Aumento de los niveles de YKL-40 pero no de proteína C reactiva en pacientes con enfermedad de AlzheimerⅢ

3. Resultados

3.1. Asociaciones con datos demográficos

Datos Los datos demográficos y clínicos se muestran en la Tabla 1 para una mayor caracterización de la cohorte del estudio. Un total de 34 sujetos fueron diagnosticados clínicamente con EA, 22 sujetos fueron agrupados como MCI y 30 sujetos fueron diagnosticados con PD. Los individuos diagnosticados con EA eran ligeramente mayores que el resto de la cohorte, incluidos los sujetos con EP, DCL y sujetos sanos.

Cápsulas de cistanche tubulosa para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson

El sexo femenino estuvo sobrerrepresentado en los grupos AD y MCI, mientras que los hombres representaron alrededor del 60 por ciento de los controles y sujetos con EP. Los portadores de APOE ε4 fueron más frecuentes en el grupo MCI/AD que en los controles, según publicaciones anteriores [49]. La mayoría de los pacientes con EA tenían demencia clínicamente leve (el 74 por ciento obtuvo una puntuación de 1 en la escala CDR) y ninguno de los pacientes con PD alcanzó la etapa de demencia. Además, la mayoría de las personas diagnosticadas con EP presentaban un deterioro motor leve (el 73 % de ellas se encontraba en el estadio 1 o 2 de Hoehn & Yahr).

3.2. YKL-40y niveles de PCR en diferentes grupos de diagnóstico

Los niveles de YKL-40 y PCR en todos los grupos clínicos se ilustran en la Figura 1. En LCR, los niveles de YKL-40 fueron diferentes entre los grupos y se encontró que aumentaron en sujetos con demencia por EA en comparación con controles sanos (Figura 1A) . No se encontraron diferencias en los niveles de YKL40 entre controles sanos y grupos MCI o PD en LCR (Figura 1A). Sin embargo, se observó una tendencia hacia niveles reducidos en pacientes con EP, que fueron significativamente más bajos en comparación con los grupos de pacientes con EA y DCL (Figura 1A). En plasma, los niveles de YKL-40 permanecieron sin cambios en todos los grupos clínicos (Figura 1B).

Una prueba de tendencia no paramétrica no mostró ninguna tendencia ascendente estadísticamente significativa de LCR (p {{0}}.48) o plasma (p=0.053) YKL{{4} } junto con DCL o EA leve y moderada. Al ajustar por edad, sexo y estado de APOE ε4, los niveles de LCR YKL-40 se mantuvieron altos en pacientes con demencia EA en comparación con los controles (b=125.5 ng/mL, IC del 95 por ciento {{10 }}.1 a 232.0 ng/mL, p < 0.05).

En cuanto a los niveles de PCR en LCR y plasma, no encontramos diferencias significativas entre sujetos sanos y pacientes con EA, DCL y EP (Figura 1C, D). Nuestros resultados son consistentes con estudios previos que indican que no hay diferencias en los niveles de PCR del LCR al comparar sujetos sanos y pacientes con EP [26] o en los niveles de PCR en suero entre pacientes con EA y sujetos sanos [30].

Para analizar la capacidad discriminativa de ambos biomarcadores para el diagnóstico de EP y EA, realizamos un análisis de regresión logística y calculamos la curva ROC correspondiente para cada biomarcador y diagnóstico de LCR. CSF YKL{{0}} diferenció a los pacientes con EA del resto de la cohorte, incluidos PD, DCL y sujetos sanos, con una sensibilidad del 65,6 % y una especificidad del 66,3 % (AUC=0,69, 95 % IC=0.58 a 0.80, punto de corte=316.5 ng/mL) (Figura 2A).

La combinación con CSF CRP no mejoró el rendimiento. Sin embargo, para el diagnóstico de EP, la combinación de LCR YKL{{0}} y PCR arrojó los mejores resultados, mostrando una capacidad discriminativa moderada (AUC=0.82, 95 por ciento IC {{4 }}.73 a 0.89, punto de corte del modelo=0.300), con 79.2 por ciento de sensibilidad y 82.1 por ciento de especificidad (Figura 2B).

3.3. Correlaciones entre YKL-40 y los niveles de PCR en plasma y LCR

Ambos LCR YKL{{0}} (r=0.39, p < 0.001; Figura 3A) y PCR (r=0.56, p < 0.0001 ; Figura 3B) se correlacionó significativamente con sus respectivas concentraciones plasmáticas en toda la cohorte. Se encontró una correlación positiva más fuerte en pacientes con EA (YKL-40: r=0.69, CRP: r=0.84).

