Implicaciones de efectos no específicos para probar, aprobar y regular vacunas
Sep 08, 2023
Abstracto
El marco actual para probar y regular las vacunas se estableció antes de darse cuenta de que las vacunas, además de su efecto contra la enfermedad específica de la vacuna, también pueden tener "efectos no específicos" que afectan el riesgo de enfermedades no relacionadas. La evidencia acumulada de estudios epidemiológicos muestra que las vacunas en algunas situaciones pueden afectar la mortalidad y la morbilidad por todas las causas de maneras que no se explican por la prevención de la enfermedad dirigida a la vacuna. En ocasiones, las vacunas vivas atenuadas se han asociado con reducciones de la mortalidad y la morbilidad mayores de lo previsto. Por el contrario, algunas vacunas muertas se han asociado en determinados contextos con aumentos de la mortalidad y la morbilidad por todas las causas. Los efectos no específicos suelen ser mayores en las mujeres que en los hombres. Los estudios inmunológicos han proporcionado varios mecanismos que explican cómo las vacunas podrían modular la respuesta inmune a patógenos no relacionados, como a través de inmunidad innata entrenada, granulopoyesis de emergencia e inmunidad de células T heterólogas. Estos conocimientos sugieren que el marco para probar, aprobar y regular las vacunas debe actualizarse para dar cabida a efectos no específicos. Actualmente, los efectos no específicos no se capturan de forma rutinaria en los ensayos clínicos de fase I a III ni en la vigilancia de seguridad posterior a la autorización. Por ejemplo, la infección por Streptococcus pneumoniae que se produce meses después de una vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina no se consideraría un efecto de la vacunación, aunque la evidencia indica que bien podría serlo en el caso de las mujeres. Aquí, como punto de partida para el debate, proponemos un nuevo marco que considere los efectos no específicos de las vacunas tanto en los ensayos de fase III como después de su aprobación.
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Puntos clave
El marco existente para probar, aprobar y regular vacunas no considera que las vacunas tengan efectos amplios sobre el sistema inmunológico que puedan alterar el riesgo de infecciones no relacionadas. Ahora está claro que las vacunas pueden tener importantes efectos no específicos que a veces pueden ser muy beneficiosos y otras veces perjudiciales. En la práctica actual, esto puede pasar desapercibido. Proponemos un nuevo marco para probar, aprobar y regular vacunas, con ensayos de fase III, que deberían recopilar datos sobre todos los síntomas que surjan durante el seguimiento, y con ensayos de fase IV diseñados para evaluar los efectos de las vacunas en la salud general.
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1 Introducción: Marco actual para probar, aprobar y regular vacunas
Las vacunas se describen como preparaciones biológicas que inducen inmunidad contra un patógeno específico mediante la inducción de células B productoras de anticuerpos específicos del patógeno, células B de memoria, células T de memoria o una combinación de respuestas celulares, que recuerdan el patógeno y responden. rápidamente ante un desafío infeccioso. Es bien sabido que las vacunas pueden causar reacciones adversas frecuentes pero generalmente leves, como dolor en el lugar de la inyección, enrojecimiento, molestias y quizás fiebre o fatiga en los días posteriores a la vacunación. También se acepta que las vacunas, en raras circunstancias, pueden causar reacciones adversas graves que pueden ocurrir semanas o meses después de la vacunación. El proceso actual de aprobación y pruebas clínicas se basa en los siguientes conceptos generalmente aceptados. Durante un ensayo de fase I, pequeños grupos de voluntarios sanos reciben la vacuna candidata. En la fase II, la vacuna se administra a personas con características que coinciden con aquellas a quienes está destinada la nueva vacuna. En la fase III, la vacuna se administra a miles de participantes de forma aleatoria y ciega, con un grupo de intervención y un grupo de control, probando su eficacia y seguridad. La eficacia suele ser el objetivo principal; la seguridad suele ser un objetivo secundario. La eficacia normalmente se evalúa comparando los grupos vacunados