La inmunidad humoral preexistente a los coronavirus del resfriado común humano afecta negativamente la respuesta protectora de los anticuerpos SARS CoV-2

Gráficamente abstracto

RESUMEN

La infección por SARS-CoV-2 causa diversos resultados que van desde infección asintomática hasta dificultad respiratoria y muerte. Una cuestión importante sin resolver es si la inmunidad previa a los coronavirus endémicos del resfriado común humano (hCCCoV) afecta la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 o la inmunidad después de la infección y la vacunación. Por lo tanto, analizamos muestras de los mismos individuos antes y después de la infección o vacunación por SARS-CoV-2. Descubrimos cómo aumentan los niveles de anticuerpos después de la exposición al SARS-CoV-2, lo que demuestra reactividad cruzada. Sin embargo, un estudio de casos y controles indica que los niveles iniciales de anticuerpos hCCCoV no están asociados con la protección contra la infección por SARS-CoV-2. Más bien, magnitudes más altas de anticuerpos contra el betacoronavirus preexistentes se correlacionan con más anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección, un indicador de una mayor gravedad de la enfermedad. Además, la inmunización con proteínas de pico de hCCCoV antes de la inmunización contra el SARS-CoV-2 impide la generación de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2-en ratones. En conjunto, estos datos sugieren que los anticuerpos hCCCoV preexistentes obstaculizan la inmunidad basada en anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección y brindan información sobre cómo la inmunidad preexistente al coronavirus afecta la infección por SARS-CoV-2, lo cual es fundamental. considerando variantes emergentes.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

INTRODUCCIÓN

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) induce una enfermedad muy variable que va desde síntomas muy leves o ningún síntoma hasta dificultad respiratoria grave y muerte. Ciertas comorbilidades contribuyen a los diversos resultados; sin embargo, estos factores no explican toda la heterogeneidad observada entre los individuos infectados. Una pregunta importante sin resolver es si la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 y la gravedad de la enfermedad después de la infección se ven afectadas por la inmunidad a los coronavirus humanos del resfriado común (hCCCoV) que circulaban antes de la pandemia de SARS-CoV-2. Cuatro hCCCoV que prevalecen en todo el mundo han sido endémicos en humanos durante décadas y típicamente inducen enfermedades leves de las vías respiratorias superiores y representan el 30% de los "resfriados comunes" (Forni et al., 2017). HKU1 y OC43 son betacoronavirus, al igual que el SARS-CoV-2, que son evolutivamente distintos de los alfacoronavirus, 229E y NL63. A pesar de las dramáticas diferencias en la gravedad de la enfermedad inducida por los virus, el SARS-CoV-2 y los hCCCoV endémicos comparten un 30 % de homología dentro de las proteínas de pico (Hicks et al., 2021). Los estudios identificaron anticuerpos de reacción cruzada que se unen tanto al SARS-CoV-2 como a los hCCCoV (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020). Sin embargo, no está claro cómo los anticuerpos hCCCoV preexistentes afectan la respuesta inmune contra la infección por SARS-CoV-2 (Sealy y Hurwitz, 2021). Las infecciones previas por hCCCoV podrían aumentar la inmunidad contra el SARS-CoV-2 si los anticuerpos contra el hCCCoV tienen una reactividad cruzada suficiente con el SARS-CoV-2 para ser inducidos mediante recuperación inmunológica o "refuerzo" y respaldar la eliminación viral ( Fonville et al., 2014). Por el contrario, la inmunidad humoral preexistente del hCCCoV podría obstaculizar la generación de anticuerpos eficaces específicos del SARS-CoV-2-al expandir los anticuerpos de reacción cruzada que no neutralizan el SARS-CoV-2. Además, la inmunidad existente contra hCCCoV puede exacerbar la enfermedad al facilitar la entrada viral en las células que expresan el receptor Fc (FcR) para provocar una mejora de la enfermedad dependiente de anticuerpos (Arvin et al., 2020; Iwasaki y Yang, 2020). Dado que la inmunidad hCCCoV podría influir en el resultado de la infección por SARS-CoV-2 de varias maneras, es fundamental determinar el impacto de los anticuerpos hCCCoV preexistentes en la inmunidad a la infección por SARS-CoV-2. Los informes que investigan si los anticuerpos específicos para hCCCoV se potencian después de una infección por SARS-CoV-2 arrojaron resultados contradictorios. Algunos datos sugirieron que los anticuerpos específicos para hCCCoV no aumentaron después de la infección por SARS-CoV-2 (Dugas et al., 2021a, 2021b; Loos et al., 2020), mientras que otros informaron un aumento solo en OC{{58} }anticuerpos específicos (Anderson et al., 2021; Guo et al., 2021; Nguyen-Contant et al., 2020; Pre´-vost et al., 2020). Estudios adicionales encontraron un aumento en los anticuerpos HKU1 y OC43 (Aydillo et al., 2021; Cohen et al., 2021; Gouma et al., 2021; Westerhuis et al., 2021) o en anticuerpos específicos para los cuatro hCCCoV después del SARS. -Infección por CoV-2 (Ng et al., 2020; Shrock et al., 2020). Sin embargo, otros informes encontraron sorprendentemente un aumento predominantemente en los anticuerpos específicos de los alfa coronavirus (Becker et al., 2021; Ortega et al., 2021). Un factor importante que contribuye a estas inconsistencias es que estudios anteriores no examinaron el nivel de anticuerpos contra el VHC en el mismo individuo antes y después de la infección por SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

La evaluación de si la inmunidad previa al hCCCoV afecta la susceptibilidad a la enfermedad por SARS-CoV-2 también ha arrojado resultados inconsistentes (Sealy y Hurwitz, 2021). Si bien algunos estudios informaron que los niveles de anticuerpos contra el VHC no se correlacionaban con la gravedad de la enfermedad o la probabilidad de infectarse (Anderson et al., 2021; Gombar et al., 2021; Loos et al., 2020), otros concluyeron que los niveles más altos de Los anticuerpos hCCCoV se asociaron con una enfermedad más leve (Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Henss et al., 2021; Ortega et al., 2021; Sagar et al., 2021; Shrock et al., 2020) o con una duración más corta de los síntomas (Gouma et al., 2021). Por el contrario, otros encontraron niveles más altos de anticuerpos hCCCoV correlacionados con una mayor gravedad de la enfermedad por SARS-CoV-2 (Aydillo et al., 2021; Guo et al., 2021; Pre´vost et al., 2020; Westerhuis et al. , 2021). El estado de salud varió mucho en las cohortes analizadas en los estudios anteriores, y la mayoría de estos estudios no analizaron muestras del mismo individuo antes y después de la infección por SARS-CoV-2, lo que probablemente contribuye a la discrepancia en las conclusiones. Por lo tanto, el impacto de la inmunidad preexistente contra hCCCoV en la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 sigue sin resolverse. Aquí, medimos los anticuerpos inmunoglobina (Ig) G, IgM e IgA en muestras obtenidas del mismo individuo antes y después de la infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR. Observamos aumentos significativos en los anticuerpos IgG contra betacoronavirus; sin embargo, los niveles altos de anticuerpos contra el VHC no se asociaron con la protección contra la infección por SARS-CoV-2. Por el contrario, un mayor aumento de anticuerpos contra hCCCoV se correlacionó con niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección, lo que se asoció con una mayor gravedad de la enfermedad. Además, los ratones inmunizados con proteínas de pico de hCCCoV antes del pico de SARS-CoV-2 mostraron una profunda disminución en los anticuerpos neutralizantes de SARS-CoV-2-en comparación con los ratones solo inmunizados con el pico de SARS-CoV-2 . En general, estos datos sugieren que los anticuerpos IgG hCCCoV preexistentes pueden obstaculizar la respuesta inmune al SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Haga clic aquí para ver los productos Cistanche Enhance Immunity

