pacientes con COVID-19. La revisión analiza sistemáticamente el efecto de atacar dos pandemias mundiales (MAFLD y COVID-19) juntas en la era actual.

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Palabras clave:Trastorno del hígado graso asociado metabólicamente; COVID-19; Disfunción metabólica; Daño hepático; Tormenta de citoquinas

INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por un nuevo coronavirus beta, a saber, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19 se originó en Wuhan, provincia china de Hubei en 2019 y fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 12 de marzo de 2020[1]. Es una enfermedad respiratoria atípica aguda que afecta a los pulmones y los síntomas varían de leves a graves. Los síntomas comunes de la COVID-19 incluyen tos, fiebre, congestión nasal, dificultad para respirar y dificultad para respirar, y la COVID grave-19 puede provocar neumonía, insuficiencia renal, síndrome respiratorio agudo severo, shock séptico, múltiples insuficiencia orgánica y muerte[2,3]. Los síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal, vómitos y diarrea [4]. Los factores de riesgo asociados con la COVID-19 son la edad avanzada y las comorbilidades (diabetes, hipertensión, obesidad y enfermedad de las arterias coronarias) que conducen a insuficiencia multiorgánica y muerte[5]. Además, el SARS-CoV-2 activa una respuesta inmunitaria antiviral y libera citocinas proinflamatorias que provocan una respuesta inflamatoria incontrolada que conduce a anomalías inmunitarias, que pueden provocar shock séptico, insuficiencia orgánica múltiple e infección por microbios[6]. La disfunción metabólica asociada a la enfermedad del hígado graso (MAFLD) (anteriormente denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico) plantea una carga económica y sanitaria para la sociedad y afecta a una cuarta parte de la población mundial[7]. Hay un aumento espectacular en la prevalencia de la obesidad y el síndrome metabólico en los países occidentales y asiáticos debido a cambios en la dieta y el estilo de vida que han aumentado significativamente la aparición de MAFLD. Según las características histopatológicas, se puede clasificar en esteatosis simple y esteatohepatitis no alcohólica que puede progresar a cáncer de hígado y cirrosis. La obesidad, la edad avanzada y la diabetes son los principales factores de riesgo asociados con la cirrosis en pacientes con MAFLD [8]. MAFLD es una manifestación hepática de diversas disfunciones metabólicas, que incluyen obesidad, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina, estrés oxidativo, adipocinas y apoptosis [9].

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MAFLD Y COVID-19

MAFLD se asocia con la acumulación de grasa y la inflamación en los hepatocitos, lo que compromete la función hepática y hace que las personas sean más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2. COVID-19 induce la apoptosis hepática y se observa con esteatosis hepática y daño a los hepatocitos debido al aumento de los niveles de mediadores inflamatorios, como IL-1, IL-6 e IL-10. Los pacientes con MAFLD tienen un riesgo de 4 a 6-veces mayor de sufrir una infección grave por COVID-19[10], ya que exacerba la tormenta de citoquinas relacionada con el virus[11] y conlleva una combinación de comorbilidades que también es un riesgo potencial. factor de riesgo para COVID-19. Los pacientes con MAFLD obesos y con fibrosis avanzada son más propensos a sufrir COVID grave-19. La gravedad de la COVID-19 en pacientes con MAFLD no se asocia con enfermedades hepáticas avanzadas, y la mortalidad en el grupo con MAFLD se asocia con una respuesta inflamatoria mejorada y pronunciada en el huésped[12]. Los pacientes con MAFLD con COVID-19 tienden a tener síntomas más graves y requieren atención hospitalaria más intensiva y seguimiento a largo plazo que los pacientes sin MAFLD[13]. La obesidad mórbida, la edad avanzada, las puntuaciones de morbilidad múltiple, las puntuaciones FIB-4 elevadas y la hipoxia son predictores independientes de mortalidad en pacientes hospitalizados con MAFLD[14]. MAFLD se asocia con un mayor riesgo de hospitalización en pacientes con COVID-19, y el tratamiento del síndrome metabólico con metformina, GLP-1AR y cirugía bariátrica puede mitigar el riesgo [15].

Ji hizo un análisis preliminarET AL[16] sobre las implicaciones de MAFLD en 202 pacientes con COVID-19. Se observó una función hepática anormal persistente en el 33% de los pacientes desde la hospitalización hasta el seguimiento. MAFLD es un factor de riesgo independiente para la progresión de COVID-19, que causa daño hepático y una eliminación viral más prolongada. La tasa de anomalías hepáticas fue del 50% en el momento de la hospitalización y aumentó al 75% durante la estancia hospitalaria. La misma observación fue apoyada por HuangET AL[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 años) y MAFLD concurrente son factores de riesgo de daño hepático en pacientes que padecen COVID-19. Un metanálisis de 14 estudios, que incluyeron a 1851 pacientes con MAFLD, concluyó que existe un mayor riesgo de COVID grave-19 y de ingreso en la UCI en comparación con el grupo sin MAFLD, sin diferencias en la mortalidad entre pacientes con MAFLD y sin MAFLD. [18,19]. Un estudio de cohorte multicéntrico en 65 pacientes con MAFLD y 65 sin MAFLD demostró una correlación positiva entre MAFLD y los factores de riesgo metabólicos y COVID-19 en pacientes no diabéticos. MAFLD se asoció con un riesgo cuatro veces mayor de COVID grave-19 en pacientes no diabéticos[20].