En toda la cohorte, los niveles de YKL en LCR y plasma{{0}} se correlacionaron positivamente con la edad (YKL en LCR-40: r=0.38, p < {{1{{16} }}}.0001; Figura 3C; plasma YKL-40: r=0.57, p < 0.0001; Figura 3D). Esta correlación fue especialmente más fuerte para el grupo de control (CSF YKL-40: r=0.46, p < 0.01; plasma YKL-40: r=0.84, p < 0,0001). No se encontró una correlación estadísticamente significativa con la edad en el análisis de PCR en plasma y LCR. Además, el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas no se correlacionó con ningún nivel de biomarcador en ningún grupo. Los niveles de YKL-40 en plasma y LCR y CRP no difirieron por sexo o por la presencia de un alelo APOE ε4.

3.4. Niveles YKL-40 en AD Brain

Tras la inflamación, muchas células, incluidas las células del músculo liso vascular y los macrófagos, producen y secretan YKL-40 [50]. En el cerebro, YKL-40 se expresa principalmente en astrocitos reactivos [20,25]. Por lo tanto, investigamos si el aumento observado en los niveles de YKL-40 en el LCR de pacientes con EA podría estar asociado con niveles más altos de YKL-40 en el parénquima cerebral.

Para explorar esta hipótesis, examinamos los niveles celulares de YKL-40 en tejido cerebral humano de pacientes con AD y sujetos sanos. La inmunotransferencia mostró que los niveles de YKL-40 en muestras de la corteza orbitofrontal cerebral aumentaron significativamente en pacientes con EA en comparación con sujetos sanos (Figura 4A).

Para determinar si los niveles elevados de YKL-40 en la corteza cerebral orbitofrontal estaban asociados con la reactividad de los astrocitos, también se analizaron los niveles de GFAP. La transferencia Western mostró que los niveles de GFAP también eran más altos en las muestras de AD en comparación con los observados en los sujetos de control (Figura 4B) en paralelo con el aumento observado en los niveles de YKL-40, lo que demuestra que la astrogliosis de AD aumenta los niveles de YKL-40 .

4. Discofusión

En este estudio transversal, mostramos un patrón variable de los biomarcadores inflamatorios YKL-40 y PCR en pacientes con EA y EP. Confirmamos que los niveles de YKL-40 aumentan significativamente en el LCR de pacientes con EA en comparación con controles sanos, lo que indica una respuesta inflamatoria en la etapa de demencia. Tal aumento no se observó en pacientes con MCI o PD, donde los niveles de LCR YKL-40 permanecieron sin cambios.

Estos resultados también se extendieron a la corteza orbitofrontal cerebral donde encontramos que la expresión de YKL-40 estaba aumentada en pacientes con EA, lo que sugiere activación glial, lo que corrobora nuestra hipótesis. Otro hallazgo en este estudio estuvo relacionado con los niveles de PCR en LCR y plasma. Encontramos niveles más bajos de PCR en LCR de pacientes con EP en comparación con otros grupos (EA, MCI y sujetos sanos), pero este cambio no alcanzó significación estadística.

Además, no encontramos evidencia de alteraciones significativas en plasma para YKL-40 o CRP. La inflamación se reconoce cada vez más como parte de la patología de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas la EA y la PD. La evidencia propone que la neurodegeneración ocurre en parte porque el entorno del SNC se ve afectado por una cascada de eventos denominados colectivamente neuroinflamación [51].

A pesar de que los biomarcadores de neuroinflamación son útiles para monitorear el diagnóstico de la enfermedad, la progresión y la respuesta a la terapia, los biomarcadores precisos y confiables para muchas enfermedades neurológicas son escasos. En los últimos años ha crecido el interés por nuevos biomarcadores neuroinflamatorios en estadios tempranos y sintomáticos de estas enfermedades. La sangre y el LCR se usan comúnmente para monitorear biomarcadores de neuroinflamación, y muchos de ellos son consecuencia de la patología del SNC. Algunos ejemplos son los niveles de citocinas y quimiocinas, la pérdida de integridad de la barrera hematoencefálica y los indicadores de daño neuronal [52].

Solo unos pocos estudios han demostrado la posibilidad de analizar los niveles de YKL-40 en LCR y sangre de pacientes con EA y estadios de predemencia. Uno de estos estudios encontró que la concentración de YKL-40 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA estaba significativamente elevada en comparación con sujetos cognitivamente normales, con un AUC=0.88 que apunta al valor potencial de los niveles de YKL-40 en el LCR para el diagnóstico de EA [53]. Se observaron niveles aumentados de YKL-40 no solo en la demencia por EA sino también en la fase prodrómica de la EA en comparación con los controles cognitivamente normales [54].

