Inflamosomas en la progresión del cáncer y la inmunidad antitumoral

Los inflamasomas son reguladores críticos de la inmunidad innata, la inflamación y la muerte celular y se han convertido en importantes reguladores del desarrollo y control del cáncer. Los inflamasomas se ensamblan mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) tras la detección de patrones moleculares microbianos o asociados a peligros (MAMP/DAMP) y provocan inflamación mediante la oligomerización y activación de caspasas inflamatorias. Estas proteasas cisteinil-aspartato escinden las citocinas proinflamatorias IL-1 e IL-18 en su forma madura biológicamente activa. Las funciones de los inflamasomas y las citocinas proinflamatorias asociadas varían mucho según el tipo de cáncer. Aquí discutimos estudios recientes que destacan los roles contrastantes de la vía del inflamasoma para frenar versus promover la tumorigénesis. Por un lado, los inflamasomas participan en la estimulación de la inmunidad antitumoral, pero también se ha demostrado que contribuyen a la inmunosupresión o promueven directamente la supervivencia, proliferación y metástasis de las células tumorales. Por tanto, una mejor comprensión de las funciones del inflamasoma en diferentes cánceres es fundamental para el diseño de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.

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Palabras clave: Inflamosoma, caspasa, piroptosis, tumor, inmunoterapia, macrófagos, inmunosupresión, metástasis

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INTRODUCCIÓN

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Actualmente están aprobadas 29 inmunoterapias. Sin embargo, a pesar de este impresionante progreso, la realidad clínica revela varios desafíos no resueltos: 1) proporciones relativamente bajas de pacientes muestran respuestas objetivas a estas terapias como tratamiento independiente y un subconjunto de pacientes desarrolla una enfermedad hiperprogresiva, 2) la eficacia de la inmunoterapia a menudo es inferior. asociado con toxicidades inflamatorias que requieren manejo clínico o suspensión del tratamiento, 3) un subconjunto de pacientes que responden y reciben inmunoterapia recaen y desarrollan una enfermedad agresiva; 4) la eficacia de las terapias contra el cáncer, incluidas las quimioterapias, la ICI, la terapia con células T adoptivas y otras inmunoterapias, requiere señales de la microbiota; 5) los metabolismos sistémicos y celulares impactan el cáncer y la inmunidad antitumoral; y 6) las respuestas inmunes promueven la selección clonal, la transformación del microambiente tumoral (TME) y el establecimiento de un nicho premetastásico. La respuesta heterogénea de los pacientes refleja lagunas en el conocimiento, particularmente en la comprensión de los macroambientes y microambientes tumorales específicos de órganos y las interacciones entre sistemas, a saber, los sistemas inmunológico, metabólico y microbiano en el control del cáncer. El sistema inmunológico innato es nuestra primera línea de defensa, ya que detecta rápidamente señales de "peligro" (Matzinger, 2002) a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), por ejemplo, receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo Nod (NLR), incluido el inflamasoma. receptores y proporciona efectos adyuvantes para activar completamente la inmunidad adaptativa. En cuanto a la inmunidad antitumoral, los ligandos PRR se consideran una vía prometedora en la inmunoterapia contra el cáncer. Por ejemplo, tres agonistas de TLR, a saber, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), el monofosforil lípido A (MPL) y el imiquimod, están aprobados para su uso en pacientes con cáncer, y actualmente se encuentran en ensayos clínicos ligandos adicionales de PRR, principalmente miméticos de ácidos nucleicos. Los inflamasomas son efectores centrales de la inmunidad innata y se ha demostrado que ejercen funciones importantes, aunque contrastantes, en la tumorigénesis, la inmunidad antitumoral y la respuesta a las terapias contra el cáncer. En esta revisión, analizamos trabajos recientes que examinan las funciones del inflamasoma en el cáncer y el potencial de desarrollar inmunoterapias basadas en inflamasomas.

FIGURA 1|Diversos mecanismos de activación del inflamasoma. La activación del inflamasoma por la vía canónica se basa en dos señales, la primera o señal de cebado que permite la transcripción de los componentes del inflamasoma, y ​​la segunda o señal de activación que desencadena el ensamblaje del complejo. Los receptores de andamiaje del inflamasoma pertenecen a diferentes familias (NLR, ALR y PYRIN), y cada una reconoce diferentes MAMP o DAMP. La caspasa -1 es fundamental para catalizar las funciones del inflamasoma, escindiendo las citoquinas proinflamatorias en su forma bioactiva y la gastrina D (GSDMD) en un dominio de formación de poros N-terminal que provoca piroptosis. La ruta no canónica está mediada por la unión directa de LPS o fosfolípidos a caspasa-4/-5 en humanos o -11 en ratones.