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA INTERACCIÓN ENTRE MAFLD/MAFLD Y COVID-19

Una combinación de factores de riesgo acompaña a MAFLD. Por lo tanto, varios factores de riesgo están relacionados con la interacción entre MAFLD y COVID-19, que se analizarán en esta sección.

Influencia de la edad

La edad es un factor que afecta indirectamente la relación entre MAFLD y COVID-19. Personas con comorbilidades como diabetes, hipertensión, trastorno pulmonar crónico,etc.son susceptibles a la COVID-19, especialmente los pacientes de edad avanzada. Por tanto, los pacientes de edad avanzada son más susceptibles a MAFLD y COVID-19. Por lo tanto, el envejecimiento puede considerarse como uno de los perpetradores del rápido ataque de ambas enfermedades como se mencionó anteriormente, y su alianza también puede verse afectada por el envejecimiento de manera muy sintomática. Un análisis multicéntrico sistemático confirmó que los pacientes más jóvenes con COVID-19 son más propensos a desarrollar MAFLD que los pacientes de mayor edad. El estudio incluyó a 327 pacientes de diferentes grupos de edad. Los pacientes menores de 60 años se agruparon como más jóvenes, mientras que los pacientes mayores de 60 años se agruparon como pacientes mayores o de edad avanzada[21]. Según los datos, las personas con COVID grave-19 que tenían MAFLD constituían el 24 % de los pacientes de edad avanzada y el 55,9 % de los pacientes más jóvenes. Es llamativo que en pacientes jóvenes, pero no en los de edad avanzada, MAFLD estuviera interrelacionado con la gravedad de COVID-19. La influencia de la edad en la alianza entre MAFLD y COVID-19 todavía necesita un mecanismo probado de apoyo. En comparación con los pacientes más jóvenes, los pacientes mayores tienen más enfermedades comórbidas que afectan a muchos órganos y mayores tasas de mortalidad, lo que puede compensar el efecto de MAFLD sobre la COVID-19[22,23].

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Impacto de la hipertensión

En la población general, la prevalencia de MAFLD es comparativamente mucho mayor en pacientes que padecen COVID-19. Los estudios demuestran que MAFLD desempeña un papel importante en la vulnerabilidad al COVID-19. En consecuencia, COVID-19 exacerba el desarrollo de MAFLD. La relación entre MAFLD y COVID-19 es como una red, y ambos están interconectados entre sí de manera muy intrincada. Los problemas metabólicos como la hipertensión y los niveles de colesterol lipídico son promovidos por COVID-19. El desarrollo de COVID-19 también se acelera en pacientes con MAFLD debido a comorbilidades metabólicas como hipertensión y niveles elevados de lípidos o colesterol. En pacientes con MAFLD con COVID-19, el seguimiento y el tratamiento de estas afecciones metabólicas pueden reducir el riesgo de una proyección privada.

Una de las comorbilidades metabólicas, la hipertensión, es una amenaza crucial que afecta la incidencia y el avance de la COVID-19. En un estudio de cohorte de pacientes con COVID-19 y enfermedades metabólicas crónicas, COVID-19 tuvo la mayor incidencia en pacientes con hipertensión, y el 49,7% de los pacientes con COVID-19 padecen hipertensión[24 ]. La hipertensión está asociada a la activación anormal del sistema renina-angiotensina y a la disminución de la enzima convertidora de angiotensina -2 (ACE-2) [25]. Por lo tanto, los niveles de ECA-2 están reducidos en pacientes con hipertensión. Por lo tanto, según la hipótesis, estos niveles reducidos de ACE-2 son responsables de la fácil vulnerabilidad al COVID-19. Por el contrario, se ha esperado que COVID-19 reduzca la actividad ACE-2 y sus receptores, lo que resulta en una mayor incidencia de hipertensión en pacientes con COVID-19. La hipertensión puede aumentar la amenaza de MAFLD en pacientes con COVID-19, debido a aspectos subordinados, como la instigación de reacciones inflamatorias sistémicas en el caso de la hipertensión en lugar de los receptores ACE-2 directamente[26]. En un estudio retrospectivo, alrededor de 126 de 251 pacientes con COVID-19 tenían hipertensión. El estudio demostró que los pacientes con COVID-19 con hipertensión tenían niveles más altos de interleucina -6 (IL-6) y una mayor sensibilidad a la proteína C reactiva y la procalcitonina que los pacientes no hipertensos[27] . Estas estadísticas sugirieron que los pacientes con COVID-19 con hipertensión tienen una respuesta inflamatoria sistémica más sencilla que los pacientes sin hipertensión. La réplica puede afectar el metabolismo hepático en casos no embellecidos y causar daño hepático secundario o disfunción orgánica.

