Mejora de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B: conocimientos de modelos preclínicos de inmunoterapia contra la infección persistente por el virus de la hepatitis B, parte 2

Una combinación de factores influye en la respuesta inmunitaria a la infección por el VHB, la generación de células T efectoras específicas del virus y la eliminación de los hepatocitos infectados por el VHB. Vale la pena señalar que la eliminación del VHB en un huésped natural, es decir, los chimpancés, requiere varios meses [61,62], lo cual es distinto de la respuesta inmunitaria a otros virus como la gripe que se dirige al tejido pulmonar donde se observan respuestas inmunitarias rápidas [63] .

Este requisito de un período prolongado para eliminar los hepatocitos infectados del hígado no solo después de la infección por el VHB sino también después de la infección por el VHA o el VHC apunta hacia obstáculos particulares que deben ser superados por la respuesta inmune del huésped, para montar la inmunidad específica del virus y eliminar el virus. -Hepatocitos infectados.

3. Estrategias de Vacunación Terapéutica contra la Hepatitis B Crónica

Se han utilizado diferentes enfoques para establecer una vacuna terapéutica contra la hepatitis B crónica. La mayoría de ellos se basaron en conocimientos novedosos sobre la inmunopatogénesis de la infección por VHB y tecnologías novedosas para mejorar las fortalezas de la inmunidad específica del virus. Sin embargo, uno de los principales problemas en el desarrollo de inmunoterapias contra la hepatitis B crónica es la falta de un modelo animal adecuado que refleje fielmente todas las características de la infección por VHB en humanos [64]. El VHB humano muestra estrictas restricciones de especie. Solo los chimpancés son susceptibles a la infección por VHB, y se realizaron descubrimientos importantes sobre la infecciosidad del VHB y las respuestas inmunitarias antivirales en este modelo [4,62,65] antes de que se detuviera la investigación por razones éticas.

La infección por el virus de la hepatitis B puede conducir a una estimulación crónica a largo plazo del sistema inmunitario del cuerpo, lo que puede provocar trastornos inmunitarios e inmunosupresión. El virus se replica en el hígado y libera una gran cantidad de partículas virales, que activan las células inmunitarias, como las células T, los macrófagos y las células dendríticas, desencadenando una respuesta inflamatoria. Al mismo tiempo, el virus también puede inhibir la actividad de las células inmunitarias, lo que hace que las células inmunitarias no puedan eliminar el virus de manera efectiva.

A medida que se prolonga el tiempo de infección, el sistema inmunológico del cuerpo pierde gradualmente su capacidad para controlar el virus de la hepatitis B, lo que lleva a que una gran cantidad de patógenos se multipliquen en el cuerpo. En este momento, aparecen algunas anomalías inmunitarias en el cuerpo, como una disminución en los niveles de anticuerpos y una disminución en la cantidad de linfocitos T CD4 plus. Todo esto conducirá a la disminución de la inmunidad del cuerpo, y es fácil infectarse con otros patógenos como bacterias y virus, lo que complicará la enfermedad.

Por lo tanto, mantener una inmunidad adecuada y suficiente es uno de los medios importantes para prevenir y controlar la infección por el virus de la hepatitis B. Fortalecer el ejercicio físico, mantener un buen estado mental, desarrollar buenos hábitos de vida y asegurar un sueño adecuado pueden mejorar la inmunidad del cuerpo. Al mismo tiempo, la vacunación oportuna de la vacuna contra la hepatitis B, la mejora de la higiene personal y la evitación del contacto sexual innecesario también pueden prevenir eficazmente la infección por el virus de la hepatitis B. Por lo tanto, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche tiene el efecto de mejorar significativamente la inmunidad. Los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y potenciar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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Si bien existen modelos de infección para especies animales individuales con sus virus de hepatitis B particulares, como, por ejemplo, el virus de la hepatitis B de patos y patos (DHBV) y el virus de la hepatitis B de marmotas y marmotas (WHBV), estos modelos están restringidos por diferencias importantes entre los virus y el VHB humano, siendo el antígeno no compatible, así como marcadas diferencias en las respuestas inmunitarias y la falta de herramientas para estudiar la inmunidad específica del virus. Los ratones, como modelos animales preclínicos preferidos para estudiar la patogénesis inmune, también se emplean para el estudio de la patogénesis del VHB.