UNA INSTANTÁNEA DE LOS INFLAMASOMAS: ESTRUCTURA Y ACTIVACIÓN

El término inflamasoma fue denominado en 2002 por el Dr. Jürg Tschopp, quien describió por primera vez el inflamasoma NLRP1 (Receptor Nod con dominio de pirina) como un complejo multiproteico intracelular, compuesto por el sensor NLRP1 (Receptor Nod con dominio de pirina), el adaptador ASC (proteína similar a una mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD) y ambas caspasas inflamatorias-1 y -5 (Martinon et al., 2002). Desde entonces, se han caracterizado más de doce inflamasomas diferentes, a saber, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 y PYRIN. La mayoría de los sensores de inflamasoma pertenecen a la familia de receptores tipo Nod (NLR), que consta de 22 miembros en humanos y 34 en ratones (Ariffin y Sweet, 2013), y todos albergan un dominio central de oligomerización y unión de nucleótidos (NOD) y un C -repetición terminal rica en leucina (LRR). Los miembros de la familia NLR se clasifican además en cuatro subfamilias según la naturaleza de su dominio N-terminal, un dominio de activación (NLRA), un dominio de repetición (BIR) (NLRB) del inhibidor de la proteína de apoptosis (IAP) del baculovirus, una activación y reclutamiento de caspasa. dominio (CARD) dominio (NLRC) o un dominio pirina (NLRP). A excepción de NLRA, se ha informado que los miembros de las otras subfamilias NLR ensamblan inflamasomas (Figura 1). Si bien se han identificado supuestos ligandos microbianos o del huésped para algunos inflamasomas, siguen siendo difíciles de alcanzar para el resto. Ejemplos de ligandos inflamasómicos conocidos incluyen ADN bicatenario del huésped o patógeno citoplasmático (bacteriano o viral) que activa Ausent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), el ADN viral nuclear que activa los receptores similares a AIM2-(ALR), el factor inducible por IFN IFI204 en ratones y el IFI16 en humanos (Kerur et al., 2011), y proteínas bacterianas intracelulares, a saber, flagelina y componentes de el sistema de secreción bacteriana tipo III, como las proteínas de aguja y bastón interno, que activan los inflamasomas NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). Por otro lado, los ligandos de los inflamasomas NLRP siguen siendo difíciles de alcanzar. Por ejemplo, NLRP1 se activa después de su "degradación funcional" dependiente de proteosoma que libera su CARD C-terminal para interactuar con la caspasa-1 y formar un inflamasoma. Esta degradación funcional es inducida por efectores patógenos como el factor letal (LF) de Bacillus anthracis (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), el componente proteasa de la toxina letal o la ubiquitina ligasa IpaH7.8 de Shigella flexneri E3. (Sandstrom et al., 2019) y, por tanto, señala a NLRP1 como un sensor de su propia estabilidad en respuesta a la actividad del patógeno. El agotamiento de ATP inducido por la infección con Toxoplasma gondii o Listeria monocytogenes también activa el inflamasoma NLRP1 (Liao y Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Más recientemente, Bauernfried et al. demostró otro activador más de NLRP1 humano pero no de ratón, a saber, dsRNA viral, un ligando auténtico que se une a las repeticiones ricas en leucina (LRR) de NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

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En cuanto a NLRP1, el inflamasoma pirina detecta una "alteración" inducida por la infección, es decir, la inactivación de las GTPasas pequeñas de la familia Rho por toxinas bacterianas modificadoras de Rho (Xu et al., 2014). Por último, se desconocen los ligandos responsables de la activación directa de NLRP3. NLRP3 se activa mediante una amplia gama de MAMP y DAMP, incluidas partículas, cristales de colesterol, metabolitos celulares, daño lisosomal, mitofagia defectuosa y perturbaciones iónicas como la salida de K+ y la entrada de Ca++. La activación de NLRP3 también requiere varias modificaciones postraduccionales, es decir, ubiquitinación, fosforilación y sumoilación, y la unión de la quinasa 7 relacionada con NIMA (NEK7) a sus LRR (revisado en (Swanson et al., 2019)). La activación del inflamasoma no canónico NLRP3 se desencadena mediante la unión directa del lipopolisacárido citosólico (LPS) a la caspasa-11 en ratones o a la caspasa-4/-5 en humanos (Shi et al., 2014 ). El fosfolípido oxidado (oxPAPC) se une a la caspasa- 11 y provoca la activación del inflamasoma en células dendríticas (Zanoni et al., 2016), pero compite con la unión del LPS e inhibe la activación del inflamasoma no canónico en macrófagos, lo que confiere protección contra la sepsis bacteriana gramnegativa. (Chu et al., 2018). Por último, aunque menos estudiados, los mecanismos de activación de otros inflamasomas NLRP, a saber, NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (revisado en (Mullins y Chen, 2021)) y NLRP12 (revisado en (Tuladhar y Kanneganti, 2020)) están surgiendo. El ensamblaje del inflamasoma conduce a la oligomerización múltiple del sensor del inflamasoma, el adaptador ASC y la proforma de caspasa-1 y/o −11/−4/−5 en un agregado perinuclear conocido como "mota" de ASC con características prionoides (Franklin et al., 2014). La activación de caspasa promueve la liberación de IL-1 e IL-18 bioactivas y, en algunos casos, una muerte celular inflamatoria denominada piroptosis a través de la escisión de gastrina-D en un dominio N-terminal que genera poros en el membrana plasmática que conduce a la lisis osmótica [revisado en (Broz et al., 2020)]. Los inflamasomas son mejor conocidos por su función en la defensa del huésped contra patógenos. Sin embargo, la activación aberrante del inflamasoma también se ha relacionado con el desarrollo del cáncer. El papel de la señalización del inflamasoma en el cáncer varía según el tipo de cáncer, la etiología del cáncer y las células que activan la vía del inflamasoma dentro del microambiente del tumor. En esta revisión, proporcionamos una síntesis de la literatura reciente que explora el papel de diferentes inflamasomas en la progresión del cáncer o la inmunidad antitumoral. Discutimos la evidencia generada a partir de modelos de ratón in vivo, ya sea utilizando inhibidores farmacológicos o modelos genéticos de pérdida de función, así como evidencia de cohortes de pacientes y ensayos clínicos.