Impacto de la dislipidemia

La dislipidemia es una comorbilidad metabólica que comprende una elevación anómala de los triglicéridos (TG) y una reducción anómala de las lipoproteínas de alta densidad. En un estudio entre pacientes con COVID-19 se descubrió que la dislipidemia era la complicación recurrente posterior a la hipertensión. Una investigación ha revelado que después del inicio de la enfermedad, se produce una reducción significativa de diferentes colesteroles en el cuerpo (colesterol total (CT)[28,29], TG, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. colesterol (LDL-c). Los cambios en estos niveles fueron responsables de la brutalidad y la impermanencia de la enfermedad. Al igual que el virus del SARS, el SARS-CoV-2 también ataca las células huésped mediante la síntesis y el empaquetamiento de partículas virales utilizando lípidos. , lo que lleva a una disminución de los componentes lipídicos de la sangre, que se considera una de las características constantes de la dislipidemia. Se observó un aumento de la incidencia de COVID-19 debido a un aumento anómalo de los triglicéridos y los colesteroles totales en pacientes con MAFLD. Por lo tanto, Los pacientes con síndrome metabólico y dislipidemia presentan repetidamente un excedente metabólico de lípidos hepáticos que puede tener un efecto armonioso cuando se combina con COVID-19, que también puede ser una de las razones de la lesión hepática. Sin embargo, son esenciales estudios más específicos para autenticar esto. concepto.

Impacto de la obesidad

La obesidad es un aspecto de amenaza soberana de la COVID-19. Un estudio de cohorte, que incluyó alrededor de 350 pacientes infectados por SARS-CoV-2, sugirió que el 52% de los pacientes padecían obesidad[30]. Un estudio similar reveló que alrededor del 19 % de los pacientes obesos con COVID-19 padecían MAFLD[31]. El mecanismo exacto de esto no se ha explicado hasta la fecha, aunque numerosas razones probables pueden ilustrar esta relación. La razón principal es que los pacientes obesos frecuentemente sufren de MAFLD debido a la acumulación de grasa visceral. La respuesta inflamatoria de MAFLD en sí puede provocar una lesión hepática crónica. Por este motivo, el COVID-19 y los medicamentos utilizados para tratar el COVID-19 también pueden exacerbar los problemas hepáticos. La segunda razón es una lesión hepática resultante de una aireación debilitada en pacientes obesos, que conduce al síndrome de apnea del sueño e hipoxemia, y además a una atmósfera anóxica para el metabolismo hepático. La tercera razón es el sistema inmunológico afectado debido a la obesidad[32]. Se producen numerosas respuestas inflamatorias debido a que los adipocitos y las células inmunes cumplen funciones comparables [31]. En pacientes obesos, la disparidad en la regulación de los adipocitos y del sistema inmunológico puede avalar la incidencia de una tempestad provocativa por COVID-19. Por lo tanto, la situación puede conducir a una lesión orgánica multisistémica como consecuencia final.

Impacto de la diabetes

Un estudio relevante reveló que alrededor del 74% de los pacientes diabéticos con COVID-19 sufren daño hepático. Los resultados afirman que la diabetes mellitus es uno de los principales factores responsables de COVID-19 y MAFLD[33]. El mecanismo para lo mismo aún no está muy claro. Sin embargo, la influencia de los niveles elevados de glucosa sobre la replicación del SARS-CoV-2 puede considerarse una de las bases sólidas que influyen en el grado de incursión viral. Este fenómeno da como resultado una respuesta inflamatoria sistémica agravante, lo que resulta en deterioro de múltiples órganos, incluido el hígado. La otra razón es la diabetes como trastorno inflamatorio autoinmune y duradero (disparidades de linfocitos T CD4+ o CD8+), exagerada aún más por COVID-19. El hígado es uno de los órganos inmunitarios más críticos que participan en la fagocitosis de microorganismos exógenos y en la liberación de citocinas, y la carga inmunomoduladora hepática puede aumentar en pacientes diabéticos con COVID-19. La última razón son los fármacos antidiabéticos que provocan un aumento irregular de las transaminasas y una intensificación del daño hepático mediado por el sistema inmunitario[34]. La diabetes es una característica de riesgo soberano para COVID-19.

Impacto del género

Los principales hallazgos de la investigación recomiendan desigualdad en la incidencia de COVID-19 según el género. Según estos hallazgos, los hombres solían correr un peligro mayor que las mujeres. Por ejemplo, un estudio clínico realizado en China informó que alrededor del 58 % de los pacientes eran hombres y, según los registros de la OMS, la mortalidad por COVID-19 fue mayor (aproximadamente 65 %) en hombres que en mujeres. Esta desigualdad de género se justificó mediante las siguientes aclaraciones: Debido a la gran cantidad de enfermedades no transmisibles como trastornos cardíacos, cánceres, diabetes, etc. en los hombres, las tasas de mortalidad son más altas en los pacientes masculinos con COVID-19 que en las mujeres. . Los hombres son más descuidados con los buenos hábitos de salud y están más fascinados por los hábitos generados por el estilo de vida, como la adicción, el tabaquismo, los ciclos de sueño irregulares y una mayor fascinación por los medios de comunicación, lo que los hace más propensos a la infección por SARS-CoV-2. Muchas investigaciones respaldan que el sistema inmunológico de las mujeres es más fuerte que el de los hombres, lo que también es una de las causas de los ataques fáciles de COVID-19 y MAFLD.