Sin embargo, para llevar el VHB a los hepatocitos de una especie en la que la infección no es posible, se han desarrollado diferentes estrategias: primero, manipulación genética (ratones transgénicos que expresan el genoma del VHB); en segundo lugar, la inyección hidrodinámica de los genomas del VHB o, en tercer lugar, los portadores virales para la entrega de los genomas del VHB en los hepatocitos [66,67]. Por lo tanto, la mayor parte de nuestro conocimiento sobre la inmunopatogénesis en la infección persistente por VHB y los enfoques experimentales dirigidos a mecanismos inmunitarios particulares para controlar la infección persistente se han generado en modelos no óptimos de infección por VHB.

Se han realizado numerosos ensayos clínicos en pacientes con hepatitis B crónica para explorar la importancia de conceptos particulares sobre cómo reinstalar la inmunidad protectora una vez que se ha establecido la infección persistente por VHB [68–70]. En las vacunas profilácticas, se hace hincapié en la inducción de inmunidad contra los antígenos de superficie del VHB para provocar anticuerpos anti-HB neutralizantes y prevenir la infección. La inducción de células T CD8 específicas de HBs que se dirigen y eliminan los hepatocitos infectados que expresan HBsAg es menos importante.

Por el contrario, en la vacunación terapéutica también otros antígenos virales, en particular, el antígeno central HB y la polimerasa viral, están destinados a aumentar la amplitud de la respuesta de las células T efectoras específicas del virus y se centra en la inducción de potentes células T CD4 y CD8. respuestas En general, todas las estrategias para desarrollar vacunas terapéuticas contra la hepatitis B crónica incluían una disminución de la replicación viral.

A continuación, revisaremos las diferentes estrategias utilizadas para el desarrollo de vacunas terapéuticas para la hepatitis B crónica y sus resultados.

4. Fortalecimiento de la inmunogenicidad de la vacunación contra la hepatitis B crónica

La idea conceptual detrás de la estrategia para la vacunación terapéutica se basa en la suposición de que una inducción defectuosa de la inmunidad de las células B y T específicas del VHB es responsable de la falta de eliminación del virus [69,71–73].

Se han adoptado numerosos enfoques para aumentar la inmunogenicidad de las vacunas contra la hepatitis B crónica y, por lo tanto, generar una fuerte inmunidad específica del virus contra los antígenos de superficie, nucleocápside o polimerasa del VHB que luego deberían controlar la infección por el VHB mediante la inducción de anticuerpos neutralizantes específicos del virus y eliminación de hepatocitos infectados por virus a través de células T efectoras. Los primeros intentos de establecer la vacunación terapéutica contra la hepatitis B crónica en pacientes se realizaron aumentando el número de administraciones de vacunas, que originalmente se desarrollaron para su uso como vacunas profilácticas y, por lo tanto, dirigidas contra HBsAg.

La mayoría de las vacunas contienen alumbre como adyuvante, que se ha demostrado que implica la inducción de inmunidad innata a través de vías aún mal definidas [74] e induce un fuerte sesgo Th2. En un intento de aumentar la inmunogenicidad, las vacunas profilácticas se inyectaron en diferentes sitios y, en particular, por vía intradérmica, porque la activación intradérmica local de las respuestas inmunitarias se considera superior [75]. Además, se investigó la eficacia de vacunas dirigidas a células T o combinaciones de HBsAg y HBcAg como inmunógenos en la vacunación terapéutica [76–78]. Sin embargo, todos estos enfoques no lograron curar a los pacientes con hepatitis B crónica [59,70,71].

La clave del éxito de las vacunas recombinantes profilácticas es el uso de adyuvantes [74] que son la base para proporcionar la señal 3 a las células presentadoras de antígenos y la inducción de la inflamación local y, por lo tanto, cebar adecuadamente la inmunidad de las células T. Por la presente, el alumbre, al inducir un fuerte sesgo Th2, evita la inducción de respuestas de células T efectoras. El uso de otros adyuvantes, en combinación con antígenos particulados del VHB, ha mostrado resultados prometedores al menos en modelos preclínicos [79]. El descubrimiento de ligandos para moléculas inmunosensoriales, como ligandos para TLR7, TLR8, TLR9 y di-AMP cíclico como ligando para la vía cGAS/STING, así como ligandos para el receptor de reconocimiento de ARN citosólico RIG-I o MDA-5, despertó un interés sustancial en su uso terapéutico para la hepatitis B crónica.