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FUNCIONES PROTUMORALES DE LA VÍA INFLAMASOMA

Promoción de la supervivencia, proliferación e invasión de células cancerosas mediadas principalmente por IL-1

El papel del inflamasoma en la promoción del cáncer suele estar mediado por la IL-1, que es producida por varias células del tumor, incluidos los macrófagos asociados a tumores (TAM) y los fibroblastos asociados al cáncer (CAF). De hecho, la eliminación mieloide o específica de CAF de genes implicados en la activación del inflamasoma Nlrp3 conduce a una disminución del crecimiento tumoral. Por ejemplo, se demostró que el receptor de esfingolípido esfingosina-1-fosfato (S1P) activa el inflamasoma Nlrp3 en TAM, y la eliminación mieloide específica de S1pr redujo la linfangiogénesis impulsada por IL-1 - y la metástasis pulmonar en el polioma T medio ( PyMT) modelo de ratón de cáncer de mama (Weichand et al., 2017). Utilizando el mismo modelo, Ershaid et al. demostró que la ablación genética específica de CAF de Nlrp3 o Il1b retrasó el crecimiento tumoral y atenuó la metástasis pulmonar (Ershaid et al., 2019). Mecánicamente, la IL-1 promovió la progresión tumoral y la metástasis al impulsar un microambiente tumoral inmunosupresor (TME) e inducir la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales (Ershaid et al., 2019). Además, se demostró que la IL-1 mediada por el inflamasoma Nlrp3 induce la producción de la citocina IL-22 promotora del cáncer por parte de las células T CD4+ de memoria. Esto se demostró en modelos de cáncer de mama y de pulmón en los que la neutralización de la señalización de IL-1R con anakinra anuló la producción de IL-22 y redujo el crecimiento tumoral (Voigt et al., 2017). La IL-1 producida por TAM o liberada por células cancerosas también puede aumentar la actividad protumoral de los CAF, destacando su papel como orquestador maestro de la tumorigénesis (Brunetto et al., 2019). Además de sus efectos sobre el TME, se demostró que la señalización autocrina de IL-1 actúa como un impulsor directo de la proliferación de células cancerosas. Esto se demostró utilizando el modelo de ratón de dietilnitrosamina (DEN) de carcinoma hepatocelular (CHC), en el que el efector de mitofagia FUNDC1 se eliminó específicamente en los hepatocitos, lo que provocó una activación aberrante del inflamasoma Nlrp3 y una hiperproliferación de hepatocitos impulsada por IL-1 - (Wenhui Li et al., 2019). Esto también se informó en un modelo de ratón de LMA impulsada por la vía oncogénica KrasG12D que activó el inflamasoma Nlrp3 a través de la producción de ROS inducida por Kras-RAC1-. La eliminación de Nlrp3 redujo la mieloproliferación anormal y restableció la hematopoyesis normal (Hamarsheh et al., 2020). Además de inducir la proliferación y supervivencia de las células cancerosas, la IL-1 también puede favorecer su migración e invasión. En el modelo de cáncer colorrectal (CCR), se demostró que la IL-1 derivada de macrófagos provoca la producción de amiloide A1 sérico (SAA1) por parte de las células tumorales, que de manera anticipada indujo a los macrófagos a regular positivamente la metaloproteinasa{{45} } secreción que permite la migración del cáncer y el establecimiento de metástasis (Sudo et al., 2021) (Figura 2A). Mientras que la mayor parte de la evidencia apunta a la IL-1 como el principal impulsor de los efectos promotores de tumores inflamasomas, un estudio reciente de Hofbauer et al., que estudió el mieloma múltiple en un modelo murino, describió un papel de la Nlrp{{50 }}IL dependiente-18 en la destrucción ósea y la proliferación del mieloma múltiple (Hofbauer et al., 2021). Por último, se han informado funciones independientes del inflamasoma en la promoción de tumores. Qi y col. demostraron que, si bien la estimulación con polidA:dT de tres líneas celulares de NSCLC activaba el inflamasoma AIM2, no tenía ningún impacto en su crecimiento o supervivencia. Por el contrario, AIM2 promovió el crecimiento tumoral de NSCLC in vivo mediante la regulación de la dinámica de fusión mitocondrial y la activación de ERK (Qi et al., 2020).