y de control con respecto a la aparición de la enfermedad específica de la vacuna y/o correlatos de protección contra la enfermedad clínica. No existen protocolos estandarizados sobre cómo los ensayos de fase III deben recopilar datos sobre seguridad, pero existen algunas pautas [1]. Normalmente, los datos de seguridad se recopilan y comunican en dos grupos. Los eventos adversos (EA) "solicitados" son eventos esperados relacionados con la reactogenicidad, como dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección, y generalmente se recopilan hasta 2 semanas después de la vacunación. Los eventos "no solicitados" son eventos inesperados que el participante informa espontáneamente. Por lo general, se recolectan hasta 4 semanas después de la última dosis. Además, se realiza un seguimiento de los participantes para detectar EA graves (EAG; muertes y hospitalizaciones por cualquier causa) y cualquier EA preespecificado de especial interés durante 6 meses después de la última dosis. Para las vacunas que contienen nuevos adyuvantes, se recomienda que haya un seguimiento durante al menos 12 meses después de la última dosis para permitir la documentación de cualquier enfermedad autoinmune u otros EA inmunomediados [1]. Los EA raros generalmente no se manifiestan en los programas de ensayos clínicos, e incluso si lo hicieran, generalmente hay muy pocos casos para concluir la causalidad. Por ejemplo, si una vacuna causara una reacción adversa grave en 1 de cada 10,000 casos, se necesitaría un estudio con 30,000 sujetos para tener un 95% de posibilidades de detectar incluso un caso [2 ]. Por lo tanto, una vez que una vacuna llega al mercado, existe un sistema de notificación donde los proveedores de vacunas y el público pueden informar problemas de salud ("vigilancia de seguridad posterior a la licencia"). Si hay dudas sobre la eficacia y seguridad de una vacuna en la vida real, los reguladores también pueden exigir que se lleve a cabo un ensayo de fase IV, un estudio de seguridad posterior a la autorización [3]. Este marco ha funcionado bien para lanzar al mercado numerosas vacunas nuevas; vacunas que fueron efectivas contra la enfermedad específica a la que iba dirigida la vacuna y para las cuales tenemos una seguridad razonable de que la vacuna no está asociada con eventos graves frecuentes que cambiarían el equilibrio beneficio/riesgo. Sin embargo, ahora es evidente que las vacunas pueden afectar el riesgo de otras enfermedades de maneras que no se previeron cuando se estableció el marco actual. Aquí proponemos que se necesita un nuevo marco para probar, aprobar y regular las vacunas. Este marco incluye una evaluación de los efectos de la vacuna sobre infecciones distintas de la infección objetivo y sobre la salud en general (como la mortalidad por todas las causas, la hospitalización por todas las causas o las tasas de consulta por todas las causas).
A continuación presentamos los antecedentes de esta propuesta, que se basa en el descubrimiento de los efectos no específicos de las vacunas. Posteriormente, delineamos los contornos del marco propuesto, como punto de partida para la discusión.
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1.1 Observaciones de efectos no específicos de las vacunas: estudios epidemiológicos
Históricamente, existe evidencia anecdótica de que la vacuna contra la viruela redujo el riesgo de varias otras enfermedades [4]. Calmette, coinventor de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG), señaló que la mortalidad se redujo en un 75% entre los niños vacunados con BCG en París, mucho más de lo que podría explicarse por la prevención de la tuberculosis; especuló que la vacuna puede tener beneficios adicionales, fortaleciendo la resistencia general contra otras infecciones [5]. En las décadas de 1960 y 1970, la viróloga rusa Voroshilova realizó grandes ensayos con enterovirus vivos, incluida la vacuna oral contra la polio, y descubrió que reducían significativamente el riesgo de infección por influenza [6]. En el decenio de 1980, cuando la estación de campo danés-guineana Ban Dim Health Project inició una investigación sistemática sobre los efectos generales sobre la salud de las vacunas infantiles utilizadas habitualmente, quedó claro que la mayoría de las vacunas afectaban a la mortalidad y la morbilidad por todas las causas más