Se encontraron observaciones similares en pacientes con EA, donde la concentración de YKL-40 en el LCR aumentó en sujetos con demencia muy leve y leve en comparación con individuos cognitivamente normales [16]. En nuestro estudio, encontramos una tendencia de aumento de los niveles de YKL-40 en LCR de sujetos con MCI en comparación con controles sanos, y este aumento fue evidente en pacientes con EA. Sin embargo, el AUC resultante en nuestro estudio fue menor; por lo tanto, proponemos que YKL-40 podría ser solo un modesto candidato a biomarcador de AD. Se encontró un aumento significativo de la expresión de ARNm de quitinasa-3-similar a 3 (CHI3L3), un homólogo de ratón de YKL-40, en los cerebros de modelos de ratones con AD en comparación con controles de la misma edad [55].

De manera similar, en muestras de cerebro humano autopsiadas de sujetos con EA confirmado patológicamente, los niveles de ARNm de YKL-40 aumentaron significativamente en comparación con los controles sin demencia [55]. Aunque no hay una explicación clara sobre qué factores modulan los niveles de YKL-40 en la EA, se ha sugerido que la expresión elevada de YKL-40 y los niveles de proteína podrían ser el resultado de una mayor reactividad astrocítica y liberación en el cerebro [21] .

Se demostró que los astrocitos en las inmediaciones de las placas de amiloide eran inmunorreactivos para YKL-40, lo que confirma la participación de esta proteína en la respuesta neuroinflamatoria al depósito de A [16]. Se sabe que los agregados de A insolubles pueden inducir reacciones inflamatorias y la activación de la microglía, lo que resulta en una mayor producción de mediadores proinflamatorios. La relación entre YKL-40 y las vías relacionadas con el amiloide en el desarrollo de la EA se discutió más a fondo [17,25].

Parece que la concentración de YKL-40 en el LCR puede estar relacionada con la patología de la EA, en particular con la astrogliosis. De hecho, se ha demostrado que YKL-40 se expresa mediante astrocitos reactivos GFAP plus en AD [25]. Por lo tanto, el aumento de la expresión de YKL-40 y los niveles de proteína en los astrocitos reactivos pueden reflejarse en el LCR, lo que indica que los metabolitos asociados a los astrocitos pueden utilizarse como biomarcadores potenciales. Aunque los datos sobre los niveles elevados de YKL-40 en el LCR de las primeras etapas de la EA son contradictorios [16,17,22–24,54], nuestros resultados respaldan el aumento de los niveles de YKL-40 en el LCR de sujetos con EA , así como el aumento de los niveles astrocíticos de YKL-40 asociados con la astrocitosis.

Curiosamente, descubrimos que los niveles de YKL-40 en el LCR de pacientes con EP eran significativamente más bajos en comparación con los niveles en sujetos con EA, lo que sugiere que YKL-40, un marcador de activación astroglial, está regulado a la baja en la EP. Se informó que los niveles de YKL-40 se redujeron en las sinucleinopatías en comparación con las tauopatías, lo que sugiere que la activación glial puede ser menor en los cerebros de los pacientes con EP y otras sinucleinopatías en comparación con los pacientes que tienen tauopatías o controles sanos [26,56 ].

Estos datos pueden sugerir que LCR YKL-40, como marcador de activación astroglial, está regulado a la baja en la EP. A pesar de que los astrocitos ejercen protección contra la respuesta inflamatoria en la EP [57,58], la disfunción astroglial debida a las inclusiones -syn puede ocurrir simultáneamente. La evidencia in vitro mostró que los astrocitos pueden degradar eficientemente los agregados -syn del espacio extracelular [59].

Más recientemente, se demostró que los astrocitos primarios de rata reciben agregados -syn de neuronas en cultivos celulares mixtos y los transfieren eficientemente de astrocito a astrocito [60]. El aumento en los niveles de -syn en los astrocitos puede ser una consecuencia de un mecanismo endocítico sobre los altos niveles de -syn del espacio extracelular, lo que lleva a las típicas inclusiones astrocíticas de -syn en los cerebros con EP [61].

Esta acumulación podría conducir a la desregulación de otras funciones astrocíticas, incluida la producción/secreción de YKL-40. Nuestro estudio no produjo cambios significativos en los niveles de PCR en LCR o plasma de sujetos con EA y PD, aunque otros han descrito resultados contradictorios [30–32,34]. Los estudios patológicos han demostrado que la PCR está presente en las placas seniles y los ovillos neurofibrilares en los cerebros con EA, lo que sugiere que esta proteína puede desempeñar un papel en los procesos neuropatológicos de la EA [62-64].