FIGURA 2|Funciones protumorales de la vía inflamasómica. (A) El inflamasoma, principalmente NLRP3, promueve la supervivencia, proliferación e invasión de las células tumorales a través de IL-1. También se han demostrado funciones de AIM2 independientes del inflamasoma, en las que AIM2 controla la dinámica mitocondrial y activa la activación oncogénica de ERK a través de especies reactivas de oxígeno (ROS). (B) El inflamasoma puede promover la tumorigénesis mediante la inducción de un estado inflamatorio crónico. En el intestino, tanto IL-18 como IL-1 convergen en la producción de IL-22, lo que impulsa la hiperproliferación de las células epiteliales intestinales. El estado inflamatorio crónico también es provocado por la producción de IL-17, que recluta granulocitos para amplificar la respuesta. En el hígado, la lesión hepática se asocia con la activación del inflamasoma AIM2 tanto en las células de Kupffer como en los macrófagos del líquido ascítico. IL-1 en este caso promueve la hiperproliferación de hepatocitos. En la piel, las mutaciones de la línea germinal en NLRP1 provocan inflamación crónica y tumorigénesis. (C) Los inflamasomas pueden favorecer indirectamente el desarrollo de tumores al suprimir la inmunidad antitumoral. Se demostró que la IL-1 mejora el reclutamiento de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en el sitio del tumor y promueve la diferenciación tolerogénica de las células T.

Promoción de la inflamación crónica, la reparación de tejidos y la fibrosis

En respuesta al daño tisular, determinadas citocinas inflamatorias promueven el proceso de reparación. Cuando esta respuesta es aberrante, como en el contexto de la inflamación crónica, la reparación excesiva del tejido puede conducir al crecimiento neoplásico. Esto se ilustra mejor en el CCR y el CHC asociados a colitis. Nosotros y otros hemos demostrado desde el principio que la producción de IL-18 dependiente del inflamasoma es necesaria para la reparación del tejido intestinal en modelos de colitis en ratones y que la señalización excesiva del inflamasoma promovió la tumorigénesis intestinal [revisado en (Saleh y Trinchieri, 2011)]. Huber et al. Posteriormente demostró que la IL-18 promovía la actividad biológica de la IL-22, una importante citocina reparadora, al inhibir la producción de la proteína de unión a IL-22- (IL-22BP), una forma soluble del receptor IL-22 y un regulador negativo de IL-22 (Figura 2B). La eliminación de Il22bp, que resultó en un aumento de la relación IL- 22/IL-22BP, aceleró la tumorigénesis en el modelo de ratón con CCR asociado a colitis con sulfato de dextrano sódico (DSS)-azoximetano (AOM), así como en Apcmin. /+ ratones que desarrollan adenomas intestinales (Huber et al., 2012). Además de IL-18, la producción excesiva de IL-1 en el intestino impulsa la producción de IL-17 por las células CD4+ Th17 y los linfocitos innatos (ILC) 3, que reclutan granulocitos y desencadenan la inflamación intestinal. inflamación (Coccia et al., 2012). Más recientemente, Dmitrieva-Posocco O et al. demostró la función específica del tipo celular de la señalización de IL-1 en la tumorigénesis intestinal. Mientras que la eliminación de Il1ra específica de las células T redujo la tumorigénesis dependiente de IL-17A/IL-22-, la ablación de Il1ra en neutrófilos afectó su función en el control bacteriano, lo que llevó a la invasión tumoral microbiana, lo que provocó una inflamación exacerbada y CCR ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Al igual que en el CCR, la inflamación crónica y la cirrosis inducida por lesión hepática predisponen al CHC. Se informó que el inflamasoma AIM2 se activa en pacientes con cirrosis avanzada, particularmente en macrófagos de la ascitis (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Figura 2B). Más tarde se demostró que este inflamasoma impulsa el CHC en el modelo de ratón DEN, donde los ratones Aim2-/- o Casp1-/- habían reducido la lesión hepática cancerígena y el crecimiento del cáncer (Martínez-Cardona et al., 2018). En la piel humana, NLRP1 es el sensor de inflamación predominante. En 2016, Franklin et al. informaron mutaciones de la línea germinal con ganancia de función en NLRP1 que conducen a una enfermedad inflamatoria de la piel familiar y un carcinoma asociado. Los autores demostraron que la activación del inflamasoma en los queratinocitos conduce a la IL-1 autocrina que impulsa la hiperplasia epidérmica (Zhong et al., 2016).