de lo que se explicaba por la prevención de la enfermedad. enfermedad objetivo. Estos efectos se denominaron "efectos no específicos" de las vacunas [7]. Surgió un patrón con diferencias en los efectos entre las vacunas vivas atenuadas y las vacunas no vivas. Las vacunas vivas atenuadas tienen efectos no específicos ampliamente beneficiosos [8], efectos beneficiosos no específicos que se observan mientras son la vacuna administrada más recientemente. Por ejemplo, los niños africanos que reciben vacunas vivas tienen una mortalidad por todas las causas considerablemente menor en comparación con los niños que no reciben vacunas vivas, y la diferencia no se explica por las diferencias en la mortalidad debida a la infección dirigida a la vacuna [8]. Debido a que la mortalidad en tales entornos se debe principalmente a enfermedades infecciosas, esto sugiere que las vacunas disminuyen la susceptibilidad a infecciones no relacionadas o su gravedad, y donde ha sido posible estratificar por causas de muerte, los estudios han demostrado un efecto particular contra las muertes infecciosas. 9, 10]. Se ha observado una mortalidad por todas las causas inferior a la prevista con cuatro vacunas vivas: la vacuna contra el sarampión, la vacuna contra la viruela, la vacuna BCG y la vacuna oral contra la polio [8]. Los datos iniciales provinieron de estudios observacionales. Es difícil probar vacunas ya aprobadas en ensayos aleatorios, pero en algunas situaciones ha sido posible, por ejemplo, aleatorizar a niños para que reciban la vacuna a diferentes edades, lo que permite una comparación imparcial sobre el período de tiempo entre el momento en que el grupo temprano y el el último grupo fue vacunado. Estos ensayos aleatorios han corroborado en gran medida los efectos beneficiosos no específicos de la vacuna BCG [9, 11], la vacuna contra el sarampión [12, 13] y la vacuna oral contra la polio [14]. Sin embargo, los hallazgos no siempre han sido consistentes [15-17], interpretados como posiblemente debidos a diferencias en las cepas de las vacunas, algunas cepas tienen efectos inmunológicos más fuertes que otras [18], o debido a interacciones con otras vacunas que variaron en frecuencia entre los ensayos. configuración [19]. Por tanto, los efectos no específicos dependen del contexto [20]. A diferencia de las vacunas vivas, algunas vacunas no vivas, aunque protegen contra la enfermedad objetivo de la vacuna, pueden aumentar el riesgo de otras infecciones, particularmente en mujeres, en ciertos contextos. Por ejemplo, en entornos de bajos ingresos, las mujeres que reciben una vacuna muerta contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) tienen una tasa de mortalidad entre 1,5 y 2 veces mayor que las mujeres que no han recibido la vacuna y un mayor riesgo similar. por encima del de los varones vacunados con DTP [21]. Este patrón se ha observado para seis vacunas muertas: [8] vacuna DTP, vacuna pentavalente [22] (DTP más vacunas contra la hepatitis B y Haemophilus influenza tipo B), vacuna contra la hepatitis B [23], vacuna inactivada contra la polio[24], Vacuna contra la influenza H1N1 [25] y vacuna contra la malaria RTS, S [26]. Esto no ha sido consistente en todos los estudios [27, 28], por lo que los efectos no específicos, tanto positivos como negativos, pueden modificarse, más claramente por el sexo [8, 21], pero también por factores como la administración de otros tipos de vacunas [8]. Estos efectos no específicos son más pronunciados cuando una vacuna determinada es la más reciente. La mayoría de los estudios se han realizado entre niños, que normalmente reciben vacunas frecuentes y, por lo tanto, hay pocos estudios sobre la duración de los efectos no específicos si no se administran otras vacunas. Sin embargo, los efectos no específicos parecen durar al menos 6 meses [8, 29] y en ocasiones persisten durante muchos años [30, 31]. Los efectos no específicos de las vacunas se observaron inicialmente en entornos de bajos ingresos con alta mortalidad debido a enfermedades infecciosas, pero también se han informado efectos no específicos en algunos estudios realizados en entornos de altos ingresos, que evaluaron el riesgo de infecciones no específicas. hospitalizaciones por enfermedades [32, 33], corroborando que las vacunas pueden afectar el riesgo de infecciones no relacionadas.