En la EP, la -syn agregada puede promover la activación microglial y estimular la secreción de moléculas inflamatorias, incluida la PCR [65], provocando así neuroinflamación [66]. La PCR se produce principalmente en el hígado, pero también se genera en las neuronas en menor medida [41]. Tal producción residual de PCR en el SNC no parece contribuir significativamente a los niveles del LCR [39].

En resumen, nuestro presente estudio reveló un perfil de biomarcador inflamatorio diferente en individuos con EA y PD. Los niveles de YKL-40 en LCR fueron significativamente elevados en el grupo con AD, y este incremento corroboró el análisis de los niveles de proteína YKL-40 en la corteza orbitofrontal cerebral de sujetos con AD confirmado patológicamente.

En los individuos con EP, los niveles de PCR y YKL-40 en plasma y LCR permanecieron sin cambios. No obstante, identificamos una capacidad discriminativa moderada al combinar ambos biomarcadores en LCR para el diagnóstico de EP. Juntos, nuestros datos respaldan la participación de ambas proteínas inflamatorias en la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas.

El mecanismo de Cistanche trata la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson

Cistanche es una hierba que se ha utilizado tradicionalmente en la medicina china para tratar una variedad de condiciones de salud, incluidos trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Cistanche contiene varios compuestos bioactivos, incluidos los glucósidos feniletanoides y los glucósidos iridoides, que tienen efectos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores. Estos compuestos ayudan a proteger las células neuronales del daño causado por los radicales libres y los procesos inflamatorios, que se cree que contribuyen al desarrollo y la progresión de la EA y la EP.

Además, se ha demostrado que Cistanche aumenta los niveles de ciertos neurotransmisores en el cerebro, como la dopamina y la acetilcolina, que son importantes para el funcionamiento normal del cerebro. Al aumentar estos niveles de neurotransmisores, Cistanche puede ayudar a mejorar la función cognitiva y reducir los síntomas de la EA y la EP.

En general, los mecanismos de Cistanche en el tratamiento de la EA y la EP incluyen sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores, así como su capacidad para mejorar los niveles de neurotransmisores en el cerebro.

Referencias

1 Heneka, MT; Carson, MJ; El Khoury, J.; Landreth, GE; Brosseron, F.; Feinstein, DL; Jacobs, AH; Wyss-Coray, T.; Vitórica, J.; Ransohoff, RM; et al. Neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer. Lancet Neurol. 2015, 14, 388–405. [Referencia cruzada]

2. Calsolaro, V.; Edison, P. Neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer: Evidencia actual y direcciones futuras. Demencia de Alzheimer. 2016, 12, 719–732. [Referencia cruzada] [PubMed]

3. McGeer, PL; McGeer, EG Inflamación y neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson. Parque. Relativo Desorden. 2004, 10, T3–T7. [Referencia cruzada]

4. Hirsch, EC; Hunot, S. Neuroinflamación en la enfermedad de Parkinson: ¿Un objetivo para la neuroprotección? Lancet Neurol. 2009, 8, 382–397. [Referencia cruzada]

5. Tansey, MG; Goldberg, MS Neuroinflamación en la enfermedad de Parkinson: su papel en la muerte neuronal e implicaciones para la intervención terapéutica. Neurobiol. Dis. 2010, 37, 510–518. [Referencia cruzada]

6. Maccioni, RB; Rojo, L.; Fernández, JA; Kuljis, R. El papel de la neuroinmunomodulación en la enfermedad de Alzheimer. Ana. Academia de Nueva York. ciencia 2009, 1153, 240–246. [Referencia cruzada] [PubMed]

7. Swardfager, W.; Lanctot, KL; Rothenburg, L.; Wang, A.; Cappell, J.; Herrmann, N. Un metaanálisis de citocinas en la enfermedad de Alzheimer. Biol. Psiquiatría 2010, 68, 930–941. [Referencia cruzada] [PubMed]

8. Brosseron, F.; Krauthausen, M.; Kummer, M.; Heneka, MT Niveles de citoquinas en fluidos corporales en deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer: una descripción general comparativa. mol. Neurobiol. 2014, 50, 534–544. [Referencia cruzada]

9. Létuvé, S.; Kozhich, A.; Arouche, N.; Grandsaigne, M.; Caña, J.; Dombret, M.-C.; Kiener, Pensilvania; Aubier, M.; Coyle, AJ; Pretolani, M. YKL-40 está elevado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y activa los macrófagos alveolares. J. Immunol. 2008, 181, 5167–5173. [Referencia cruzada] [PubMed]