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Promoción de la inmunosupresión

Los tumores utilizan múltiples medios para evadir la inmunidad antitumoral. Por ejemplo, pueden usurpar vías inflamatorias para establecer un entorno inmunosupresor. La vía del inflamasoma es una de esas vías que se ha demostrado que en algunos cánceres favorece la inmunosupresión al promover la génesis y el reclutamiento de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) o al inducir la diferenciación de TAM en un fenotipo tolerogénico (Figura 2C). En 2010, utilizando el modelo de melanoma B16-F10 poco inmunogénico, van Deventer et al. demostraron que el inflamasoma Nlrp3 suprimía la respuesta del ratón a las vacunas contra tumores de células dendríticas mediante el reclutamiento de MDSC (van Deventer et al., 2010). En un modelo de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), Daley et al. Además, implicó la señalización de Nlrp3 en la inmunosupresión mediada por TAM. Demostraron que la eliminación o inhibición de los componentes del inflamasoma Nlrp3 protegía contra el PDAC. IL-1 medió la función tolerogénica de Nlrp3 al regular la producción de IL-10 y la diferenciación de células T en células Treg, Th2 y Th17 (Daley et al., 2017). Además de los TAM, las células tumorales PDAC también activan el inflamasoma Nlrp3 y actúan como una fuente importante de IL-1 (Das et al., 2020). La IL-1 derivada de tumores también podría actuar a través de un bucle inflamatorio IL-6-STAT3 para expandir las MDSC e inducir inmunosupresión (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. han demostrado esto utilizando el modelo de melanoma B16-F10 y han demostrado además que la inhibición de Nlrp3 con dapan sutrilo (OLT1177) anuló la expresión de genes inmunosupresores en PMN-MDSC y mejoró la inmunidad antitumoral in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Si bien NLRP3 parece tener un papel predominante en la reducción de la inmunidad antitumoral, como se ilustra anteriormente, otros inflamasomas también han sido implicados en este proceso. Por ejemplo, se demostró que la vía NLRP1-IL- 18 promueve la generación de MDSC maduras en el mieloma múltiple (Nakamura et al., 2018), y el inflamasoma Nlrc4 en el control de la metástasis del CCR en el hígado en enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Además, el inflamasoma AIM2 provoca inmunosupresión después de la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y la detección del ADN de las células tumorales, al regular positivamente la expresión de PD-L1 e IDO, que inhiben la inmunidad antitumoral de las células NK y T (Su et al., 2018). En particular, las citoquinas dependientes del inflamasoma, como la IL-1, pueden producirse en el TME independientemente de los inflamasomas. Un trabajo reciente que utilizó modelos murinos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de mama triple negativo (TNBC) demostró que la secreción de IL-1 por las células mieloides era independiente de la activación del inflamasoma y de la formación de poros de gastrina D. IL-1 promovió la inmunosupresión al reclutar neutrófilos en el lecho tumoral. Los autores demostraron que la infiltración tumoral de neutrófilos fue anulada en ratones Il1b-/-, lo que resultó en la pérdida de inmunosupresión y la restauración de la inmunidad antitumoral durante el tratamiento con agentes antiangiogénicos dirigidos al VEGF. Aunque la caspasa-8 se activó en las células mieloides infiltrantes de tumores, su eliminación no fue suficiente para bloquear completamente la liberación de IL-1 bioactiva y la infiltración de neutrófilos (Kiss et al., 2021). También vale la pena señalar que se han documentado funciones independientes de citoquinas de NLRP3 o AIM2 en la inmunosupresión. Petrilli y sus colegas informaron sobre un papel inmunosupresor de la vía Nlrp3-Asc-Caspasa-1, que mitigaba el reclutamiento y la activación del tumor de células NK, pero que era independiente de IL-1, IL{{62 }} o señalización del receptor IL-1. Esto se demostró mediante la implantación ortotópica de la línea celular de cáncer de mama 4T1 en ratones BALB/c o con MMTV NeuV664E en el fondo BALB/c cruzado con ratones con deficiencia de componentes del inflamasoma C57Bl/6 (Guey et al., 2020). Además, Theivanthiran et al. han demostrado que la inmunoterapia anti-PD1 conduce a la regulación positiva de PD-L1 en la superficie de la célula tumoral, que converge en la activación de NLRP3 y la liberación posterior de la proteína de choque térmico (HSP) 70. De manera autocrina y paracrina, la detección de HSP70 por TLR4 y la posterior expresión y secreción de Wnt5a promovió la producción de CXCL5 que atrae PMN-MDSC al tumor (Theivanthiran et al., 2021).