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1.2 Mecanismos inmunológicos subyacentes a los efectos no específicos de las vacunas
En apoyo de las constantes observaciones de los estudios epidemiológicos, los estudios inmunológicos han demostrado al menos tres efectos mediados por la vacuna sobre el sistema inmunológico que pueden explicar cómo una vacuna podría afectar el riesgo de infecciones no relacionadas. En primer lugar, se ha demostrado que varias vacunas alteran la capacidad de las células inmunitarias innatas para responder a desafíos posteriores no relacionados, la "inmunidad innata entrenada" [34]. Los monocitos y las células asesinas naturales de humanos vacunados con BCG muestran una mayor producción de citoquinas proinflamatorias, no solo al enfrentarse a Mycobacterium tuberculosis (el patógeno específico), sino también al enfrentarse a patógenos no relacionados, como Staphylococcus aureus y Candida albicans [35]. Esto está mediado por cambios epigenéticos en los promotores y potenciadores de los genes de citoquinas proinflamatorias. Las implicaciones clínicas han quedado demostradas: cuando se administró una vacuna BCG a voluntarios humanos antes de la exposición a la vacuna viva contra la fiebre amarilla, se redujo la carga viral de la fiebre amarilla en la circulación [36]. Asimismo, en estudios experimentales en humanos, la vacuna BCG modificó el curso de la infección experimental por malaria [37]. En un estudio reciente, el BCG intravesical en pacientes con cáncer de vejiga indujo inmunidad entrenada y disminuyó el riesgo de infecciones del tracto respiratorio [38]. Se ha demostrado el entrenamiento inmunológico innato para vacunas vivas como la vacuna BCG y la vacuna contra la viruela [39] y, más recientemente, también para la vacuna COVID-19 basada en adenovirus [40], y puede explicar por qué estas vacunas tienen efectos beneficiosos no específicos. efectos. Por el contrario, se ha demostrado que varias vacunas no vivas (vacuna DTP [41, 42], vacuna contra la tifoidea [43] y vacuna contra la viruela no replicante [39]) inducen una tolerancia inmune innata hacia desafíos patógenos no relacionados. La mayor tolerancia innata hacia otros patógenos puede explicar por qué las vacunas no vivas se asocian con una mayor susceptibilidad a otras infecciones. Sin embargo, el patrón de vacunas vivas que inducen el entrenamiento inmunológico innato y vacunas no vivas que inducen tolerancia innata no es completamente consistente porque recientemente algunas vacunas no vivas, como la vacuna inactivada contra la influenza, se han asociado con una inducción de inmunidad entrenada, aunque estos efectos parecen dependiente de adyuvantes en la formulación [44, 45]. En segundo lugar, se ha demostrado que la vacuna BCG administrada a los recién nacidos provoca una granulopoyesis de emergencia que expande las reservas de neutrófilos, liberándolos así en mayor número en respuesta a una infección continua o posterior con patógenos no incluidos en la vacuna [46], una explicación plausible para la fuertes efectos protectores de la vacuna BCG administrada al nacer sobre la mortalidad por todas las causas durante el primer mes de vida [9]. En tercer lugar, las vacunas pueden inducir células T de protección cruzada que pueden responder a patógenos no relacionados con el patógeno de la vacuna. Por ejemplo, en humanos, las células T CD8+ específicas del virus de la influenza con reacción cruzada pueden contribuir a la linfoproliferación en la mononucleosis infecciosa asociada al virus de Epstein-Barr [47] Los mecanismos inmunológicos subyacentes a las diferencias de sexo en los efectos no específicos El uso de las vacunas aún no se ha comprendido completamente, pero está bien documentado que los individuos masculinos y femeninos tienen diferentes respuestas inmunes a un desafío patógeno y que exhiben diferentes dinámicas y cinéticas [48, 49]. Por lo tanto, se deben anticipar resultados diferentes según el sexo [48, 49]. Aunque todavía hay escasez de estudios que relacionen los efectos inmunológicos no específicos con los efectos clínicos heterólogos, ahora está claro que las vacunas afectan al sistema inmunológico de maneras adicionales más allá de la inducción de inmunidad específica de la vacuna. Esto añade plausibilidad biológica a los estudios epidemiológicos que muestran que las vacunas pueden afectar el riesgo de infecciones no relacionadas. Este nuevo conocimiento requiere una reevaluación del marco actual para probar, aprobar y regular vacunas.