【Pregunte por más】 Correo electrónico:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

RESULTADOS

Los isotipos comunes de anticuerpos hCCCoV están asociados con la edad y el contacto directo con el paciente.

Establecimos una cohorte longitudinal prospectiva (estudio St. Jude Tracking of Viral and Host Factors Associated with COVID-19, SJTRC) de empleados de St. Jude que proporcionaron una muestra de sangre inicial en el momento de la inscripción y se sometieron a pruebas semanales con hisopos nasales para detectar el SARS. -Infección por CoV-2 mediante PCR (Tabla S1). Las personas que dieron positivo durante el estudio proporcionaron muestras en dos momentos posteriores a la infección. Además, los participantes que no se infectaron dieron muestras después de la vacunación. Este diseño permitió el análisis de muestras de los mismos individuos tomadas antes y después de la infección o vacunación por SARS-CoV-2. Es importante destacar que el examen semanal con hisopo nasal identificó infecciones asintomáticas durante todo el período del estudio. Para evaluar la inmunidad antes de la infección por SARS-CoV-2, analizamos 1202 muestras de referencia en busca de anticuerpos específicos para las proteínas de pico de OC43, HKU1, 229E y NL63 mediante ELISA. Para controlar la variabilidad entre placas, se analizaron las mismas muestras de control positivo en cada placa y se presentó la densidad óptica (OD) normalizada para cada muestra. Aunque los niveles de anticuerpos variaron entre los individuos, se identificaron anticuerpos IgG específicos para las cuatro proteínas de pico de hCCCoV en casi todos los participantes (Figuras 1A y 1D). Los anticuerpos IgM contra el VHC fueron menos prevalentes que los IgG e IgA, y los anticuerpos IgA mostraron la mayor variabilidad (Figuras 1A-1D). Curiosamente, hubo correlaciones más fuertes entre los isotipos de anticuerpos en lugar de especificidad para un virus en particular (Figura 1E). Por ejemplo, las personas con niveles elevados de HKU1 IgM tenían más probabilidades de tener anticuerpos IgM específicos para los otros tres hCCCoV en lugar de HKU1 IgG e IgA. Además, los individuos con niveles elevados de HKU1 IgG no necesariamente tenían niveles elevados de HKU1 IgA e IgM. En conjunto, estos datos indican que casi todos los individuos tenían anticuerpos específicos para los cuatro hCCCoV antes de la infección o la vacunación por SARS CoV-2. Además, las correlaciones más fuertes con el isotipo de anticuerpo en comparación con el tipo de virus sugieren que hay reactividad cruzada entre los anticuerpos específicos de hCCCoV, con un mayor grado de promiscuidad en la respuesta de IgM seguida de IgA y luego de IgG, de acuerdo con estudios previos (Becker et al., 2021; Poston et al., 2021).

A continuación, examinamos si el nivel de anticuerpos hCCCoV al inicio del estudio se correlacionaba con la edad, el sexo, la raza o el contacto directo con el paciente. Comparamos los niveles de anticuerpos en individuos por encima y por debajo de la edad media en el momento de la inscripción, que era 43 años (Tabla S1). Descubrimos que las personas mayores tenían niveles significativamente más altos de IgA contra HKU1, 229E y NL63 (Figura 2A). Por el contrario, los individuos más jóvenes tenían niveles de IgM significativamente más altos reactivos con los cuatro honores en comparación con los individuos mayores. También encontramos que las mujeres tenían niveles más altos de los cuatro anticuerpos IgM hCCCoV y anticuerpos IgA OC43 más altos en comparación con los hombres (Figura S1A). Además, los niveles de anticuerpos IgG e IgA difirieron entre los grupos de raza/etnia en aproximadamente el 10% de los análisis (Figura S1B). Dado que los participantes del estudio son empleados de un hospital pediátrico y las interacciones con niños pueden aumentar la exposición a los hCCCoV, evaluamos el tacto. Las personas con contacto directo con el paciente tuvieron niveles más altos de anticuerpos IgM específicos para las cuatro especialidades, así como de OC43 IgA (Figura 2B). En conjunto, estos datos indican que en la cohorte SJTRC, las participantes femeninas más jóvenes con contacto directo con el paciente tenían más probabilidades de tener niveles elevados de hCCCoV IgM. Dado que la cohorte SJTRC no incluyó personas menores de 20 años, también analizamos los niveles de anticuerpos en muestras recolectadas de un estudio anterior, la cohorte FLU09, que incluyó un rango de edad más amplio de participantes. Al igual que en informes anteriores (Selva et al., 2021), encontramos niveles más altos de la mayoría de los anticuerpos IgG hCCCoV y de todos los anticuerpos IgA en personas mayores en comparación con personas más jóvenes (Figuras S2A-S2I). Inesperadamente, los niveles de anticuerpos IgM para la mayoría de los honores fueron bajos en individuos jóvenes, alcanzaron su punto máximo alrededor de los 20 años y luego disminuyeron con la edad (Figuras S2B y S2E). Por lo tanto, examinamos si existía una correlación entre los niveles de anticuerpos y la edad en individuos de 0 a 14 años (Figuras S2J a S2L) o de 17 a 54 años (Figuras S2M a S2O). Descubrimos que la mayoría de los niveles de anticuerpos IgG e IgA aumentaron con la edad durante los años más jóvenes (Figuras S2G y S2I) y luego permanecieron estables (Figuras S2M y S2O). Por el contrario, no hubo una asociación significativa entre la IgM y la edad en el grupo más joven (Figura S2K), pero se encontró una disminución significativa de la IgM con la edad en los participantes de 17 a 54 años (Figura S2N). La disminución de IgM en el grupo de edad de 17 a 54 años es consistente con la cohorte SJTRC donde encontramos niveles más altos de hCCCoV IgM en individuos más jóvenes (20 a 43 años de edad) en comparación con los participantes de mayor edad (Figura 2A). Estos datos indican que los anticuerpos IgG e IgA hCCCoV comienzan a acumularse muy temprano en la vida. Curiosamente, los niveles de IgM tienden a alcanzar su punto máximo entre los 10 y los 30 años de edad en lugar de disminuir linealmente con la edad. Como es más probable que los individuos más jóvenes hayan estado expuestos recientemente a tener y tendrían una mayor proporción de células B IgM+ vírgenes en comparación con los individuos mayores, esperábamos ver niveles más altos de IgM en los individuos más jóvenes. En general, estos datos muestran el amplio grado de heterogeneidad en la inmunidad de hCCCoV entre individuos y demuestran que la mayoría de las personas tienen anticuerpos específicos para los cuatro hCCCoV desde una edad muy temprana.