En lugar de un mayor porcentaje de hombres con mayor riesgo de contraer COVID-19 y MAFLD, pocos grupos de mujeres, como las mujeres embarazadas, tienen mayor riesgo de sufrir ambas enfermedades. Sin embargo, estudios avanzados sugirieron que no hay barreras de género para COVID-19 y MAFLD, ya que las mujeres también tienen muchas responsabilidades personales y sociales en comparación con los hombres, lo que las lleva a sufrir un trauma mental con una inmunidad débil que conduce a una función hepática deteriorada y un ataque fácil de COVID{ {2}}[35,36].

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DAÑO HEPÁTICO INDUCIDO POR FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE COVID-19

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) representa lesiones hepáticas o disfunción hepática debido a medicamentos. La causa más probable de lesión hepática en pacientes con COVID-19 puede deberse al uso de múltiples medicamentos para el tratamiento de COVID-19, como antibióticos, antivirales, analgésicos, antipiréticos, muchas medicinas tradicionales chinas, medicinas ayurvédicas, etc. El orden de riesgo de DILI se muestra en la Figura 1. Para respaldar este hecho, se realizó un estudio reciente, que incluyó una biopsia hepática de un paciente con COVID-19, que mostró enzimas hepáticas elevadas en parte debido a la medicamentos utilizados en el tratamiento de COVID-19 que provocan disfunción hepática como consecuencia de sepsis y shock. Aunque los casos de DILI son raros, debido al diagnóstico difícil y las peligrosas consecuencias de la insuficiencia hepática con mortalidad o, a veces, trasplante de hígado, es muy alarmante y desafiante para la fraternidad médica. La politerapia en el tratamiento de la COVID-19 hace que DILI sea más complejo, ya que la toxicidad del fármaco puede diferir según el sexo, la edad y la raza. Numerosos medicamentos pueden alterar la función hepática y dañar el hígado; algunos de ellos pueden aumentar asintomáticamente las enzimas hepáticas; en otros casos, puede manifestarse hepatitis aguda. Además, el rango de daño hepático es consistente con la dosis del fármaco utilizado, mientras que en algunos casos, la dosis del fármaco no está relacionada con la lesión hepática en todos los casos. Los fármacos más comunes responsables de daño hepático o hepatotoxicidad son los antibióticos, antiinflamatorios, antipalúdicos y antivirales[37].

MECANISMO DE DAÑO HEPÁTICO EN PACIENTES CON COVID-19 

Se pueden encontrar casos más graves de COVID-19 en pacientes con MAFLD debido a una inmunidad innata deteriorada. En la Figura 2[38] se enumeran varios mecanismos de lesión hepática en pacientes con COVID-19.

Efecto citopático directo En el efecto citopático directo, las células huésped están siendo asediadas por la entrada del coronavirus a través de ACE-2. Luego, el virus infecta el tracto respiratorio superior y las células pulmonares. En pacientes con COVID-19 grave, se ha encontrado gamma-glutamil transferasa (GGT) sérica (un indicador de investigación latente de lesión de colangiocitos) en niveles amplificados de hasta un 72%. Esta unión del receptor ACE-2 a los colangiocitos conduce a una disfunción hepática[39].

Inflamación sistémica desregulada y descontrolada.

La inflamación sistémica desregulada y descontrolada es una razón extremadamente creíble de lesión hepática en pacientes con COVID-19. Esta inflamación sistémica no es una enfermedad importante. Sin embargo, la causa fundamental detrás de esta inflamación sistémica incontrolada es la activación no regulada de la inmunidad natural y celular, lo que resulta en daño orgánico múltiple, incluida la disfunción hepática debido al "huracán" de citocinas abandonado. Una vez más, la inmunidad innata deteriorada es el principal culpable de esta inflamación sistémica incontrolada. Los últimos hallazgos de la investigación declaran que la obesidad está innegablemente asociada con MAFLD y respalda el cambio de macrófagos M2 (que suprimen la inflamación) a macrófagos M1 proinflamatorios. Esta divergencia exclusiva de los macrófagos es instigada por ácidos grasos que conducen a la acumulación ectópica de lípidos y al dolor inferior crónico local y sistémico. Esta desregulación metabólica e inmunológica podría agravar la infección causada por el SARS-COV-2 y conducir a una enfermedad COVID-19 más sencilla[38].

Lesión hepática inducida por fármacos

La causa más probable de lesión hepática en pacientes con COVID-19 puede deberse al uso de múltiples medicamentos para el tratamiento de la COVID-19, como antibióticos, antivirales, analgésicos, antipiréticos, muchas medicinas tradicionales chinas y medicinas ayurvédicas. . Para respaldar esto, un hallazgo reciente, incluida una biopsia hepática de un paciente con COVID-19, mostró un aumento de las enzimas hepáticas debido en parte a los medicamentos utilizados en el tratamiento de la COVID-19, lo que lleva a una disfunción hepática como consecuencia. de sepsis y shock. Aunque los casos de DILI son raros, debido al difícil diagnóstico y las peligrosas consecuencias de la insuficiencia hepática con mortalidad o trasplante de hígado, es muy alarmante y desafiante para la fraternidad médica. La politerapia en el tratamiento de COVID-19 hace que DILI sea más complejo, ya que la toxicidad hepática de los medicamentos puede diferir según el sexo, la edad y la raza[39]. Muchos medicamentos que utilizamos pueden alterar la función hepática y provocar daño hepático. La elevación asintomática de las enzimas hepáticas y la hepatitis aguda son algunos ejemplos de tales condiciones. La lesión hepática puede variar según la dosis del fármaco; por ejemplo, el paracetamol en dosis excesiva produce hepatotoxicidad aguda. Se supone que los trastornos metabólicos hepáticos preexistentes pueden aumentar la hepatotoxicidad de los medicamentos porque alteran el funcionamiento de las enzimas digestivas, causan estrés oxidativo, alteran las mitocondrias y afectan el equilibrio de lípidos. Por el contrario, algunos xenobióticos podrían provocar la disminución de MAFLD, es decir, provocar un cambio de hígado graso a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y, por lo tanto, provocar necroinflamación y, posteriormente, fibrosis y rápida expansión de la cirrosis hepática [39].