Dos lagunas en la práctica actual
2.1 Evaluación insuficiente del efecto de las vacunas sobre enfermedades infecciosas no relacionadas y la mortalidad y morbilidad por todas las causas
Los ensayos de fase III actuales pueden capturar infecciones no relacionadas como EA, pero tales eventos serían "no solicitados" y reportados sólo ante la sospecha del participante del estudio o del investigador. Si las infecciones no relacionadas durante el seguimiento condujeran a la muerte u hospitalización, se considerarían EAG, pero los estudios normalmente no tendrían el poder para detectar diferencias significativas en los EAG entre grupos. Si hubiera diferencias estadísticamente significativas en las tasas de EAG entre tratamientos, las directrices estipulan que deben interpretarse con precaución a menos que el ensayo haya sido diseñado para abordar hipótesis preespecificadas con respecto a dichos criterios de valoración [1]. Además, se estipula que la plausibilidad biológica de que los EAG puedan estar relacionados con la vacunación debe tenerse en cuenta al decidir sobre la necesidad de realizar más ensayos previos o posteriores a la licencia para investigar y cuantificar los riesgos potenciales [1]. Con la opinión actual de que los efectos relevantes inducidos por la vacuna son únicamente aquellos que son específicos del patógeno: si hubiera una diferencia significativa en la aparición de EAG debido a infecciones no relacionadas en los dos grupos (ya sea un riesgo menor o mayor en la intervención que en el grupo de control: esto probablemente se atribuiría al azar, ya que se consideraría biológicamente inverosímil que se debiera a la vacuna. Después de la obtención de la licencia, los profesionales de la salud y el público en general tienen poca idea de que las infecciones no relacionadas que ocurren quizás semanas o meses después de la vacunación podrían estar relacionadas con los efectos posteriores a la vacunación y, por lo tanto, no habrá informes de tales eventos o estos serán muy limitados. Por lo tanto, es posible introducir en el programa de vacunación una nueva vacuna que se asocie con efectos sobre otras infecciones y mortalidad y morbilidad por todas las causas, positivas o negativas, sin que estas sean detectadas. Como ejemplo, la vacuna contra el sarampión de "alto título" (HTMV) introducida por la Organización Mundial de la Salud en 1989 en áreas con una alta incidencia de infección por sarampión protegía completamente contra el sarampión. Su introducción se basó en su capacidad para inducir seroconversión en presencia de anticuerpos maternos y la falta de reacciones adversas en comparación con unos cientos de niños que recibieron la vacuna estándar contra el sarampión y 63 niños no vacunados [50]. Cuando investigadores independientes examinaron los efectos no específicos de la vacuna en ensayos aleatorios, comparando la HTMV con la vacuna estándar contra el sarampión, la HTMV se asoció con una duplicación de la mortalidad en mujeres en comparación con la vacuna estándar contra el sarampión [51]. En respuesta, la Organización Mundial de la Salud retiró el HTMV en 1992 [52], cuando estos hallazgos se habían replicado varias veces. Los resultados del metanálisis realizado posteriormente [53] indicaron que con el nivel de mortalidad en ese momento en África, el uso continuado del HTMV podría haber provocado hasta 500,000 muertes femeninas adicionales por año en África. Si investigadores independientes no hubieran evaluado el efecto del HTMV en la salud general, los efectos negativos, no específicos y fatales de la introducción del HTMV en mujeres probablemente habrían pasado desapercibidos. Incluso si se hubiera observado un exceso de mortalidad, con la percepción actual de los mecanismos de la vacuna, se habría pensado poco en la posibilidad de que la introducción del HTMV estuviera asociada a efectos mortales no específicos, para una vacuna considerada eficaz y segura. De manera similar, la práctica actual no permite la detección de efectos beneficiosos no específicos de las vacunas.