10. Sharif, M.; Granel, R.; Johansen, J.; Clarke, S.; Elson, C.; Kirwan, JR Proteína de matriz oligomérica de cartílago sérico y otros perfiles de biomarcadores en la osteoartritis tibiofemoral y patelofemoral de la rodilla. Reumatol. 2005, 45, 522–526. [Referencia cruzada]

11. Johansen, JS; Christoffersen, P.; Moller, S.; Un Precio, P.; Henriksen, JH; Garbarsch, C.; Bendtsen, F. Serum YKL-40 se incrementa en pacientes con fibrosis hepática. J. Hepatol. 2000, 32, 911–920. [Referencia cruzada]

12. Shao, R.; Hamel, K.; Petersen, L.; Cao, QJ; Arenas, RB; Bigelow, C.; Bentley, B.; Yan, W. YKL-40, una glicoproteína secretada, promueve la angiogénesis tumoral. Oncogen 2009, 28, 4456–4468. [Referencia cruzada]

13. Rathcke, CN; Vestergaard, H. YKL-40: un biomarcador emergente en enfermedades cardiovasculares y diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2009, 8, 61. [Referencia cruzada] [PubMed]

14. Rehli, M.; Niller, H.-H.; Amón, C.; Langmann, S.; Schwarzfischer, L.; Andreesen, R.; Krause, S. Regulación transcripcional de CHI3L1, un gen marcador para las últimas etapas de la diferenciación de macrófagos. J. Biol. química 2003, 278, 44058–44067. [Referencia cruzada] [PubMed]

15. Bonneh-Barkay, D.; Wang, G.; Starkey, A.; Hamilton, RL; A Wiley, C. Expresión in vivo de CHI3L1 (YKL-40) en astrocitos en enfermedades neurológicas agudas y crónicas. J. Neuroinflamm. 2010, 7, 34. [Referencia cruzada] [PubMed]

16. Craig-Schapiro, R.; Perrin, RJ; Huevas, CM; Xiong, C.; Carretero, D.; Cairns, Nueva Jersey; Mintún, MA; Peskind, ER; Li, G.; Galasko, DR; et al. YKL-40: un nuevo biomarcador de fluidos pronósticos para la enfermedad de Alzheimer preclínica. Biol. Psiquiatría 2010, 68, 903–912. [Referencia cruzada]

17. Alcolea, D.; Vilaplana, E.; Pegueroles, J.; Montall, V.; Sánchez-Juan, P.; González-Suárez, A.; Pozueta, A.; Rodríguez-Rodríguez, E.; Bartrés-Faz, D.; Vidal-Piñeiro, D.; et al. Relación entre espesor cortical y líquido cefalorraquídeo YKL-40 en estadios de predemencia de la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol. Envejecimiento 2015, 36, 2018–2023. [Referencia cruzada]

18. Janelidze, S.; Mattson, N.; Stomrud, E.; Lindberg, O.; Palmqvist, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; Hansson, O. Biomarcadores CSF de neuroinflamación y disfunción cerebrovascular en la enfermedad de Alzheimer temprana. Neurol. 2018, 91, e867–e877. [Referencia cruzada]

19. Verkhratsky, A.; Olabarría, M.; Noristani, H.; Sí, C.-Y.; Rodriguez, JJ Astrocitos en la enfermedad de Alzheimer. Neurother. 2010, 7, 399–412. [Referencia cruzada]

20. Querol-Vilaseca, M.; Colom-Cadena, M.; Pegueroles, J.; Martín-Paniello, CS; Clarimón, J.; Belbin, O.; Fortea, J.; Lleó, A. YKL-40 (Chitinase 3-like I) se expresa en un subconjunto de astrocitos en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 1–10. [Referencia cruzada]

21. Bonneh-Barkay, D.; Bissel, SJ; Kofler, J.; Starkey, A.; Wang, G.; Wiley, CA Regulación de astrocitos y macrófagos de la expresión YKL-40 y respuesta celular en neuroinflamación. Patol cerebral. 2011, 22, 530–546. [Referencia cruzada]

22. Zhang, H.; Iniciativa, TADN; Ng, KP; Therriault, J.; Kang, MS; Pascoal, TA; Rosa-Neto, P.; Gauthier, S. Líquido cefalorraquídeo fosforilado tau, proteína similar a la visinina-1 y proteína similar a la quitinasa-3-1 en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer. Traducir neurodegenerador. 2018, 7, 1–12. [Referencia cruzada]

23. Nordengen, K.; Kirsebom, B.-E.; Henjum, K.; Selnes, P.; Gísladóttir, B.; Wettergreen, M.; Torsetnes, SB; Gröntvedt, GR; Waterloo, KK; Aarsland, D.; et al. Activación glial e inflamación a lo largo del continuo de la enfermedad de Alzheimer. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 1–13. [Referencia cruzada]