Figura 1 Orden de riesgo de lesión hepática inducida por fármacos. ALT: Alanina transaminasa; AST: aspartato transaminasa; COVID-19: enfermedad por coronavirus 2019; SARS-CoV-2: síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; MAFLD: Trastorno del hígado graso asociado metabólicamente.

Figura 2 Mecanismos de lesión hepática.

Lesión por isquemia-reperfusión

Además del sistema inmunológico desregulado y descontrolado, otro fenómeno es el daño por isquemia-reperfusión debido a la insuficiencia respiratoria o la sepsis. Cuando se desarrolla el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en casos graves de COVID-19, la liberación incontrolada de citocinas proinflamatorias hace que las arterias periféricas se dilaten, lo que reduce la presión arterial y puede provocar una hipoxia tisular integral[40]. Si el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) ocurre al mismo tiempo, conduce a una falta de oxigenación de la sangre que intensifica la isquemia hepática y el suministro de sangre previamente desfavorecido. Además, las especies reactivas de oxígeno (ROS) aumentan en presencia de estrés e hipoxia, acelerando la oxidación de proteínas, ADN y lípidos. Los productos de peroxidación y las ROS activan que las células estrelladas hepáticas generen la matriz extracelular y las células inmunes innatas del hígado que resultan en daño hepático mediante la generación de citoquinas proinflamatorias [40].

Reactivación de enfermedades hepáticas subyacentes.

Una de las causas probables de lesión hepática en pacientes con COVID-19 podría ser el renacimiento del trastorno hepático primario. Según estudios clínicos, el 20%-35% de los pacientes con COVID-19 tenían enzimas hepáticas alteradas al momento del ingreso, y el 15%-30% de los pacientes con COVID-19 tenían enzimas hepáticas primarias. enfermedad. Los pacientes con COVID-19 con enfermedad hepática preliminar mostraron mayores enzimas hepáticas elevadas en comparación con los pacientes con COVID-19 sin ninguna enfermedad hepática preexistente. La recurrencia de la hepatitis B puede ser provocada por medicamentos inmunosupresores utilizados para tratar la COVID-19 grave, como corticosteroides, antagonistas de los receptores de IL-1, antagonistas de los receptores de IL-6 e inhibidores de JAK. Sin embargo, el riesgo de recurrencia es de modesto a pequeño. Estrategias recientes respaldan la detección de HBsAg y anti-HBc antes del uso de terapia inmunosupresora. Se requiere terapia profiláctica anti-VHB para todos los pacientes que corren peligro de volver a desarrollar hepatitis B, desde bajo hasta alto [41].

Alteraciones vasculares

Las modificaciones vasculares son una probable fuente alternativa de lesión hepática. Esto se ve reforzado por el estudio en el que se realizaron análisis de muestras de hígado de personas que murieron de COVID-19 debido a insuficiencia respiratoria y se detectó un infiltrado inflamatorio insignificante. Se observó que las venas porta y sinusoidales tenían trombosis luminal parcial o completa, el tracto porta tenía fibrosis y las ramas de la vena porta estaban dilatadas. Sin embargo, estos sin duda fueron causados ​​por la disminución del flujo dentro del hígado y la cascada de coagulación provocada por el virus. Si bien el tamaño de la muestra fue pequeño, otra investigación de autopsia en pacientes con COVID-19 encontró que el 88% de los pacientes tenían alteraciones grasas en el hígado a pesar de no tener oclusión hepática[38].