Figura 1. Amplia variación en los niveles basales de anticuerpos hCCCoV

Los anticuerpos contra el VHC aumentan después de la infección por SARS-CoV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 días) (Figura 3B). Curiosamente, varios individuos exhibieron niveles reducidos de anticuerpos hCCCoV poco después de la infección por SARS-CoV-2 en relación con el valor inicial, indicado por un cambio porcentual negativo del valor inicial (Figuras 3C-3E y S3A-S3C; Tabla S2). Esta disminución fue más evidente en las muestras tomadas dentro de los primeros 20 días después de la infección. La disminución de los anticuerpos hCCCoV poco después de la infección por SARS-CoV-2 resalta la advertencia de no analizar los anticuerpos hCCCoV en muestras pareadas recolectadas antes de la infección por SARS-CoV-2. De manera similar a las asociaciones antes de la infección, los individuos que exhibieron un aumento en los anticuerpos IgM contra un subtipo de hCCCoV generalmente mostraron aumentos en la IgM reactiva a todos los hCCCoV (Figuras 3A y 3B). Por el contrario, los anticuerpos IgA específicos para ambos betacoronavirus generalmente aumentaron al mismo tiempo. Curiosamente, los niveles de IgG HKU1 aumentaron más después de la infección por SARS-CoV-2 en comparación con otros anticuerpos IgG hCCCoV, mientras que OC43 IgA mostró el mayor aumento de los anticuerpos IgA (Figuras 3A y 3B; Tabla S2). En general, los anticuerpos IgG e IgA HKU1 y OC43 mostraron el aumento más alto y consistente con respecto a los niveles iniciales en comparación con los anticuerpos específicos para los alfacoronavirus (Figuras 3A a 3H; Tabla S2), lo que es consistente con una mayor homología entre los betacoronavirus. Es importante destacar que los niveles de anticuerpos hCCCoV no cambiaron en personas infectadas con el virus de la influenza (Figuras S3D a S3F), lo que demuestra que el aumento en los anticuerpos hCCCoV reflejó una reactividad cruzada con la infección por SARS-CoV-2 en lugar de una consecuencia inespecífica de la infección. .

Figura 2. Los niveles de hCCCoV IgM se correlacionan inversamente con la edad y son más altos en personas con contacto directo con el paciente.

Figura 3. Los anticuerpos específicos para OC43 y HKU1 aumentan después de la infección por SARS-CoV-2

El aumento de anticuerpos contra hCCCoV después de la infección por SARS-CoV-2 podría deberse a la activación de células B de memoria preexistentes que se generaron después de una infección previa por hCCCoV. Alternativamente, los niveles elevados de anticuerpos hCCCoV después de la infección por SARS-CoV2 podrían deberse a la generación de nuevos anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con los hCCCoV en respuesta al SARS-CoV-2. Para distinguir estas posibilidades, medimos los niveles de anticuerpos en muestras recolectadas en varios momentos después del diagnóstico de SARS-CoV-2. Razonamos que un aumento en los anticuerpos contra hCCCoV debido a un aumento de las células B de memoria preexistentes se detectaría rápidamente después del diagnóstico, mientras que un aumento en los anticuerpos contra hCCCoV resultante de los anticuerpos recién generados sería evidente más adelante. Sorprendentemente, los niveles de HKU1 IgG aumentaron rápidamente en varios individuos dentro de los primeros 5 días después del diagnóstico de SARS-CoV-2 (Figuras 3C y 3F), y los niveles de OC43 y HKU1 IgA aumentaron dentro de los 10 días en más del 50 % de los individuos. (Figuras 3E y 3H). El aumento temprano de los anticuerpos IgG e IgA del betacoronavirus hCCCoV sugiere que la infección por SARS-CoV-2 activa las células B de memoria preexistentes para estimular los anticuerpos generados durante infecciones previas por hCCCoV. Además, si el aumento de anticuerpos contra hCCCoV se debió a anticuerpos recién generados en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, entonces esperaríamos que estos anticuerpos también fueran específicos de SARS-CoV-2-. Por lo tanto, examinamos si las personas con niveles altos de anticuerpos IgG HKU1 dentro de los 5 días posteriores al diagnóstico también tenían anticuerpos que reconocían el pico del SARS-CoV-2 o el dominio de unión al receptor (RBD) del pico. Si bien algunas personas tuvieron niveles positivos de pico de SARS-CoV-2 y RBD IgG dentro de los 5 días posteriores al diagnóstico (Figuras 3I-3L y S4), no hubo correlación entre el nivel de pico de SARS-CoV-2 o RBD IgG y HKU1 IgG (Figuras 3I y 3J) o una correlación entre el pico de SARS-CoV-2 o RBD IgG y el aumento de HKU1 IgG (Figuras 3K y 3L). Curiosamente, los anticuerpos IgM específicos para las proteínas del SARS-CoV-2 normalmente no se observaron antes de los IgG o IgA (Figura S4), lo que se esperaría después de la exposición a un nuevo virus o vacuna (Li et al., 2014; Wolf et al., 2011). Por tanto, la respuesta de anticuerpos al SARS-CoV-2 muestra un patrón similar al que se esperaría después de potenciar una respuesta de memoria. En conjunto, estos datos son consistentes con la noción de que el SARS-CoV-2 activa las células B de memoria preexistentes para estimular los anticuerpos que se generaron después de una infección previa por el VHC. Los anticuerpos hCCCoV detectados en momentos posteriores probablemente sean una combinación de anticuerpos preexistentes potenciados y anticuerpos recién generados que reaccionan de forma cruzada con los hCCCoV. Si los anticuerpos preexistentes reconocen epítopos del SARS-CoV-2, podrían reducir la gravedad de la infección al promover la eliminación viral. Alternativamente, si los anticuerpos no se unen al SARS-CoV-2 con suficiente avidez, estos anticuerpos podrían retrasar la generación de anticuerpos eficaces específicos para el SARS-CoV-2 al competir con células B vírgenes por antígenos y citoquinas. El hecho de que las personas con un aumento temprano o niveles altos de anticuerpos contra hCCCoV dentro de los 5 días posteriores al diagnóstico de SARS-CoV-2 no tuvieran anticuerpos específicos de SARS-CoV-2-en ese momento sugiere que los anticuerpos contra hCCCoV no se une al SARS-CoV-2 con suficiente avidez para ser detectado por ELISA.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Los anticuerpos contra el VHC no afectan la probabilidad de infectarse con SARS-CoV-2