FIGURA 3|Funciones antitumorales de la vía inflamasómica. (A) El inflamasoma puede suprimir la proliferación de células tumorales y promover la homeostasis tisular y la diferenciación celular. (B) La activación del inflamasoma favorece la inmunidad antitumoral al mejorar las actividades tumorigénicas de las células T NK y CD8. Esto está mediado principalmente por IL-18. Los desencadenantes del inflamasoma mejoran la eficacia de los inhibidores de los puntos de control inmunológico. (C) La muerte celular piroptótica aguas abajo de la activación del inflamasoma establece un entorno inmunogénico mediante la liberación de varios DAMP y moléculas inmunoestimulantes. La piroptosis se inicia mediante el procesamiento de gasderminas dependiente de caspasas que forman poros que conducen a la lisis osmótica de la célula. Ciertas quimioterapias inducen toxicidades debido a la muerte piroptótica de células sanas a través de la escisión del cerebro E por la caspasa -3.

FUNCIONES ANTITUMORALES DE LA VÍA INFLAMASOMA

Mantenimiento de la homeostasis tisular, promoción de la diferenciación celular e inhibición de la proliferación

La inflamación es una respuesta biológica protectora inducida fisiológicamente para contrarrestar una infección patógena o daño tisular. Los primeros estudios realizados por nosotros y otros han demostrado que la vía del inflamasoma tiene un papel protector en la lesión inducida por DSS al promover la reparación del tejido intestinal a través de la regeneración IEC mediada por IL-18- (Dupaul-Chicoine et al., 2010). De manera concordante, la pérdida de Nlrp3, Asc o caspasa-1 provocó colitis grave pero también CCR asociado a colitis (CAC) (Allen et al., 2010). De manera similar, se analiza el papel de los inflamasomas Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015) y pirina (Sharma et al., 2018) en el mantenimiento de la homeostasis intestinal. y se informó contrarrestar el CAC (Figura 3A). Flavell, Elinav y sus colegas demostraron que esto estaba mediado por alteraciones en la ecología microbiana intestinal causadas por la falta de IL-18-producción instruida de péptidos antimicrobianos (AMP) (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015 ). Dicha disbiosis de la microbiota promovió la infiltración de neutrófilos, la inflamación crónica y la hiperproliferación de células epiteliales intestinales (IEC) impulsadas por IL-6- (Hu et al., 2013). Además de controlar la homeostasis del tejido desencadenando la proliferación compensatoria, la señalización del inflamasoma contrarresta la tumorigénesis regulando positivamente los programas de diferenciación. En el modelo de ratón MMTV-PyMT, Castaño Z et al. han demostrado un papel antimetastásico de IL-1. Demostraron que la IL-1 derivada de mieloides imponía un "bloqueo" de diferenciación en las células iniciadoras de metástasis (MIC) al regular positivamente la diferenciación dependiente de ZEB1-que contrarrestaba su capacidad proliferativa (Castaño et al., 2018) ( Figura 3A). Si bien en la mayoría de los casos los mecanismos subyacentes del inflamasoma involucran IL-18 o IL-1, también se han descrito roles independientes del inflamasoma. Por ejemplo, se ha demostrado que Aim2 restringe la CAC y el cáncer de colon esporádico mediante la supresión de la señalización de Akt (Wilson et al., 2015) (Figura 3A). También se informaron funciones independientes del inflamasoma para Nlrc4 en un modelo de ratón con melanoma subcutáneo B16-F10. La expresión de Nlrc4 en TAM promovió una respuesta antitumoral protectora, a diferencia de la caspasa-1 o Asc, lo que sugiere que Nlrc4 actuó a través de un mecanismo alternativo (Janowski et al., 2016).