2.2 Independencia del contexto versus dependencia del contexto
Muchos estudios muestran que las mujeres responden con respuestas de anticuerpos más fuertes pero también con más efectos secundarios que los hombres [54–57]. Aunque la fuerza de la respuesta inmune puede variar según el sexo y otros factores como la edad [55-57] y la latitud geográfica, la práctica clínica actual supone en gran medida que los efectos de la vacuna son independientes del contexto, es decir, que una vacuna aplicada correctamente inducirá reacciones específicas. protección en la mayoría de las personas. Los ensayos de fase III a menudo apuntan a la inclusión de ambos sexos, pero a menudo emplean criterios de inclusión y exclusión bastante estrictos. Rara vez se contabilizan otras intervenciones de salud que pueden afectar el sistema inmunológico, como otras vacunas recibidas antes o durante un seguimiento; Se podrán investigar vacunas administradas concomitantemente, pero sólo para detectar si existe una interferencia en la generación de respuestas inmunes o una reactogenicidad inaceptable. Como se indica en la Introducción, los efectos no específicos de las vacunas, por el contrario, varían significativamente según el contexto [8, 20]. La respuesta inmune a una vacuna no se limita a células B y T específicas, sino que está influenciada por el estado del sistema inmunológico en el momento de la vacunación, incluidas otras intervenciones y factores externos que afectan el sistema inmunológico. Es posible que los vacsinólogos no consideren estas interacciones, pero son bien conocidas en farmacología, donde es una práctica estándar buscar interacciones, por ejemplo, entre fármacos que afectan el citocromo P450 [58]. Los efectos no específicos pueden depender en gran medida del orden temporal de vacunación [8]. Por ejemplo, una vacuna DTP no viva administrada después de una vacuna viva que contiene sarampión se asocia con una mayor mortalidad por todas las causas en mujeres, mientras que una vacuna que contiene sarampión administrada después de una vacuna DTP se asocia con una reducción de la mortalidad por todas las causas [27 ]. Otros modificadores de efectos idénticos incluyen intervenciones que afectan el sistema inmunológico, como suplementos de vitamina A, y comorbilidades que afectan el estado inmunológico. Se ha demostrado que el efecto de la suplementación con vitamina A depende más de las vacunas con las que se administra que del grado de deficiencia de vitamina A, siendo muy beneficiosa cuando se administra al mismo tiempo que una vacuna viva que contiene sarampión, pero no al mismo tiempo. de una vacuna DTP muerta a mujeres [59]. Las interacciones también pueden ocurrir entre generaciones. La preparación materna con una vacuna puede influir en la respuesta no específica de su hijo a la vacuna; por ejemplo, una vacuna BCG es significativamente más beneficiosa para los hijos de mujeres que fueron vacunadas con BCG que en los hijos de mujeres no vacunadas con BCG [60, 61]. Por lo tanto, la práctica actual tiene dos deficiencias importantes: no enfatiza la evaluación sistemática de los efectos no específicos sobre infecciones no relacionadas y los efectos generales sobre la salud, y rara vez considera los modificadores de efectos.
3 Nuevo marco propuesto
Para detectar si una vacuna tiene efectos no específicos importantes con consecuencias para la salud en general, proponemos un nuevo marco para probar, aprobar y regular una vacuna contra una enfermedad para la que aún no existe una vacuna (Tabla 1) [Si existe ya existe una vacuna aprobada contra la enfermedad, habrá otras consideraciones: por ejemplo, si la nueva vacuna y la aprobada deben compararse directamente en un ensayo aleatorio; esto tendría sentido si la vacuna aprobada ya hubiera sido evaluada por sus efectos no específicos].
3.1 Ensayos de Fase III
• Los ensayos deben incluir a la población objetivo prevista, como ya se recomendó, pero no siempre se sigue [62]. • El grupo de control sólo debe recibir solución salina, otro tratamiento neutro o ninguna intervención, no otra vacuna o adyuvante que pueda tener efectos no específicos, por lo que no sería un verdadero control [63]. • Idealmente, si es posible, los ensayos deberían realizarse con una población de estudio lo suficientemente grande como para descartar, con un grado de certeza preespecificado, cualquier riesgo importante de resultados graves de la vacuna, como un aumento de la mortalidad por todas las causas o de la hospitalización.