Dado que los anticuerpos específicos de hCCCoV tienen una reacción cruzada con el SARS-CoV- 2, como lo demuestra el aumento temprano después de la infección y estudios previos (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020), realizamos un gran estudio de caso. -estudio de control para probar si los anticuerpos IgG, IgM e IgA preexistentes contra hCCCoV eran diferentes entre las personas que se infectaron durante el estudio en comparación con las personas que permanecieron negativas. Es importante señalar que todos los individuos se sometieron a exámenes de detección semanales con hisopos nasales, lo que nos permitió identificar infecciones asintomáticas y confirmar todas las infecciones por SARS-CoV-2 mediante PCR. Evaluamos los anticuerpos iniciales contra hCCCoV en 121 personas que posteriormente dieron positivo durante el estudio y los comparamos con muestras iniciales de 1081 personas que permanecieron no infectadas. Aunque los anticuerpos hCCCoV exhiben suficiente reactividad cruzada con el SARS-CoV-2 para aumentar después de la infección, los niveles iniciales de anticuerpos hCCCoV no fueron diferentes entre las personas que se infectaron y las que permanecieron negativas para el SARS-CoV-2 durante el período de estudio (Figura 4; Tabla S3). Estos datos implican que la infección previa con hCCCoV no protege contra la infección por SARS-CoV-2, lo que es consistente con la incapacidad de los anticuerpos específicos de hCCCoV para neutralizar el SARS-CoV-2 (Aguilar-Bretones et al. , 2021; Legros et al., 2021; Poston et al., 2021).

Figura 4. Los niveles iniciales de anticuerpos contra el VHC no se correlacionan con la protección contra la infección por SARS-CoV-2

Los anticuerpos iniciales contra el VHC no proporcionan inmunidad protectora contra la infección por SARS-CoV-2

Si bien los niveles iniciales de anticuerpos contra hCCCoV no fueron diferentes entre los participantes que se infectaron y los que permanecieron negativos para el SARS-CoV-2, los anticuerpos contra hCCCoV podrían influir en la gravedad o la duración de los síntomas. Por lo tanto, evaluamos si existía una correlación entre la gravedad de la enfermedad y los niveles iniciales de anticuerpos contra el VHC. Las personas infectadas recibieron una puntuación de 1 a 5 según una escala ordinal a priori de la siguiente manera: (1) asintomática, (2) enfermedad leve-moderada, (3) enfermedad moderada-grave, (4) enfermedad grave y (5) enfermedad crítica. Esta escala nos permitió distinguir individuos verdaderamente asintomáticos, mínimamente sintomáticos y más gravemente sintomáticos. La mayoría de los participantes de esta cohorte tenían puntuaciones de gravedad leve-moderada y moderada-grave (puntuaciones de gravedad de 2 a 3). Dado que solo unos pocos individuos eran asintomáticos, graves o críticos, comparamos los anticuerpos hCCCoV basales entre individuos asintomáticos o que tenían una enfermedad leve (puntuación de gravedad de 1 a 2) con individuos que experimentaron una enfermedad moderada, grave o crítica (puntuación de gravedad de 1 a 2). 3–5). No encontramos diferencias significativas entre los niveles iniciales de anticuerpos hCCCoV y la gravedad de la enfermedad al comparar estos dos grupos (Figuras 5A y 5B). Además, la duración de los síntomas no se correlacionó con los niveles iniciales de anticuerpos hCCCoV (Figuras 5A y S5). Estos datos sugieren que los niveles iniciales de anticuerpos contra el VHC no brindan una protección significativa contra la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, como hubo pocos casos de COVID-19 grave que requirieran hospitalización o enfermedad crítica en los participantes incluidos, nuestra capacidad para identificar predictores de estos estados es limitada.

Figura 5. Los niveles iniciales de anticuerpos contra el VHC no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad después de la infección por SARS-CoV-2

Los anticuerpos existentes contra el VHC influyen en la respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2

Dado que la cohorte SJTRC está compuesta principalmente por personas con una enfermedad de gravedad leve a moderada y solo cuatro personas tenían una enfermedad grave o crítica, el impacto de los anticuerpos contra el VHC en los casos muy graves puede no ser evidente en esta cohorte. Muchos estudios informaron que el nivel de pico de SARS-CoV-2 o RBD IgG o IgA después de la infección se correlacionaba con la gravedad de la enfermedad (Aguilar-Bretones et al., 2021; Becker et al., 2021; Doban˜o et al. , 2021; García-Beltrán et al., 2021; Guthmiller et al., 2021; Legros et al., 2021; Ortega et al., 2021; Shrock et al., 2020). Esto puede deberse al hecho de que los individuos con una enfermedad más grave probablemente tengan una mayor replicación viral y, por lo tanto, una mayor exposición al antígeno. Por lo tanto, la respuesta de anticuerpos después de la infección puede proporcionar un medio para estratificar aún más la gravedad de la enfermedad dentro de los grupos, independientemente de los síntomas autoinformados. Por lo tanto, examinamos si la respuesta de anticuerpos entre 16 y 40 días después de la infección por SARS CoV-2 se correlacionaba con la gravedad de la enfermedad en la cohorte SJTRC, en la que la mayoría de los participantes tenían una gravedad de la enfermedad leve a moderada. Es importante destacar que ninguna de las personas infectadas había recibido una vacuna antes de la recolección de las muestras utilizadas para esta comparación u otras comparaciones informadas aquí. Al igual que en otros estudios, el nivel de IgG específica para el pico de SARS-CoV-2, RBD y proteína N se correlacionó significativamente con mayores puntuaciones de gravedad de la enfermedad (Figuras 6A y S6). Los picos más altos y los niveles de RBD IgM y pico de IgA también se correlacionaron con una enfermedad más grave. Estos datos indican que, aunque la mayoría de los participantes tenían una enfermedad leve y moderada, los niveles de IgG e IgM específicas del SARS-CoV-2-se correlacionaban con la gravedad. En consecuencia, comparamos los niveles iniciales de anticuerpos hCCCoV con los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección para evaluar más a fondo la asociación de los hCCCoV iniciales y una correlación distinta de la gravedad de la enfermedad.

Figura 6. Los niveles de anticuerpos contra el VHC existentes están asociados con la magnitud de la respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección, pero no con la vacunación.