Promoción de la inmunidad antitumoral mediante citocinas dependientes del inflamasoma

El desarrollo del tumor depende del equilibrio entre la capacidad del tumor para escapar de la inmunovigilancia y las respuestas inmunes antitumorales. Las citoquinas IL-18 e IL-1 dependientes del inflamasoma desempeñan un papel central en la inmunidad antitumoral. En 2009, Ghiringhelli et al. informaron por primera vez que la liberación de ATP de las células tumorales es detectada por el receptor P2X7 en las células dendríticas (DC), que activa el inflamasoma Nlrp3, desencadenando la liberación de IL-1. La deficiencia de caspasa-1 o IL-1r perjudicó el cebado de las células T CD8+ productoras de INF (Ghiringhelli et al., 2009) (Figura 3B). Consistentemente, el acondicionamiento IL-1 permite una mejor respuesta de las células T antitumorales transferidas adoptivamente. Mecánicamente, la IL-1 promueve la localización de las células T en el sitio del tumor y mejora la supervivencia y activación de las células T (Lee et al., 2019). En cuanto a la IL-1, la IL-18 es un inductor esencial de la inmunidad antitumoral. Por un lado, mejora la maduración de las células NK y la actividad lítica mediada por FasL, como se demuestra en un modelo de metástasis de CCR en el hígado (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Figura 3B). Por otro lado, la IL-18 aumenta el número de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), como se muestra en un modelo subcutáneo de melanoma (Zhou et al., 2020). Sin embargo, la IL-18 no ha logrado demostrar eficacia en ensayos clínicos sobre el cáncer. Una posible causa podría ser la expresión de IL-18BP, un regulador negativo que inhibe la IL-18 circulante. De hecho, se demostró que una variante de IL-18 resistente a IL-18BP provoca una mayor frecuencia y función de TIL, y expande TCF1+ CD8+ similar a un vástago intratumoral. Células T en tumores de ratón (Zhou et al., 2020). De manera similar a su papel en la inmunidad antitumoral natural, el inflamasoma también media en la inmunidad antitumoral sintética impulsada por ciertos inhibidores de puntos de control inmunológico e inhibidores de moléculas pequeñas de ectonucleotidasas. Por ejemplo, la inhibición de CD39, que da como resultado la acumulación extracelular de ATP, mejoró las respuestas inmunitarias antitumorales anti-PD- 1 al activar la vía P2x7-Nlrp3- IL-18 (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (Figura 3B). De manera similar, desencadenar la actividad Nlrp3 a través de la inhibición de la proteína transmembrana 176B (TMEM176B), un canal catiónico inmunorregulador, mejoró la actividad antitumoral de TIL en respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunológico (Segovia et al., 2019). Más recientemente, Kuchroo y sus colegas demostraron que la inhibición del punto de control inmunológico TIM- 3 en las CD migratorias daba como resultado una fuerte inmunidad antitumoral, mediada por la activación del inflamasoma Nlrp3 impulsada por ROS (Dixon et al., 2021) (Figura 3B ).

planta cistanche que aumenta el sistema inmunológico

Muerte celular inmunogénica de células tumorales por piroptosis

La piroptosis es una muerte celular regulada lítica e inmunogénica que se induce mediante la activación de caspasas. El principal mecanismo de la piroptosis implica el procesamiento de GSDMD en un dominio formador de poros. La familia GSDM está bien conservada en vertebrados y está compuesta por seis parálogos en humanos: GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) y GSDMF (DFNB59). Los ratones carecen de un homólogo de GSDMB y tienen tres homólogos de GSDMDA, cuatro homólogos de GSDMC, GSDMD, GSDME y GSDMF [revisado en (Zou et al., 2021)]. La piroptosis de células tumorales libera un espectro de moléculas que permiten una respuesta inmune antitumoral eficiente y la regresión del tumor. Esto se demostró elegantemente en un sistema biortogonal en ratones, que reveló que la piroptosis de menos del 15% de las células tumorales era suficiente para eliminar todo el injerto tumoral. Esta respuesta antitumoral está mediada por un sistema inmunológico competente, ya que los ratones inmunodeficientes o los ratones con deficiencia de células T no pudieron inducir inmunidad antitumoral (Wang et al., 2020). Además de GSDMD, GSDME puede desencadenar piroptosis. Se demostró que su escisión por la caspasa-3 aguas abajo del TNF o los fármacos de quimioterapia desencadena la piroptosis (Wang et al., 2017). Las células tumorales, pero no las células normales, tienden a regular negativamente el GSDME, lo que explica en parte la toxicidad no deseada de algunas terapias contra el cáncer (Figura 3C). Consistentemente, los ratones Gsdme-/- estuvieron protegidos del daño tisular inducido por la quimioterapia (Wang et al., 2017). A diferencia de GSDME, GSDMC está regulado positivamente en las células tumorales. A través de su interacción con Stat3, PD-L1 controla la transcripción de GSDMC. El TNF liberado por los TAM activa la caspasa -8, que procesa GSDMC y conduce a la piroptosis (Hou et al., 2020).