24. Wang, L.; Gao, T.; Cai, T.; Li, K.; Zheng, P.; Liu, J. Niveles en líquido cefalorraquídeo de YKL-40 en la enfermedad de Alzheimer prodrómica. Neurosci. Letón. 2020, 715, 134658. [Referencia cruzada]

25. Llorens, F.; Thune, K.; Tahir, W.; Kanata, E.; Díaz-Lucena, D.; Xanthopoulos, K.; Kovatsi, E.; Pleschka, C.; García-Esparcia, P.; Schmitz, M.; et al. YKL-40 en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de las demencias neurodegenerativas. mol. neurodegenerador. 2017, 12, 83. [Referencia cruzada] [PubMed]

26. Pasillo, S.; Janelidze, S.; Surova, Y.; Widner, H.; Zetterberg, H.; Hansson, O. Concentraciones en líquido cefalorraquídeo de marcadores inflamatorios en la enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos atípicos. ciencia Rep. 2018, 8, 1–9. [CrossRef] [PubMed] 27. Gabay, C.; Kushner, I. Proteínas de fase aguda y otras respuestas sistémicas a la inflamación. Nuevo ingl. J.Med. 1999, 340, 448–454. [Referencia cruzada]

28. Luan, Y.-Y.; Yao, Y.-M. La importancia clínica y el papel potencial de la proteína C reactiva en enfermedades inflamatorias crónicas y neurodegenerativas. Frente. inmunol. 2018, 9, 1302. [Referencia cruzada] [PubMed]

29. Koyama, A.; O'Brien, J.; Weuve, J.; Blacker, D.; Metti, AL; Yaffe, K. El papel de los marcadores inflamatorios periféricos en la demencia y la enfermedad de Alzheimer: un metanálisis. J. Gerontol. Ser. Ebullicion. ciencia ciencia médica 2012, 68, 433–440. [Referencia cruzada]

30. Gong, C.; Wei, D.; Wang, Y.; Ma, J.; Yuan, C.; Zhang, W.; Yu, G.; Zhao, Y. Un metaanálisis de proteína C reactiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Soy. J. Enfermedad de Alzheimer. Otras demencias 2016, 31, 194–200. [Referencia cruzada] [PubMed]

31. Schuitemaker, A.; Dik, MG; Veerhuis, R.; Scheltens, P.; Schoonenboom, NS; Hack, CE; Blankenstein, MA; Jonker, C. Marcadores inflamatorios en pacientes con EA y MCI con diferentes perfiles de biomarcadores. Neurobiol. Envejecimiento 2009, 30, 1885–1889. [Referencia cruzada] [PubMed]

32. Brosseron, F.; Traschutz, A.; Widmann, CN; Kummer, parlamentario; Tacik, P.; Santarelli, F.; Jessen, F.; Heneka, MT Caracterización y uso clínico de marcadores proteicos inflamatorios del líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer. Res. de alzhéimer. El r. 2018, 10, 1–14. [Referencia cruzada] [PubMed]

33. Andicán, G.; Konukoglu, D.; Bozluolcay, M.; Bayulkem, K.; Firtiina, S.; Burçak, G.; Konukoglu, D. Marcadores plasmáticos oxidativos e inflamatorios en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática. Acta Neurol. belga 2012, 112, 155–159. [Referencia cruzada]

34. Canción, I.-U.; Cho, H.-J.; Kim, J.-S.; Park, I.-S.; Lee, K.-S. Los niveles séricos de hs-CRP aumentan en la enfermedad de Parkinson de Novo independientemente de la edad de inicio. EUR. Neurol. 2014, 72, 285–289. [Referencia cruzada]

35. Williams-Gray, C.; Wijeyekoon, R.; Yarnall, A.; Lawson, RA; Breen, DP; Evans, JR; Cummins, Georgia; Duncan, GW; Khoo, conocimientos tradicionales; Quemar, D.; et al. S marcadores inmunes en suero y progresión de la enfermedad en una cohorte incidente de enfermedad de Parkinson (ICICLE-PD). mov. Desorden. 2016, 31, 995–1003. [Referencia cruzada]

36. Qiu, X.; Xiao, Y.; Wu, J.; Gan, L.; Huang, Y.; Wang, J. Proteína C reactiva y riesgo de enfermedad de Parkinson: revisión sistemática y metanálisis. Frente. Neurol. 2019, 10, 384. [Referencia cruzada]

37. Yasojima, K.; Schwab, C.; McGeer, EG; McGeer, PL Las neuronas humanas generan proteína C reactiva y amiloide P: Upregulation en la enfermedad de Alzheimer. Res. cerebral. 2000, 887, 80–89. [Referencia cruzada]