Curiosamente, los niveles más altos de IgG OC43 antes de la infección se correlacionaron con un aumento de IgG contra el SARS-CoV-2 después de la infección (Figura 6B), lo que plantea la posibilidad de que un nivel inicial alto de IgG OC43 pueda estar asociado con una enfermedad más grave. Para examinar más a fondo el impacto de la inmunidad hCCCoV en la respuesta inmune al SARS-CoV-2, probamos si la magnitud del aumento o disminución del anticuerpo hCCCoV después de la infección por SARS-CoV-2 afectó al SARS-CoV{{ 10}} niveles de anticuerpos. La cantidad en que aumentan los niveles de anticuerpos hCCCoV en los primeros días después de la infección por SARS-CoV-2 es indicativa del grado en que las células B de memoria se activan para producir anticuerpos. Por lo tanto, calculamos el cambio porcentual de anticuerpos contra el VHC en la muestra inicial con respecto a la muestra tomada dentro de los primeros 15 días después del diagnóstico. Los aumentos en los niveles de anticuerpos contra el VHC en este período de tiempo reflejarían el grado de activación de las células B de memoria. Comparamos este cambio con los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 entre 16 y 40 días después de la infección, ya que estos niveles se correlacionaban con la gravedad de la enfermedad en nuestra cohorte, así como en varios otros estudios. Curiosamente, un mayor aumento de IgG e IgA del betacoronavirus se asoció con niveles más altos de anticuerpos IgG e IgM contra el SARS-CoV-2 después de la infección (Figura 6C). Dado que los niveles elevados de IgG e IgM -2 del SARS-CoV se asocian con una mayor gravedad de la enfermedad, estos datos plantean la posibilidad de que el aumento temprano (1 a 15 días después de la infección) de los anticuerpos pueda estar asociado con una mayor gravedad de la enfermedad. Alternativamente, la asociación entre el aumento de los niveles de anticuerpos contra hCCCoV con mayores anticuerpos inducidos por SARS-CoV-2-podría deberse a anticuerpos recién generados en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 que reaccionan de forma cruzada con hCCCoV. Sin embargo, el análisis de las muestras tomadas dentro de los primeros 5 días del diagnóstico de SARS-CoV-2 demostró que el aumento de anticuerpos contra hCCCoV precedió a la detección de anticuerpos contra SARS-CoV-2 (Figuras 3I a 3L), lo que indica que Los primeros anticuerpos reactivos al hCCCoV no se unen al pico del SARS-CoV-2.

Si la correlación entre el aumento temprano de anticuerpos contra el betacoronavirus y una mayor cantidad de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección se debió a anticuerpos recién generados en respuesta a la infección por el SARS-CoV-2 que reaccionan de forma cruzada con los hCCCoV en lugar de un asociación con la gravedad de la enfermedad, entonces predeciríamos que los niveles iniciales o los refuerzos de hCCCoV tendrían una correlación similar en respuesta a la vacunación en personas que no estaban infectadas con SARS-CoV-2. Por lo tanto, comparamos los niveles iniciales de anticuerpos contra hCCCoV en individuos antes de la vacunación con el nivel de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la vacunación. Para este análisis, ninguno de los participantes vacunados estaba previamente infectado con SARS-CoV-2. El hecho de que todos los participantes fueran examinados semanalmente mediante hisopo nasal y PCR redujo la probabilidad de que personas con infecciones asintomáticas fueran incluidas en este grupo. Primero evaluamos si los anticuerpos hCCCoV aumentaron después de la vacunación de manera similar a la infección. Observamos un aumento en HKU1 IgG después de la vacunación con Pfizer/BioNTech BNT162b2 en comparación con las muestras tomadas al inicio (Figura S7). Sin embargo, no hubo un aumento significativo en la IgG OC43 como se observó después de la infección por SARS-CoV-2. Además, el aumento de anticuerpos IgG HKU1 después de la vacunación no fue tan grande como el aumento observado en los participantes infectados por SARS-CoV-2-. También notamos una disminución significativa en todos los anticuerpos IgA e IgM contra hCCCoV después de la vacunación. Es importante destacar que ni los niveles iniciales de anticuerpos contra hCCCoV ni un aumento de los anticuerpos contra hCCCoV después de la vacunación se correlacionaron con un aumento de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la vacunación (Figuras 6D y 6E). De hecho, las correlaciones entre el valor inicial o el refuerzo de los anticuerpos hCCCoV y los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 mostraron patrones sorprendentemente distintos en individuos infectados versus vacunados (Figuras 6B a 6E). Curiosamente, hubo correlaciones significativas con la IgM hCCCoV inicial y la IgM SARS-CoV-2 después de la vacunación. Dado que los anticuerpos IgM exhiben una mayor reactividad cruzada entre los hCCCoV en comparación con IgG e IgA, esto podría reflejar anticuerpos IgM contra hCCCoV existentes que reaccionan de forma cruzada con el SARS-CoV-2. Alternativamente, los individuos con IgM hCCCoV más alta pueden tener una mayor proporción de células B vírgenes capaces de responder a un antígeno nuevo. Como la vacuna no induce una respuesta IgM sólida en la mayoría de las personas, actualmente no se sabe si los niveles de anticuerpos IgM después de la vacunación afectan la eficacia de la vacuna. En conjunto, estos datos indican que las IgA e IgG de betacoronavirus preexistentes se correlacionan con una mayor respuesta de anticuerpos al SARS-CoV-2 después de la infección, pero no de la vacunación. Dado que el aumento de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección se correlaciona con una mayor enfermedad, estos hallazgos plantean la posibilidad de que las IgG e IgA del betacoronavirus preexistentes afecten negativamente la respuesta inmune al SARS-CoV-2, lo que resulta en una mayor duración del antígeno y por tanto más anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

La inmunización previa con proteínas de pico de hCCCoV limita la respuesta de anticuerpos al RBD del SARS-CoV-2 en ratones

Dado que la mayoría de las personas tienen niveles positivos de anticuerpos específicos para los cuatro hCCCoV (Figura 1D), no es posible examinar directamente si la exposición previa a un hCCCoV en particular afecta la respuesta de anticuerpos al SARS-CoV-2. Por ello, realizamos una serie de inmunizaciones en ratones que no habían tenido exposición previa a los coronavirus. Se inmunizaron ratones C57BL/6 con las proteínas de pico del SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E o NL63. Cuatro semanas después, todos los ratones fueron inmunizados con la proteína de pico del SARS-CoV-2. Por lo tanto, los ratones recibieron dos inmunizaciones del pico del SARS-CoV-2 o una inmunización del pico del hCCCoV seguida de una del pico del SARS-CoV-2. Dos semanas después de la inmunización con el pico de SARS-CoV-2, medimos el RBD y los anticuerpos IgG de pico para determinar si la exposición previa a las proteínas de pico de hCCCoV afectó la respuesta de los anticuerpos al pico de SARS-CoV-2 y RBD. La inmunización previa con proteínas de pico de hCCCoV no afectó significativamente los niveles de anticuerpos contra el pico de longitud completa del SARS-CoV-2 (Figura 7A). Sin embargo, RBD IgG disminuyó significativamente en ratones que recibieron una inmunización previa con proteínas de pico HKU1 y NL63 en comparación con ratones solo inmunizados con proteína de pico de SARS-CoV-2 (Figura 7B). Es importante destacar que la inmunización previa con cualquiera de las proteínas de pico de hCCCoV inhibió los anticuerpos neutralizantes después de la inmunización de pico de SARS-CoV-2 detectada mediante un ensayo de pseudoneutralización (Figura 7C). Estos datos, que son consistentes con un estudio anterior que utilizó una cepa diferente de ratones y adyuvante (Lapp et al., 2021), demuestran directamente que la exposición previa a las proteínas de pico de hCCCoV tiene el potencial de inhibir la generación de anticuerpos neutralizantes específicos para el RBD. del SARS-CoV-2. En conjunto, estos hallazgos ilustran que la inmunidad previa a un virus con cierto grado de homología puede impedir la respuesta inmune a un virus nuevo.