ENSAYOS CLÍNICOS ORIENTADOS A LA VÍA INFLAMASOMA

Se pueden utilizar múltiples enfoques para apuntar a la actividad del inflamasoma, incluida la inhibición de las vías de señalización ascendentes, la inhibición de los componentes del inflamasoma o la neutralización de citocinas (Tabla complementaria S1). La escisión de citoquinas dependientes del inflamasoma por la caspasa-1 la convierte en un objetivo terapéutico atractivo. La talidomida, que se dirige a la caspasa- 1, es un fármaco antiinflamatorio y antiangiogénico eficaz. Su uso terapéutico ha sido aprobado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel y ciertos tipos de cáncer. En el mieloma múltiple, las pruebas de talidomida en combinación con otras terapias han alcanzado la fase III o IV de los ensayos clínicos. Otros inhibidores de caspasa-1 utilizados en enfermedades inflamatorias, como Pralnacasan o VX-765 (Belnacasan) aún no se utilizan en ensayos clínicos sobre el cáncer. La inhibición de receptores específicos del inflamasoma como el NLRP3 también es un enfoque interesante. El fármaco inhibidor de la liberación de citoquinas (CRID)3, también conocido como MCC950 y Dapansutrile (OLT1177), son inhibidores de NLRP3 que han mostrado resultados prometedores en ratones (Hamarsheh y Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021), y Se espera que pasen a ensayos clínicos. Sin embargo, en los estudios clínicos, el bloqueo de citoquinas es el enfoque más exitoso y la IL-1 parece ser uno de los objetivos más prometedores. Sobre la base del ensayo CANTOS que evalúa el efecto de canakinumab en la prevención de eventos cardíacos adversos, Novartis lidera varios ensayos clínicos dirigidos a IL-1 en el cáncer, incluidos tres en fase III en NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) es un ensayo clínico que combina canakinumab con cisplatino en pacientes con NSLC después de una resección quirúrgica para prevenir la recaída. CANOPY-1 (NCT03631199) evaluó canakinumab como tratamiento de primera línea para el NSCLC avanzado o metastásico en combinación con pembrolizumab y quimioterapia doble a base de platino. Sin embargo, no alcanzó los criterios de valoración principales de supervivencia general (SG) y supervivencia libre de progresión (SSP). CANOPY-2 (NCT03626545) investigó la combinación de canakinumab con docetaxel en terapia de segunda o tercera línea versus docetaxel solo en NSCLC. Sin embargo, tampoco alcanzó su primer punto final. MABp1, un anticuerpo monoclonal de Janssen dirigido a IL-1, ha demostrado beneficios clínicos en un ensayo clínico de fase III (NCT02138422), aumentando la supervivencia media de pacientes con CCR refractario a la terapia estándar. Un ensayo clínico de fase II de la Clínica Mayo (NCT00635154) investigó el efecto de anakinra en pacientes con mieloma múltiple en etapa temprana. Los resultados indican que IL-1Ra suprime los marcadores de progresión de la enfermedad. Otro enfoque que se está investigando es el de estimular la inmunidad antitumoral mediante la activación del inflamasoma NLRP3. Un ensayo clínico de fase III (NCT03329846) está evaluando BMS-986299, un fármaco desarrollado para activar el inflamasoma NLRP3, en combinación con Nivolumab en pacientes con melanoma avanzado. El uso de citocinas recombinantes también es una forma de promover la actividad antitumoral, y SB-485232, una IL-18 humana recombinante, se ha utilizado en siete ensayos clínicos, aunque sin demostrar eficacia.

CONCLUSIÓN

Los inflamasomas desempeñan un papel de doble filo en la tumorigénesis y la inmunidad antitumoral. Por un lado, promueven el crecimiento y la metástasis del cáncer al instruir un TME inmunosupresor, principalmente a través de IL-1, y al estimular la proliferación de células tumorales en bucles de amplificación autocrinos y paracrinos. Además, provocan mecanismos de proliferación compensatoria en respuesta al daño tisular sostenido que favorece la tumorigénesis. Por otro lado, la activación del inflamasoma mejora la actividad tumorigénica de las células T CD8+ y las células NK de manera dependiente de IL-18-y promueve aún más la inmunidad antitumoral a través de la piroptosis, una muerte celular inmunogénica que activa el antígeno. -células presentadoras mediante la liberación de antígenos tumorales y adyuvantes en el TME. En vista de los diferentes componentes del inflamasoma y sus citocinas inflamatorias posteriores, actualmente se están explorando varias dianas terapéuticas atractivas basadas en el inflamasoma. Sin embargo, aún queda mucho trabajo por hacer antes de generalizar tales inmunoterapias potenciales, ya que la mayor parte del trabajo preclínico citado aquí requiere validación en otros modelos de cáncer, estudios traslacionales y ensayos clínicos iniciales. Además, teniendo en cuenta las funciones pleiotrópicas de los inflamasomas y sus citocinas, y al igual que con otras inmunoterapias, se necesita especial atención a las posibles toxicidades inflamatorias o los efectos inmunosupresores nocivos de estos enfoques.

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