Los adyuvantes cumplen el propósito de desencadenar la inflamación y, más específicamente, la maduración funcional de las células dendríticas, aumentando así la fuerza de la respuesta inmune contra los antígenos recombinantes. Por ejemplo, TLR9 se expresa en células dendríticas y B presentadoras de antígenos profesionales, y los ligandos de TLR9 utilizados como adyuvantes pueden, por lo tanto, tener un efecto positivo en la inmunogenicidad contra los antígenos incluidos en una vacuna [74,80]. Recientemente, se lanzó al mercado una nueva vacuna profiláctica contra la hepatitis B que incluye un ligando TLR9-como adyuvante que muestra superioridad sobre las vacunas a base de alumbre [81]. Será interesante ver si mostrará eficacia en un entorno terapéutico contra la hepatitis B crónica.

Dada la exposición constante del huésped persistentemente infectado a los antígenos del VHB, en particular a los altos niveles de HBsAg circulante, se razonó que la aplicación de adyuvantes podría ser suficiente para desencadenar la inmunidad específica contra el VHB [74]. En este sentido, la administración oral de ligandos TLR, que se considera que conduce a través del drenaje venoso portal del intestino a la administración de ligandos TLR al hígado, se evaluó como una opción de tratamiento para la hepatitis B crónica [82,83]. Además, los ligandos para los receptores sensoriales inmunes citosólicos, como la helicasa RIG-I, demostraron ser efectivos para controlar la infección experimental por VHB [84–86]. En los ensayos clínicos, hasta el momento no se ha logrado el control del VHB ni la curación de la hepatitis B crónica utilizando agonistas de TLR, lo que indica que la aplicación de un agonista de TLR puede no resultar en la inducción de inmunidad específica contra el VHB, y el desencadenamiento de la inmunidad innata y la inflamación por sí solos puede no ser suficiente para superar la tolerancia inmunológica y lograr el control de la hepatitis B crónica. Sin embargo, actualmente se evalúan en ensayos clínicos agonistas de receptores de reconocimiento de patrones alternativos que activan TLR8, Rig-I o STING; Será interesante ver el resultado.

La elección del inmunógeno en una vacuna también es de importancia clave. Mientras que las vacunas profilácticas solo necesitan generar anticuerpos neutralizantes dirigidos contra las proteínas de la cubierta del VHB, las vacunas terapéuticas probablemente necesiten inducir una amplia respuesta de células T y, por lo tanto, deben incluir otros antígenos del VHB, como el núcleo del VHB y la polimerasa [70]. Un enfoque interesante identificó la proteína HBV X como un objetivo valioso para las vacunas utilizando un modelo preclínico de infección persistente por HBV [87]. La proteína HBV X se expresa a niveles mucho más bajos que otras proteínas virales y su baja abundancia en el hígado infectado puede proporcionar un mejor objetivo para la vacunación, ya que los altos niveles de expresión de antígenos de los virus modelo a menudo se asocian con el desarrollo del agotamiento de las células T [88]. ]. Sin embargo, los hepatocitos con su expresión de MHC-I de bajo nivel también pueden no presentar ningún péptido de esta pequeña proteína X.

Otro enfoque para aumentar la inmunogenicidad de las vacunas en el contexto de la hepatitis B crónica es el desarrollo de estrategias de vacunación heterólogas de refuerzo [70]. Las combinaciones de vacunas basadas en proteínas con adyuvante, vacunación de ADN e inmunizaciones basadas en vectores se han probado en varios modelos preclínicos de infecciones persistentes por VHB y han arrojado resultados prometedores [89–91]. Conceptualmente, el desarrollo de vacunas que utilizan vectores virales para administrar antígenos del VHB y provocar una fuerte inmunidad antiviral proporciona un enfoque interesante para el desarrollo de una vacuna terapéutica. Los vectores virales empleados para este propósito incluyen vectores adenovirales (principalmente vectores adenovirales no humanos, por ejemplo, de chimpancés), vectores del virus de la fiebre amarilla y vectores basados ​​en el virus vaccinia modificado Ankara (MVA) [89,91,92].