Beneficios de cistanche para hombres: fortalece el sistema inmunológico.

DISCUSIÓN

La impronta inmune se refiere a la activación preferencial de células B de memoria que se generaron durante una infección previa con un virus relacionado antigénicamente en lugar de células B vírgenes específicas para el nuevo virus (Guthmiller y Wilson, 2018; Henry et al., 2018; Monto et al. ., 2017). Este concepto está bien documentado para las infecciones por influenza en las que los humanos están expuestos repetidamente a virus antigénicamente distintos que contienen regiones de homología. La impronta puede obstaculizar la inmunidad a un nuevo virus si los anticuerpos preexistentes contra los epítopos conservados dominan la respuesta inmune pero no neutralizan el nuevo virus. Dado que las células B de memoria preexistentes están presentes en frecuencias precursoras más altas en relación con las células B vírgenes y están preparadas para activarse, pueden superar a las células B específicas para nuevos epítopos y obstaculizar la inmunidad al nuevo virus (Cobey y Hensley, 2017). Además, los anticuerpos generados por un virus relacionado podrían bloquear los anticuerpos específicos del nuevo virus mediante impedimento estérico al unirse a epítopos conservados cerca de los nuevos epítopos.

Los seres humanos se infectan repetidamente con hCCCoV endémicos (Edridge et al., 2020; Kiyuka et al., 2018), y nuestros datos indican que casi todos los individuos poseen anticuerpos específicos para los cuatro hCCCoV endémicos. Un estudio reciente demostró que las células B de memoria específicas para hCCCoV dominaron la respuesta inmune temprana después de la infección por SARS-CoV-2; sin embargo, estos anticuerpos no neutralizaron el SARS-CoV-2 (Dugan et al., 2021). Este estudio ilustra cómo la inmunidad hCCCoV puede obstaculizar la inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2 usurpando recursos para amplificar anticuerpos no neutralizantes. Nuestros datos son consistentes con estos hallazgos, ya que mostramos correlaciones con el nivel inicial o refuerzo de anticuerpos hCCCoV y los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2- 2 después de la infección, que se correlacionaron con una mayor gravedad después de la infección por SARS-CoV-2 . Los experimentos con ratones verificaron además que la inmunidad existente contra el hCCCoV reducía los anticuerpos neutralizantes específicos del RBD. Es intrigante que los anticuerpos hCCCoV se potencien después de la infección por SARS-CoV-2 y muestren correlaciones claras con la respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero no afecten significativamente la incidencia de infección ni la duración de los síntomas. Dado que varios factores contribuyen a la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, incluidos la edad, el sexo y las enfermedades subyacentes (Fang et al., 2020), puede resultar difícil detectar el impacto de la inmunidad hCCCoV en las personas autoinformadas. síntomas entre otros factores de confusión. Es importante señalar que los participantes de esta cohorte eran principalmente mujeres caucásicas con síntomas leves a moderados. Por lo tanto, no pudimos evaluar exhaustivamente las asociaciones con enfermedades más graves. De todos modos, nuestros datos sugieren que la inmunidad hCCCoV puede ser un factor adicional que puede impedir la inmunidad efectiva a la infección por SARS-CoV-2. Teniendo en cuenta la circulación continua de variantes del SARS-CoV-2, será importante investigar más a fondo los mecanismos por los cuales la inmunidad preexistente afecta la respuesta inmune a un virus nuevo, pero relacionado.

Figura 7. La inmunización previa con proteínas de pico de hCCCoV limita las respuestas de anticuerpos al RBD del SARS-CoV-2

Estudios anteriores que investigaron si los anticuerpos hCCCoV contribuían a la gravedad de la enfermedad arrojaron resultados particularmente contradictorios. Una razón principal de estas conclusiones divergentes es que la mayoría de los estudios anteriores carecían de muestras de referencia del mismo individuo antes y después de la infección. Debido a la amplia variación en los niveles de anticuerpos contra hCCCoV, no es posible evaluar con precisión la inmunidad inicial contra hCCCoV sin analizar muestras de cada individuo antes de la infección por SARS-CoV-2. Es importante destacar que nuestros datos demuestran que los niveles de anticuerpos hCCCoV pueden aumentar o disminuir tan pronto como 5 días después de la infección por SARS-CoV-2. Por lo tanto, las muestras tomadas después de la infección por SARS-CoV-2 no son indicativas de inmunidad preexistente contra hCCCoV. Otro factor que contribuye a las conclusiones divergentes es la composición y el rango de gravedad en las diferentes cohortes. Si bien la mayoría de los participantes en la cohorte SJTRC mostraron síntomas leves a moderados, otros estudios solo incluyeron a personas hospitalizadas. Además, los antígenos, los isotipos de anticuerpos y el tipo de ensayos variaron ampliamente entre los estudios anteriores, lo que también puede haber influido en la inconsistencia de los resultados.