38. Wight, RD; Tull, California; Deel, MW; Stroope, BL; Eubanks, AG; Chavis, JA; Drew, PD; Hensley, LL Efectos del resveratrol sobre la función de los astrocitos: Relevancia para las enfermedades neurodegenerativas. Bioquímica Biografía. Res. común 2012, 426, 112–115. [Referencia cruzada]

39. Mulder, SD; Hack, CE; van der Flier, WM; Scheltens, P.; Blankenstein, MA; Veerhuis, R. Evaluación de la síntesis intratecal de amiloide sérico P (SAP) y proteína C reactiva (PCR) en la enfermedad de Alzheimer con el uso de valores índice. J. Enfermedad de Alzheimer. 2011, 22, 1073–1079. [Referencia cruzada] [PubMed]

40. McGeer, PL; Yasojima, K.; McGeer, EG Inflamación en la enfermedad de Parkinson. Adv. Neurol. 2001, 86, 83–89. [PubMed]

41. Di Napoli, M.; Godoy, DA; Campi, V.; Masotti, L.; Smith, C.; Jones, ARP; Hopkins, S.; Slevin, M.; Papá, F.; Mogoanta, L.; et al. Proteína C reactiva en hemorragia intracerebral: Evolución temporal, localización tisular y pronóstico. Neurol. 2012, 79, 690–699. [Referencia cruzada]

42. Di Napoli, M.; Parry-Jones, AR; Smith, C.; Hopkins, S.; Slevin, M.; Masotti, L.; Campi, V.; Singh, P.; Papá, F.; Popa-Wagner, A.; et al. La proteína C reactiva predice el crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral. Accidente cerebrovascular 2014, 45, 59–65. [Referencia cruzada]

43. Alberto, MS; De Kosky, S.; Dickson, DW; Dubois, B.; Feldman, H.; zorro, n.; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen, RC; et al. El diagnóstico de deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones de los grupos de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer sobre pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. 2011, 7, 270–279. [Referencia cruzada]

44. McKhann, GM; Knopman, DS; Cherkkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR, Jr.; Kawas, CH; Klunk, NOSOTROS; Koroshetz, WJ; Varonil, JJ; Mayeux, R.; et al. El diagnóstico de demencia debido a la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones de los grupos de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer sobre pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. 2011, 7, 263–269. [Referencia cruzada]

45. Winblad, B.; Palmer, K.; Kivipelto, M.; Jelic, V.; Fratiglioni, L.; Wahlund, L.-O.; Nordberg, A.; Backman, LJ; Alberto, MS; Almkvist, O.; et al. Deterioro cognitivo leve: más allá de las controversias, hacia un consenso: Informe del Grupo de trabajo internacional sobre deterioro cognitivo leve. J. Pasante. Medicina. 2004, 256, 240–246. [Referencia cruzada]

46. ​​Morris, JC The Clinical Dementia Rating (CDR): versión actual y reglas de puntuación. Neurología 1993, 43, 2412–2414. [Referencia cruzada]

47. Postuma, RB; Berg, D.; popa, M.; Poewe, W.; Olanow, CW; Oertel, W.; Obeso, J.; Marek, K.; Litván, I.; Lang, AE; et al. Criterios de diagnóstico clínico de MDS para la enfermedad de Parkinson. mov. Desorden. 2015, 30, 1591–1601. [Referencia cruzada] [PubMed]

48. Hyman, BT; Phelps, CH; Playa, TG; Bigio, EH; Cairns, Nueva Jersey; Carrillo, MC; Dickson, DW; Duyckaerts, C.; Frosch, parlamentario; Masliah, E.; et al. Directrices del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer para la evaluación neuropatológica de la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. 2012, 8, 1–13. [Referencia cruzada] [PubMed]

49. Heffernan, A.; Chidgey, C.; Peng, P.; Maestros, C.; Roberts, BR La neurobiología y la prevalencia relacionada con la edad del alelo ε4 de la apolipoproteína E en cohortes de la enfermedad de Alzheimer. J. Mol. Neurosci. 2016, 60, 316–324. [Referencia cruzada] [PubMed]

50. Rathcke, CN; Vestergaard, H. YKL-40, un nuevo marcador inflamatorio relacionado con la resistencia a la insulina y con un papel en la disfunción endotelial y la aterosclerosis. inflamacion Res. 2006, 55, 221–227. [Referencia cruzada] [PubMed]

51. Ransohoff, RM Cómo la neuroinflamación contribuye a la neurodegeneración. Ciencia 2016, 353, 777–783. [Referencia cruzada] [PubMed]