Tabla 1 Evaluación actual y propuesta de la seguridad de las vacunas
• Se debe realizar un seguimiento sistemático de todos los síntomas durante al menos 12 meses para registrar los resultados de salud por todas las causas, los efectos no específicos (positivos y negativos) y los posibles EA. Todos los síntomas que se presenten durante toda la duración deben codificarse por categoría de síntoma/enfermedad y por sexo y edad. Deben informarse en la publicación del ensayo y a las autoridades reguladoras con suficiente detalle para permitir el escrutinio por parte de investigadores independientes. • La evaluación de la plausibilidad biológica debe incluir la posibilidad de que una infección no relacionada o una mayor gravedad de la infección pueda deberse a efectos no específicos; por ejemplo, una infección por Streptococcus pneumoniae que se produzca meses después de una vacuna DTP bien podría ser un efecto de la vacuna. • Se deben analizar e informar los efectos específicos y no específicos de la vacuna, aplicando el principio de intención de tratar desde el día de la aleatorización. • Los ensayos de vacunas deben registrar e informar sistemáticamente otras intervenciones realizadas durante un seguimiento que puedan afectar el sistema inmunológico, por ejemplo, si los participantes recibieron otras vacunas. Se debe informar sobre la eficacia y la seguridad antes y después de dichas intervenciones adicionales. • Paralelamente, se recomienda buscar biomarcadores apropiados para efectos no específicos, tanto positivos como negativos. En el futuro, estos biomarcadores podrían servir como señales de "parar y seguir" que ya se encuentran en los ensayos de fase I/II.
3.2 Pruebas posteriores a la licencia
Una vez que se aprueba una vacuna, debe asignarse aleatoriamente para garantizar que se puedan seguir y comparar a lo largo del tiempo grandes grupos de población vacunada y no vacunada inicialmente comparables. Esto permitiría detectar diferencias en la incidencia o gravedad de otras enfermedades y proporcionaría una evaluación del efecto de la vacuna sobre la salud general y su rentabilidad. Hay varias formas de hacer esto. Una forma es introducir la nueva vacuna en forma de ensayo aleatorio por grupos; la unidad de aleatorización podría ser clínicas de práctica general, municipios o regiones. En Finlandia se han llevado a cabo ensayos aleatorios de base poblacional de este tipo [64]. Alternativamente, la vacuna se puede introducir gradualmente, en un diseño de cuña escalonada. Por ejemplo, comenzar la vacunación en una región y gradualmente, durante meses o años, introducirla en otras regiones. El diseño final de la evaluación posterior a la aprobación (ya sea que se realice como un ensayo aleatorio o mediante una implementación gradual o algo más) debe triangularse en función del conocimiento previo del ensayo de fase III y la información sobre el tipo de vacuna. . Según la evidencia actual, si se trata de un nuevo tipo de vacuna o si la vacuna no está viva, debería impulsar un ensayo aleatorio. Además, si el ensayo de fase III no muestra un efecto sobre la mortalidad o la morbilidad por todas las causas que esté en línea con lo previsto en función de los efectos de la vacuna contra la enfermedad objetivo, y/o si los biomarcadores recopilados y/o los estudios inmunológicos revelan señales de una mayor tolerancia inmune innata, esto debería impulsar una evaluación de fase IV más exhaustiva. Es importante destacar que estas evaluaciones posteriores a la aprobación deben incluir información sobre el contexto porque, como se mencionó, el efecto de una vacuna en la salud general depende de factores como el sexo y puede verse modificado por el estado de vacunación del receptor, por otras vacunas e intervenciones. el receptor recibe durante un seguimiento, y otros factores que pueden influir en el sistema inmunológico. Como mínimo, un programa debe evaluar los efectos generales de las nuevas vacunas en la salud por separado para mujeres y hombres. Estas recomendaciones conducirían gradualmente al establecimiento de una base de datos mundial de conocimientos sobre las interacciones de las vacunas con consecuencias clínicas y las formas de probarlas.