Existe una amplia reactividad cruzada entre los anticuerpos específicos para hCCCoV (Ladner et al., 2020; Poston et al., 2021; Wec et al., 2020), y nuestros datos ilustran cómo la serología puede no ser un indicador confiable del hCCCoV para al que un individuo estuvo expuesto más recientemente. Esto es evidente en la mayor correlación entre isotipos de anticuerpos específicos para diferentes hCCCoV en lugar de una asociación con niveles elevados de IgA, IgM e IgG específicos para un hCCCoV en particular. De acuerdo con estudios anteriores, encontramos que en personas mayores, la inmunidad hCCCoV está más sesgada hacia IgA e IgG en comparación con IgM en personas más jóvenes (Selva et al., 2021). Cada vez que un individuo se expone a un hCCCoV, las células B de memoria se ajustan aún más mediante la maduración de la afinidad y la selección clonal para generar anticuerpos específicos de hCCCoV de mayor afinidad. En consecuencia, a medida que las personas envejecen, la exposición repetida a hCCCoV crea un repertorio más específico y menos adaptable de células B de memoria específicas de hCCCoV. Dado que el SARS-CoV-2 es un virus nuevo que los individuos no habían encontrado, fue inesperado que los anticuerpos IgM no precedieran a los anticuerpos IgG (Figura S3). Estos datos son consistentes con un informe anterior y sugieren que la respuesta inmune temprana al SARS-CoV-2 está dominada por la reactivación de las células B de memoria generadas durante una infección previa por el VHC (Dugan et al., 2021). Presumimos que los niveles de anticuerpos IgG e IgA contra el betacoronavirus son más indicativos de la respuesta acumulativa de un individuo que del momento de una infección reciente. En consecuencia, niveles más altos de anticuerpos IgG e IgA contra el betacoronavirus implican un repertorio de anticuerpos más estrecho y menos adaptable, lo que sería ventajoso para la inmunidad al hCCCoV pero perjudicial para la respuesta inmune a un nuevo coronavirus. Por lo tanto, aunque las personas más jóvenes pueden estar expuestas a hCCCoV con más frecuencia que las personas mayores, el sesgo de hCCCoV IgM en los participantes más jóvenes es consistente con un repertorio más adaptable, lo que puede explicar por qué las personas más jóvenes exhiben menos gravedad de la enfermedad que las personas mayores. Aunque los niveles iniciales de anticuerpos hCCCoV se correlacionaron con los niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección, no observamos una asociación entre la inmunidad inicial contra el hCCCoV y los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la vacunación. Muchos factores difieren entre la respuesta inmune a la vacunación y la infección. Una posibilidad es que los anticuerpos hCCCoV preexistentes puedan impedir la generación de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2, extendiendo así la exposición viral y mejorando la respuesta de los anticuerpos después de la infección. Sin embargo, la inhibición de los anticuerpos neutralizantes no afectaría la carga de antígenos en el contexto de una vacunación y, por lo tanto, la inmunidad hCCCoV no tendría un impacto similar en la infección y la vacunación. Alternativamente, también es posible que no exista correlación entre los niveles iniciales de anticuerpos contra hCCCoV y los niveles de anticuerpos después de la vacunación porque las vacunas de ARNm inducen una respuesta inmune tan sólida a la proteína de pico del SARS-CoV-2 que la eficacia de estas las vacunas pueden anular el efecto de la impresión. Curiosamente, un informe reciente mostró que la impresión también condujo a resultados divergentes después de la infección por el virus de la influenza versus la vacunación (Dugan et al., 2020). En resumen, nuestros datos demuestran que la infección y la vacunación por SARS-CoV-2 activan las células B de memoria existentes específicas para los honores. Los niveles iniciales de anticuerpos contra el VHC y la magnitud en que estos anticuerpos aumentaron después de la infección o la vacunación variaron dramáticamente entre los individuos. Los niveles iniciales más altos o un aumento de IgG e IgA del betacoronavirus después de la infección se asociaron con mayores niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, lo que se correlacionó con una mayor gravedad de la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que, al igual que el virus de la influenza, la exposición previa a coronavirus con suficiente homología puede obstaculizar la respuesta inmune a un nuevo coronavirus.

REFERENCIAS

Aguilar-Bretones, M., Westerhuis, BM, Raadsen, MP, de Bruin, E., Chandler, FD, Okba, NM, Haagmans, BL, Langerak, T., Endeman, H., van den Akker, JP, et Alabama. (2021). Las células B específicas del coronavirus estacional con reactividad cruzada limitada del SARS-CoV-2 dominan la respuesta de IgG en la COVID grave-19. J.Clin. Invertir. 131, e150613.

Allen, EK, Randolph, AG, Bhangale, T., Dogra, P., Ohlson, M., Oshansky, CM, Zamora, AE, Shannon, JP, Finkelstein, D., Dressen, A., et al. (2017). La interrupción mediada por SNP de la unión de CTCF en el promotor IFITM3 se asocia con el riesgo de gripe grave en humanos. Nat. Medicina. 23, 975–983.

Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, THO, Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, GA, Jurczyszak, D., Polanco, J., et al. . (2020). Un ensayo serológico para detectar la seroconversión del SARS-CoV-2 en humanos. Nat. Medicina. 26, 1033–1036.

Anderson, EM, Goodwin, EC, Verma, A., Arévalo, CP, Bolton, MJ, Weirick, ME, Gouma, S., McAllister, CM, Christensen, SR, Weaver, J., et al.; Unidad de procesamiento de COVID de UPenn (2021). Los anticuerpos estacionales contra el coronavirus humano se potencian tras la infección por SARS-CoV-2, pero no están asociados con la protección. Celda 184, 1858–1864.e10.

Arvin, AM, Fink, K., Schmid, MA, Cathcart, A., Spreafico, R., HavenarDaughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D. y Virgin, HW (2020). Una perspectiva sobre la posible mejora del SARS-CoV dependiente de anticuerpos-2. Naturaleza 584, 353–363.

Aydillo, T., Rombauts, A., Stadlbauer, D., Aslam, S., Abelenda-Alonso, G., Escalera, A., Amanat, F., Jiang, K., Krammer, F., Carratala, J ., y García Sastre, A. (2021). Impresión inmunológica de la respuesta de anticuerpos en pacientes con COVID-19. Nat. Comunitario. 12, 3781.

Becker, M., Strengert, M., Junker, D., Kaiser, PD, Kerrinnes, T., Traenkle, B., Dinter, H., Häring, J., Ghozzi, S., Zeck, A. , et al. (2021). Explorando más allá de la serología de rutina clínica del SARS-CoV-2 utilizando MultiCoV-Ab para evaluar la reactividad cruzada del coronavirus endémico. Nat. Comunitario. 12, 1152.

Cobey, S. y Hensley, SE (2017). Historia inmune y susceptibilidad al virus de la influenza. actual. Opinión. Virol. 22, 105-111.

Cohen, KW, Linderman, SL, Moodie, Z., Czartoski, J., Lai, L., Mantus, G., Norwood, C., Nyhoff, LE, Edara, VV, Floyd, K., et al. (2021). El análisis longitudinal muestra una memoria inmune amplia y duradera después de la infección por SARS-CoV-2 con respuestas de anticuerpos persistentes y células B y T de memoria. Representante celular Med 2, 100354.

Doban˜ o, C., Santano, R., Jiménez, A., Vidal, M., Chi, J., Rodrigo Melero, N., Popovic, M., Lo´ pez-Aladid, R., Ferna ´ ndez-Barat, L., Tortajada, M., et al. (2021). Inmunogenicidad y reactividad cruzada de anticuerpos contra la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2: utilidad y limitaciones en estudios de seroprevalencia e inmunidad. Traducción Res. 232, 60–74.