VARIACIÓN DE LAS ENZIMAS HEPÁTICAS EN COVID-19

La infección por SRAS-CoV-2 puede desencadenar la patogénesis implicada en la alteración multiorgánica, incluida la lesión hepática. Existen diferentes motivos para la lesión hepática en pacientes que padecen COVID-19, como la lesión de las células por ataque directo del virus y la entrada del SARS-CoV-2 en los hepatocitos a través de ACE2 expresada en las células del hígado y de las vías biliares. El daño de los hepatocitos, la apoptosis celular y la inflamación lobulillar que se observan en muestras de biopsia hepática y cuerpos acidófilos son resultados del SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] evaluaron los cambios en las enzimas hepáticas en pacientes que padecen COVID-19. Los investigadores evaluaron la investigación de laboratorio de la bilirrubina directa, la bilirrubina total (TBIL), la ALT, la aspartato aminotransferasa (AST) y la fosfatasa alcalina (ALP). Los niveles de bilirrubina directa, TBIL, ALT, ALP y AST fueron más altos en los pacientes con COVID-19 que en los controles. Cuando los niveles de AST se elevaron, la tasa de mortalidad también aumentó. Los investigadores encontraron una anomalía en las enzimas hepáticas en pacientes con COVID-19. Yu et al[43] realizaron un estudio de cohorte en China con 1099 pacientes con COVID-19. Los investigadores encontraron que el 21,4% y el 22,3% de los pacientes tenían niveles elevados de AST y ALT y el 10,7% tenían niveles anormales de bilirrubina. Los niveles de TBIL eran superiores a 17,2 mmol/L, la ALP era superior a 135 U/L y la GGT era superior a 50 U/L. Los investigadores concluyeron que los niveles de enzimas hepáticas aumentaban en pacientes que padecían COVID-19. Cai et al[44] también realizaron un examen clínico de pacientes con COVID-19, con especial referencia a una anomalía en las enzimas hepáticas. Los resultados de laboratorio y la investigación clínica de 417 pacientes se obtuvieron de un hospital de referencia en Shenzhen, China. Los investigadores observaron que durante 2 semanas de hospitalización, 50 (24,4%), 33 (15,2%), 27 (11,7%) y 52 (24,5%) pacientes tenían niveles elevados de ALT, TBIL, AST y GGT tres veces desde el límite normal. Las siete investigaciones hospitalarias a gran escala han revelado que el 15%-50% de los pacientes que padecen COVID-19 tienen niveles superiores de ALT y AST. Estas enzimas aumentaron significativamente en pacientes con COVID grave-19 [45]. A pesar de la posible asociación reportada en todo el mundo entre COVID-19 y diversos grados de enzimas hepáticas alteradas, se requiere un estudio más detallado para establecer el vínculo entre la infección por SARS-CoV-2 y el daño hepático.

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RELACIÓN ENTRE LA INFECCIÓN MAFLD Y SARS-COV-2

El síndrome metabólico es un conjunto de afecciones como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina que son responsables o empeoran las condiciones de los pacientes con COVID-19[46]. La diabetes mellitus fue la segunda enfermedad más común entre los pacientes con COVID-19 y aumentó la mortalidad en los pacientes infectados. Hu et al[47] realizaron un metanálisis con 40.000 pacientes de Wuhan, China. Los investigadores encontraron que el 8% del total de pacientes eran diabéticos. La segunda comorbilidad más prevalente en los pacientes después de la DM fue la hipertensión arterial. Un estudio examinó a 214 pacientes que padecían COVID-19, pertenecientes a tres hospitales de Wenzhou, China. De los 214 pacientes con COVID-19, había 66 con MAFLD (45 con obesidad y 21 sin obesidad). Los investigadores observaron que los pacientes obesos con MAFLD tenían niveles más altos de ALT y AST en comparación con los pacientes no obesos con MAFLD. Los investigadores descubrieron que los pacientes obesos con MAFLD tenían un riesgo seis veces mayor de contraer COVID-19 en comparación con los pacientes con MAFLD no obesos[48]. Pan y sus colegas realizaron un metanálisis sobre la asociación entre la gravedad de COVID-19 y MAFLD. Los investigadores realizaron este metanálisis basándose en PubMed, Medline, EMBASE y MedRxiv. Después de la selección, los investigadores incluyeron un total de seis estudios y emplearon a 1293 participantes. Los estudios de metanálisis revelaron que un alto porcentaje de pacientes con COVID-19 padecían MAFLD. Los investigadores observaron que MAFLD aumentaba el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes que padecían COVID-19. Los investigadores concluyeron que los pacientes con MAFLD que han estado expuestos al SARS-COV-2 requieren un mejor tratamiento y seguimiento intensivos[49]. Otro estudio realizado en hospitales chinos informó que las personas con MAFLD tenían un aumento de IL-6 sérica en comparación con los pacientes sin ella. Los investigadores concluyeron que las personas con MAFLD y mayor riesgo sérico de IL-6 desarrollan una enfermedad grave a causa de COVID-19[50]. Zhou et al[22] investigaron a 327 pacientes adultos mayores de 18 años que padecían COVID-19 de cuatro centros diferentes (Hospital Central de Wenzhou, Hospital de la Universidad Médica de Wenzhou, Hospital No. 2 de Ningbo y Hospital Popular de Ruian) en China en enero de 2020. Los 74 pacientes (23%) tenían más de 60 años y padecían MAFLD, y los 93 pacientes restantes también tenían MAFLD. Además, entre los pacientes de edad avanzada, 18 padecían diabetes y 32 eran diagnosticados de hipertensión. De los pacientes más jóvenes (menos de 60 años), 45 padecían hipertensión y 29 fueron diagnosticados con diabetes. La prevalencia de hipertensión y diabetes fue mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes. Por el contrario, los investigadores encontraron una fuerte correlación entre MAFLD y COVID-19 en pacientes más jóvenes (prueba de χ 2 P=0.001) en comparación con pacientes de edad avanzada (prueba de χ 2 P=0.66 ). Los investigadores observaron que la tasa de COVID grave-19 era dos veces mayor en los pacientes más jóvenes con MAFLD (menores de 60 años) que en los pacientes sin MAFLD. Los investigadores recapitularon que los pacientes más jóvenes con MAFLD tenían un mayor riesgo de contraer COVID-19 que los pacientes con MAFLD de edad avanzada. En una investigación de 310 pacientes con COVID-19, de 310, 94 padecían MAFLD. Los investigadores utilizaron el índice de fibrosis-4 (FIB-4) como criterio principal para la evaluación de la fibrosis. Los investigadores observaron que el índice FIB-4 era inferior a 1,3 en 44 pacientes, mientras que este valor estaba entre 1,3 y 2,6 en 36 pacientes. Los pacientes con MAFLD con un valor alto de FIB-4 tenían más probabilidades de ser obesos, ancianos y diabéticos, y tenían proteína C reactiva más alta, niveles elevados de enzimas hepáticas y recuentos de linfocitos y plaquetas más bajos en comparación con MAFLD con un valor alto de FIB-4 puntuación baja de FIB-4. De los estudios se desprende claramente que los pacientes con MAFLD que tenían puntuaciones altas de FIB-4 tenían más probabilidades de tener COVID-19[51]. Ji et al[16] estudiaron a 202 pacientes con MAFLD que padecían COVID-19. La mayoría de los pacientes presentaban una lesión hepática con un patrón hepatocelular leve, y sólo el 3% presentaba un patrón mixto o ductular. Las diferentes enzimas hepáticas estaban elevadas en los pacientes, como TBIL en un 9%, ALP en un 2,5% y AST en un 17%. y ALT al 50%. Los investigadores observaron que los pacientes con MAFLD tenían un mayor riesgo de progresión de COVID-19 y un tiempo de eliminación del virus más prolongado que los pacientes sin AFLD.