3.3 Consideraciones económicas
El costo de realizar un ensayo de vacuna de fase III es actualmente responsabilidad del desarrollador. La perspectiva de ampliar los ensayos de fase III para incluir a más participantes conlleva un coste asociado considerable. Sin embargo, con resultados más sólidos, esto puede reducir la necesidad de algunos estudios posteriores a la aprobación y los beneficios para la salud adicionales más allá de la protección contra enfermedades específicas pueden resultar en una adopción más amplia de la vacuna, inevitablemente respaldada por los gobiernos y las autoridades sanitarias. Por lo tanto, existe la posibilidad de que el gobierno y el sector privado copatrocinen los ensayos de vacunas de fase III. La evaluación posterior a la licencia puede realizarse como una prueba de fase IV, patrocinada por el desarrollador en asociación con el gobierno. De hecho, puede ser preferible que la supervisión de la evaluación posterior a la licencia sea competencia exclusiva de las autoridades sanitarias, para garantizar la autenticidad.
3.4 Consideraciones éticas
El marco propuesto plantea algunas consideraciones éticas importantes. Incluso en situaciones sin vacunas existentes, algunos argumentarían que el grupo de control debería tener algún tipo de intervención. Sin embargo, como lo respalda un panel de expertos de la Organización Mundial de la Salud, el uso de placebo en los ensayos de vacunas es éticamente aceptable cuando no existe una vacuna eficaz y segura [65]. Los ensayos de fase III más grandes y de mayor duración podrían provocar retrasos en el lanzamiento de una nueva vacuna. El lanzamiento aleatorio o escalonado de una nueva vacuna significaría que la vacuna no estaría disponible para todos a partir de la fecha de aprobación. Sin embargo, dada la realidad de las limitaciones de la capacidad de producción combinadas con la liberación a menudo lenta de una nueva vacuna, el marco sugerido no sólo es realista sino también probablemente más ventajoso para la salud general de la población. Ya no es defendible ignorar la evidencia acumulada de que las vacunas tienen amplios efectos sobre el sistema inmunológico y, por lo tanto, el riesgo de otras infecciones y, en última instancia, el riesgo de mortalidad y morbilidad por todas las causas. Ignorar los efectos no específicos de las vacunas correría el riesgo de que las nuevas vacunas aumentaran la morbilidad por todas las causas e incluso la mortalidad, socavando gravemente la credibilidad de los programas de vacunación. Por ejemplo, la introducción del HTMV habría provocado aumentos importantes de la mortalidad infantil si investigadores independientes no hubieran detectado los efectos no específicos. Se teme que estos cambios propuestos al marco actual para probar, aprobar y regular las vacunas puedan abrir la puerta a una discusión injustificada sobre la seguridad de las vacunas, fortaleciendo así el movimiento antivacunas. Sin embargo, en nuestra opinión, sería devastador si se le diera al movimiento antivacunas este tipo de poder para definir, y posiblemente restringir, el uso de un método científico sólido. Creemos que el público comprenderá la lógica de este enfoque razonado, desde el punto de vista sanitario, científico y económico. Lo más probable es que estas iniciativas aborden los problemas de seguridad y aumenten la confianza en las autoridades sanitarias para mitigar las dudas sobre las vacunas y contrarrestar la retórica del movimiento antivacunas.
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4. Conclusiones
Actualmente, existe un marco bien desarrollado para probar, aprobar y regular vacunas. Sin embargo, con lo que sabemos hoy, no estamos probando las vacunas de manera óptima antes de su introducción. Cada vez hay más pruebas de que las vacunas tienen amplios efectos sobre el sistema inmunológico y el riesgo de infecciones no relacionadas. Para optimizar los beneficios de las vacunas, reducir los posibles daños y mantener la confianza del público, es esencial documentar que una vacuna determinada tiene un efecto beneficioso neto sobre la salud general. Con este documento esperamos iniciar un debate sobre la mejor manera de lograrlo.
Referencias
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