Dugan, HL, Guthmiller, JJ, Arévalo, P., Huang, M., Chen, Y.-Q., Neu, KE, Henry, C., Zheng, N.-Y., Lan, LY-L., Tepora, ME, et al. (2020). La inmunidad preexistente da forma a distintos paisajes de anticuerpos después de la infección por el virus de la influenza y la vacunación en humanos. Ciencia. Traducción Medicina. 12, eabd3601.

Dugan, HL, Stamper, CT, Li, L., Changrob, S., Asby, NW, Halfmann, PJ, Zheng, N.-Y., Huang, M., Shaw, DG, Cobb, MS, et al. (2021). El perfilado de la inmunodominancia de las células B después de la infección por SARS-CoV-2 revela la evolución de los anticuerpos hacia objetivos virales no neutralizantes. Inmunidad 54, 1290–1303.e7.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Brix, T., Schmidt, H., Tepasse, P.-R. y K€ uhn, J. (2021a) . Un curso menos grave de COVID-19 se asocia con niveles elevados de anticuerpos contra los coronavirus humanos estacionales OC43 y HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Infect Dis. 105, 304–306.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Merle, U., Fontenay, M., Kremer, AE, Hanses, F., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Tiwari-Heckler, S., Duchemin, J., et al. (2021b). La falta de anticuerpos contra la proteína de la nucleocápside OC43 del coronavirus estacional identifica a los pacientes en riesgo de sufrir COVID crítico-19. J Clin Virol 139, 104847.

Eddelbuettel, D., Lucas, A., Tuszynski, J., Bengtsson, H., Urbanek, S., Frasca, M., Lewis, B., Stokely, M., Muehleisen, H., Murdoch, D., et al. (2021). Cree resúmenes hash compactos de objetos R (red integral de archivos R).

Edridge, AWD, Kaczorowska, J., Hoste, ACR, Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, MF, Matser, A., Kinsella, CM, Rueda, P., et al. (2020). La inmunidad protectora estacional contra el coronavirus es de corta duración. Nat. Medicina. 26, 1691–1693.

Fang, X., Li, S., Yu, H., Wang, P., Zhang, Y., Chen, Z., Li, Y., Cheng, L., Li, W., Jia, H., y Ma, X. (2020). Factores epidemiológicos, de comorbilidad con gravedad y pronóstico de COVID-19: una revisión sistemática y metanálisis. Envejecimiento (Albany NY) 12, 12493–12503.

Fonville, JM, Wilks, SH, James, SL, Fox, A., Ventresca, M., Aban, M., Xue, L., Jones, TC, Le, NMH, Pham, QT, et al. (2014). Paisajes de anticuerpos después de la infección por el virus de la influenza o la vacunación. Ciencia 346, 996–1000.

Forni, D., Cagliani, R., Clerici, M. y Sironi, M. (2017). Evolución molecular de los genomas del coronavirus humano. Tendencias Microbiol. 25, 35–48.

Fox, J. y Weisberg, S. (2019). Un compañero de R para la regresión aplicada (SAGE Publications, Inc.).

García-Beltrán, WF, Lam, EC, Astudillo, MG, Yang, D., Miller, TE, Feldman, J., Hauser, BM, Caradonna, TM, Clayton, KL, Nitido, AD, et al. (2021). Los anticuerpos neutralizantes-19-de la COVID predicen la gravedad y la supervivencia de la enfermedad. Celda 184, 476–488.e11.

Gombar, S., Bergquist, T., Pejaver, V., Hammarlund, NE, Murugesan, K., Mooney, S., Shah, N., Pinsky, BA y Banaei, N. (2021). Infección por SARS-CoV-2 y gravedad de COVID-19 en personas con infección previa por coronavirus estacional. Diagnóstico de infecciones por microbios. 100, 115338.

Gouma, S., Weirick, ME, Bolton, MJ, Arévalo, CP, Goodwin, EC, Anderson, EM, McAllister, CM, Christensen, SR, Dunbar, D., Fiore, D., et al. (2021). El anillo seromonito de trabajadores sanitarios revela relaciones complejas entre los anticuerpos comunes contra el coronavirus y la duración de los síntomas de COVID-19. JCI Insight 6, 150449. Gu, Z., Gu, L., Eils, R., Schlesner, M. y Brors, B. (2014). círculo Implementa y mejora la visualización circular en R. Bioinformatics 30, 2811–2812. Gu, Z., Eils, R. y Schlesner, M. (2016). Los mapas de calor complejos revelan patrones y correlaciones en datos genómicos multidimensionales. Bioinformática 32, 2847–2849.

Guo, L., Wang, Y., Kang, L., Hu, Y., Wang, L., Zhong, J., Chen, H., Ren, L., Gu, X., Wang, G., et al. (2021). El anticuerpo de reacción cruzada contra la proteína de pico OC43 del coronavirus humano se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en pacientes con COVID-19: un estudio retrospectivo. Emergente. Los microbios infectan. 10, 664–676. Guthmiller, JJ y Wilson, PC (2018). Aprovechar la historia inmune para combatir los virus de la influenza. actual. Opinión. Inmunol. 53, 187–195.

Guthmiller, JJ, Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N.-Y., Utset, H., Stamper, CT, Dugan, HL, et al. (2021). La gravedad de la infección por SARS CoV-2 está relacionada con una inmunidad humoral superior contra el pico. MBio 12, e02940-20. Henry, C., Palm, AE, Krammer, F. y Wilson, PC (2018). Del pecado antigénico original a la vacuna universal contra el virus de la influenza. Tendencias Inmunol. 39, 70–79.

Henss, L., Scholz, T., von Rhein, C., Wieters, I., Borgans, F., Eberhardt, FJ, Zacharowski, K., Ciesek, S., Rohde, G., Vehreschild, M., et al. (2021). Análisis de las respuestas inmunitarias humorales en pacientes con síndrome respiratorio agudo severo, infección por coronavirus 2. J. Infectar. Dis. 223, 56–61.

Hicks, J., Klumpp-Thomas, C., Kalish, H., Shunmugavel, A., Mehalko, J., Denson, J.-P., Snead, KR, Drew, M., Corbett, KS, Graham, BS, et al. (2021). Reactividad cruzada serológica del SARS-CoV-2 con betacoronavirus endémicos y estacionales. J.Clin. Inmunol. 41, 906–913.

Irene, G. (2020). TestCor: Procedimientos de control FWER y FDR para pruebas de correlación múltiple (Red integral de archivos R). Iwasaki, A. y Yang, Y. (2020). El peligro potencial de respuestas de anticuerpos subóptimas en COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 20, 339–341.

Kassambara, A. (2021). rstatix: marco compatible con tuberías para pruebas estadísticas básicas (red integral de archivos R). Kassambara, A. y Mundt, F. (2017). Paquete 'facto extra'. Extraiga y visualice los resultados de análisis de datos multivariados (Comprehensive R Archive Network).