Se descubrió que la COVID-19 altera la homeostasis de la glucosa, induce una tormenta de citoquinas y aumenta el estrés oxidativo[52]. Se han observado niveles elevados de IL-6 en pacientes con MAFLD, principalmente en los obesos, lo que contribuye a un mayor riesgo de COVID-19[53]. MAFLD puede caracterizar una mayor predisposición al síndrome de tormenta de citocinas, aumento de los niveles de proteína C reactiva e IL-6 y activación del dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3). Un individuo con MAFLD preexistente lo hace más vulnerable a la infección causada por el SARS-CoV-2 y sus complicaciones asociadas. Diferentes estudios señalaron que el COVID-19 grave es más común en personas con MAFLD, lo que resulta en enfermedades críticas e incluso el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica[54]. Un análisis crítico de la base de datos PubMed informó que los pacientes menores de 60 años que padecen MAFLD (obesidad y fibrosis grave) tienen más probabilidades de tener COVID grave-19. Los investigadores descubrieron que la gravedad de la COVID-19 aumentaba de 4 a 6 veces en los pacientes con MAFLD en comparación con los pacientes sin MAFLD[10]. Por lo tanto, los niveles elevados de citocinas y la función hepática alterada pueden considerarse importantes en la enfermedad grave de COVID-19 en pacientes con MAFLD.

MECANISMO DE LESIÓN HEPÁTICA EN COVID-19 Y MAFLD

El posible mecanismo responsable de que la COVID-19 facilite la progresión de MAFLD incluye la toxicidad directa del virus, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, DILI, la lesión hipóxica, el desequilibrio de la microbiota intestinal y la desregulación del metabolismo de los lípidos hepáticos[55]. La expresión de ACE2 hepática y proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) aumenta en pacientes con COVID-19 que ya tienen MAFLD. Estos dos factores pueden ser responsables de la mayor susceptibilidad de los pacientes con MAFLD a la COVID-19[56]. En el hígado se encuentran abundantemente diferentes células inmunes innatas, como las células asesinas naturales, las células T asesinas naturales y los macrófagos [57]. MAFLD y la obesidad se asocian comúnmente con una mayor producción de citocinas proinflamatorias por parte de las células de Kupffer y las células adiposas (TNF-). Hay dos tipos de respuestas de los macrófagos estimulados, M1 y M2. Los macrófagos M1 son responsables de iniciar los procesos inflamatorios, mientras que los macrófagos M2 tienen funciones reparadoras y antiinflamatorias con alta expresión de quimiocinas. Se predice que la inmunidad innata hepática desregulada es responsable de la patogénesis de MAFLD [58]. Posiblemente, es más probable que los macrófagos hepáticos cambien de macrófagos M1 (que promueven la inflamación) a macrófagos M2 (que suprimen la inflamación), lo que lleva a la progresión de la COVID-19. MAFLD con fibrosis notable puede intensificar la tormenta de citocinas inducida por el virus, probablemente por la liberación hepática de citocinas proinflamatorias, lo que contribuye significativamente a la aparición de COVID grave-19.