52. Kothur, K.; Wienholt, L.; Brilot, F.; Dale, RC CSF Citocinas/quimiocinas como biomarcadores en trastornos neuroinflamatorios del SNC: una revisión sistemática. Citocina 2016, 77, 227–237. [Referencia cruzada] [PubMed]

53. Andersson, C.-H.; Andreasson, U.; Bjerke, M.; Ramí, L.; Blennow, K.; Zetterberg, H.; Rosén, C.; Molinuevo, JL; Lladó, A. Niveles aumentados de quitotriosidasa y YKL-40 en líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Hacer loco. Geriatría Cog. Desorden. Extra 2014, 4, 297–304. [Referencia cruzada]

54. Antonell, A.; Mansilla, A.; Ramí, L.; Lladó, A.; Iranzo, A.; Aceitunas, J.; Balasa, M.; Sánchez-Valle, R.; Molinuevo, JL Nivel de líquido cefalorraquídeo de la proteína YKL-40 en la enfermedad de Alzheimer preclínica y prodrómica. J. Enfermedad de Alzheimer. 2014, 42, 901–908. [Referencia cruzada]

55. A Colton, C.; Mott, RT; Sharpe, H.; Xu, Q.; E. Van Nostrand, W.; Vitek, MP Perfiles de expresión para genes de activación alternativos de macrófagos en AD y modelos de ratón de AD. J. Neuroinflamm. 2006, 3, 27. [Referencia cruzada] [PubMed]

56. Olsson, B.; Constantinescu, R.; Holmberg, B.; Andreasen, N.; Blennow, K.; Zetterberg, H. El marcador glial YKL-40 está disminuido en las sinucleinopatías. mov. Desorden. 2013, 28, 1882–1885. [Referencia cruzada]

57. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrocitos: Biología y patología. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [Referencia cruzada]

58. Gris, MT; Woulfe, JM Permeabilidad de la barrera hematoencefálica estriatal en la enfermedad de Parkinson. Hermano J. Pharmacol. 2015, 35, 747–750. [Referencia cruzada]

59. Li, J.-Y.; Englund, E.; Holton, JL; Soulet, D.; Hagel, P.; Lees, AJ; Lashley, T.; Quinn, NP; Rehncrona, S.; Björklund, A.; et al. Los cuerpos de Lewy en las neuronas injertadas en sujetos con enfermedad de Parkinson sugieren la propagación de la enfermedad del huésped al injerto. Nat. Medicina. 2008, 14, 501–503. [Referencia cruzada]

60. Loria, F.; Vargas, JY; Bousset, L.; Syan, S.; Salles, A.; Melki, R.; Zurzolo, C. -La transferencia de sinucleína entre neuronas y astrocitos indica que los astrocitos juegan un papel más en la degradación que en la propagación. Acta Neuropathol. 2017, 134, 789–808. [Referencia cruzada]

61. Stevenson, T.; Murray, H.; Turner, C.; falla, RLM; Dieriks, BV; Curtis, MA: las inclusiones de sinucleína son abundantes en las células no neuronales del núcleo olfatorio anterior del bulbo olfatorio de la enfermedad de Parkinson. ciencia Rep. 2020, 10, 1–10. [Referencia cruzada] [PubMed]

62. McGeer, E. Las pentraxinas: posible papel en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades inflamatorias innatas. Neurobiol. Envejecimiento 2001, 22, 843–848. [Referencia cruzada]

63. Duong, T.; Nikoláeva, M.; Acton, PJ inmunorreactividad similar a la proteína C reactiva en los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer. Res. cerebral. 1997, 749, 152–156. [Referencia cruzada]

64. Iwamoto, N.; Nishiyama, E.; Ohwada, J.; Arai, H. Demostración de inmunorreactividad de CRP en cerebros de la enfermedad de Alzheimer: estudio inmunohistoquímico usando pretratamiento con ácido fórmico de secciones de tejido. Neurosci. Letón. 1994, 177, 23–26. [Referencia cruzada]

65. Sarkar, S.; Dammer, E.; Malovic, E.; Olsen, AL; Raza, SA; Gao, T.; Xiao, H.; Oliver, DL; Duong, D.; Joers, V.; et al. Firmas moleculares de neuroinflamación inducida por agregados de sinucleína en células microgliales. Frente. inmunol. 2020, 11, 33. [Referencia cruzada]

66. Surendranathan, A.; Rowe, JB; O'Brien, JT Neuroinflamación en la demencia con cuerpos de Lewy. Parque. Relativo Desorden. 2015, 21, 1398–1406. [Referencia cruzada]