La combinación de una preparación de proteína seguida de un refuerzo de MVA denominado TherVacB ha demostrado ser muy exitosa en diferentes modelos preclínicos de infección persistente por VHB [59,91,93], lo que la convierte en una excelente candidata para una estrategia de vacunación terapéutica para curar el VHB. . Una ventaja clave de la vacunación heteróloga de sensibilización y refuerzo es la inducción de respuestas de células T CD8 y CD4. Dado que las células T CD4 son fundamentales para superar la infección crónica experimental y se asocian con la eliminación de la hepatitis B crónica en pacientes [18,94], la inducción concomitante de inmunidad antiviral de células T CD8 y CD4 puede ser fundamental para la eficacia de la vacuna. En la actualidad, se prueban diferentes combinaciones de vacunas de refuerzo y de refuerzo en ensayos clínicos para determinar su eficacia en la superación de la tolerancia inmunológica específica del VHB y el control de la hepatitis B crónica (Tabla 1).

La necesidad de inducir una potente inmunidad específica contra el VHB para superar la tolerancia específica contra el VHB en el contexto de la hepatitis B crónica [2,95] puede abordarse mejor mediante estrategias de vacunación heteróloga. Estas estrategias heterólogas de vacunación de refuerzo han demostrado ser beneficiosas para aumentar la inmunidad en otras infecciones virales, como el SARS-CoV-2 [96,97]. Los ensayos clínicos en curso nos proporcionarán información importante sobre la potencia de la vacunación terapéutica heteróloga de refuerzo en pacientes con hepatitis B crónica.

5. Apoyo local para la inmunidad de células T en el hígado para aumentar la eficacia de la vacunación terapéutica

El hígado tiene funciones únicas como órgano tolerogénico [2,29,71,98] y puede reducir la función efectora de las células T generadas por una vacunación terapéutica, una vez que reconocen su antígeno en el hígado. Tal amenaza de reducir la eficacia de la vacunación terapéutica podría no ser posible de abordar aumentando la inmunogenicidad de la vacunación terapéutica, pero puede requerir medidas adicionales para permitir que las células T efectoras localmente en el hígado controlen la replicación viral y eliminen las células infectadas por el virus. En los últimos años han surgido tres enfoques diferentes que tienen el potencial de aumentar la eficacia de la vacunación terapéutica.

Una combinación de vacunación terapéutica con inhibición de la señalización del receptor co-inhibidor en las células T puede ser una opción para aumentar la eficacia de la vacunación. Se demostró que la expresión de PD1 aumenta en las células T específicas del virus durante la infección persistente con diferentes virus y se demostró que el bloqueo de PD-1 aumenta la función efectora de las células T específicas del VHB de pacientes con hepatitis B crónica o en modelos preclínicos [99–103]. Sin embargo, el tratamiento anti-PD-1 de pacientes con hepatitis B crónica y carcinoma hepatocelular no reveló un efecto de la inhibición del punto de control sobre la restauración de la inmunidad específica del VHB y la consiguiente reducción de la replicación viral [104]. A pesar de esta falta de un efecto restaurador de la inmunidad de la terapia anti-PD-1, la combinación de la vacunación terapéutica con la inhibición del punto de control puede ser beneficiosa para superar el microambiente tolerogénico local del hígado, donde los altos niveles de expresión de PD-L1 son observado [33,105]. Actualmente, un ensayo clínico explora el potencial de un anticuerpo anti-PD-1 en el contexto de la vacunación terapéutica en pacientes con hepatitis B crónica (Tabla 1).

La expresión de antígenos de alto nivel se ha identificado como un factor clave en la reducción de la eficacia de las respuestas de células T efectoras [88,106] y se sospecha que juega un papel en la atenuación de la inmunidad específica del VHB durante la infección crónica [95,106,107]. Recientemente, hemos demostrado que la reducción de la replicación del VHB y la expresión génica a través de un enfoque siRNA o shRNA antes de la vacunación terapéutica en dos modelos diferentes de infección persistente por VHB en ratones aumentó la eficacia de la vacunación terapéutica, para eliminar los hepatocitos que expresan el VHB y lograr el control de infección persistente [59]. Es de destacar que ni la inducción de anticuerpos neutralizantes que reduzcan los niveles circulantes de HBsAg ni la eliminación de la expresión del gen del VHB mediada por siRNA/shRNA solo fue capaz de restaurar la inmunidad específica contra el VHB [59]. Esto refuerza la noción de que la inhibición local de la función efectora de las células T en el hígado agrega un obstáculo separado a las células T generadas por la vacunación terapéutica para lograr el control de la infección persistente.