Se informó que los receptores ACE2 están presentes en el hígado en hepatocitos y colangiocitos. El coronavirus se dirige a estos receptores ACE2 para ingresar y se supone que daña los hepatocitos y colangiocitos[59]. Por el contrario, otro grupo de investigación recapituló que MAFLD no está asociado con una mayor expresión de genes que codifican receptores de proteínas necesarios para la infección por coronavirus, como TMPRSS2, ACE2 y fosfatidilinositol 3-fosfato 5-quinasa (PIKfyve). Los investigadores concluyeron que el aumento de la expresión de ACE2 en pacientes con MAFLD-COVID-19 no es una justificación relevante para el aumento de la lesión hepática[60]. La infección por SARS-CoV-2 redujo la actividad mitocondrial hepática y facilitó la inflamación mitocondrial de los hepatocitos confirmada mediante examen ultraestructural y análisis transcriptómico. Estos resultados recomiendan firmemente que el SARS CoV-2 sea directamente responsable de los efectos citopáticos y contribuya positivamente a la progresión de MAFLD [61]. La infección por SARS-CoV-2 estimula la activación de cGAS-STING en las células endoteliales mediante la liberación de ADN mitocondrial, lo que resulta en la producción de IFN tipo I y la muerte celular. La inflamación mitocondrial en los hepatocitos se produce debido a la infección por SARS-CoV-2, lo que significa que la activación de la señalización cGAS-STING puede agravar MAFLD en pacientes que padecen COVID-19[62]. Se informó un aumento de los niveles de citocinas inflamatorias en pacientes que padecían MAFLD y COVID-19[10,63]. Por lo tanto, la COVID-19 en pacientes con MAFLD provocó una enfermedad grave debido a la tormenta de citocinas. La expresión alterada del receptor ACE2 del huésped, el ataque viral directo a los hepatocitos, la interrupción de la función de los colangiocitos, las respuestas inmunes desreguladas, la hiperinflamación, la lesión isquémica e hipóxica hepática, la coagulación y trombosis anormales, el DILI y la hemostasia alterada de la glucosa y los lípidos son algunos mecanismos multifactoriales que pueden explicar el peor resultado de COVID-19 y MAFLD[21].

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MANEJO DE PACIENTES COVID-19 QUE YA SUFREN MAFLD

La primera línea de tratamiento es la monitorización bioquímica hepática temprana y precisa de los pacientes con COVID-19. Las pruebas relacionadas con MAFLD deben realizarse lo antes posible para controlar el correcto funcionamiento del hígado. Los pacientes con MAFLD pueden ser vulnerables a DILI, por lo que se debe evitar la medicación repetida y centrarse en la dosis y la duración de la medicación. Se debe mejorar el control metabólico en pacientes diabéticos y es un paso preventivo primario para la infección por SARS-CoV-2. La vacuna contra la influenza reduce el riesgo de neumonía en un 45%-50% entre las personas que padecen diabetes mellitus, lo que puede utilizarse en pacientes que padecen COVID-19[64]. El SDRA se desarrolló en pacientes con COVID-19 comúnmente debido a una respuesta inmune desregulada que facilita el síndrome de liberación de citocinas. La metformina, el tratamiento de primera línea para la DM2, mejoró la respuesta inmune y previno el SDRA en comparación con otros fármacos antihiperglucémicos. Además, los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, como SGLT2 y GLP-1RA, también pueden controlar la hiperglucemia en pacientes con COVID-19[21,65]. El manejo de la COVID-19 incluye la mejora de las intervenciones dirigidas a patologías metabólicas. La respuesta de vacunación contra el SARS-CoV-2 debe examinarse cuidadosamente en pacientes con obesidad y DM[66]. COVID-19 en pacientes con MAFLD requiere atención especial y se recomienda el ingreso hospitalario temprano. Además, en estos pacientes se debe continuar el tratamiento de la hipertensión arterial. Se requiere una modificación rigurosa del estilo de vida, incluido el seguimiento de las pautas nutricionales, medidas para perder peso y el control de la hiperglucemia, para prevenir el desarrollo de una enfermedad grave en caso de infección por SARS-CoV-2[67]. Debido a la infección por SARS-CoV-2, puede producirse hipoxia en los hepatocitos de pacientes con MAFLD, seguida de daño pulmonar grave que conduce a una mayor expresión de los factores inducidos por la hipoxia y los receptores ACE2. Los pacientes con MAFLD que padecen fibrosis son otro desafío a tratar en COVID-19. Por lo tanto, los pacientes con MAFLD requieren cuidados especiales durante la infección por SARS-CoV-2 y una intervención adecuada en el estilo de vida para evitar las consecuencias de la COVID-19.

CONCLUSIÓN

Los pacientes con MAFLD tienen un mayor riesgo de contraer COVID-19 y una intervención adecuada en el estilo de vida es esencial para minimizar el daño causado por la infección por SARS-CoV-2. Los pacientes con MAFLD que padecen COVID-19 tienen un mayor riesgo de sufrir daño hepático. Se descubrió que COVID-19 altera la homeostasis de la glucosa, mejora la generación de tormentas de citocinas inflamatorias y aumenta el estrés oxidativo, empeorando así la situación en los pacientes con MAFLD. En pacientes con COVID también se deben controlar las anomalías en los marcadores de función cardíaca, renal y hepática, así como la lesión muscular y los parámetros de coagulación. Además, COVID-19 induce daño hepático con un nivel elevado de ALT y AST. La politerapia en pacientes con COVID-19 es común; por lo tanto, estos pacientes también son vulnerables al DILI, ya que algunos de ellos pueden causar una elevación asintomática de las enzimas hepáticas. Por lo tanto, los pacientes con MAFLD infectados por SARS-CoV-2-se consideran graves y requieren atención urgente.

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