Aunque el hígado es conocido por su función tolerogénica y puede reducir las funciones efectoras de las células T, se puede generar una fuerte inmunidad en el hígado contra los patógenos, lo que parece estar fuertemente relacionado con la composición de las células mieloides en el hígado [108]. En particular, la sustitución de macrófagos hepáticos tolerogénicos (células de Kupffer), a través de monocitos proinflamatorios, se correlaciona con la inducción de inmunidad en el hígado [109]. Recientemente, se identificó una población distinta de células de Kupffer que es capaz de presentar antígenos derivados de hepatocitos a células T CD8 tras la estimulación por IL-2 y, por lo tanto, aumentar la inmunidad específica del VHB contra los hepatocitos infectados [110].

Es importante destacar que la acumulación de monocitos inflamatorios en el hígado como consecuencia de la inflamación inducida por TLR conduce a una expansión masiva de células T en el hígado dentro de nichos anatómicos dedicados denominados iMATE (agregados de células mieloides intrahepáticas asociadas con la expansión de células T) [111]. Las células T que se expanden dentro de los iMATE tienen un potencial efector potente y son capaces de eliminar rápidamente los hepatocitos infectados por virus [111]. Dicho aumento inducido por TLR y mediado por células mieloides en el número de células T efectoras en el hígado también desencadena la eliminación de hepatocitos que expresan transgenes y establece respuestas de memoria [112]. Recientemente, hemos combinado la vacunación terapéutica y la inducción de iMATE en un modelo de infección persistente por VHB en ratones.

La combinación de vacunación de refuerzo heterólogo (vacunación de refuerzo del antígeno del VHB seguida de vacunación de refuerzo de MVA-VHB) con la inducción de iMATE conduce a un aumento del número de células T efectoras específicas del VHB en el hígado [113]. Además, también mejora la eficacia de la vacunación terapéutica para eliminar los hepatocitos que expresan el VHB del hígado y eliminar la infección persistente [113]. Esto demuestra una actividad sinérgica de la vacunación terapéutica seguida de una amplificación local de la inmunidad de las células T en el hígado (ver Figura 2).

Una gran cantidad de hepatocitos que expresan el VHB limitan la eficacia de la vacunación terapéutica heteróloga de inducción y refuerzo [91]. La capacidad de la combinación de la vacunación terapéutica con la expansión de células T inducida por iMATE en el hígado para controlar la infección, niveles más altos de infección por VHB que los controlados solo con la vacunación terapéutica, fortalece aún más la noción de que la vacunación terapéutica genera un alto número de células T efectoras específicas del virus. presumiblemente en los tejidos linfoides secundarios y la expansión local de las células T en el hígado, son dos mecanismos separados que actúan en sinergia para aumentar la eficacia de la vacunación terapéutica contra los hepatocitos infectados por virus en el hígado.

En resumen, las estrategias de vacunación heteróloga de refuerzo y sensibilización emplean principios sinérgicos para aumentar la eficacia de las vacunas contra las infecciones virales crónicas. Las oportunidades para un aumento adicional en la eficacia de la vacuna pueden residir en la combinación de la amplificación local de las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna, como el refuerzo mencionado anteriormente de la inmunidad de las células T inducida por la vacuna al aumentar la fuerza de la inmunidad de las células T localmente en el hígado. Además, la mejora de las estrategias de distribución y direccionamiento hepático para las moléculas que aumentan la inmunidad de las células T en el hígado puede proporcionar beneficios adicionales para superar la tolerancia inmunológica durante la inflamación crónica.

Contribuciones de autor:

Conceptualización, PAK y UP; redacción—preparación del borrador original, PAK; redacción: revisión y edición, L.-RH, AK, DW y UP Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación fue financiada por la Fundación Alemana de Investigación (DFG), número de subvención 272983813-TRR179.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

No aplica.

Declaración de consentimiento informado:

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:

No aplica.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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