Procesos inflamatorios implicados en el carcinoma hepatocelular relacionado con NASH

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la cuarta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. En los últimos años, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se ha convertido en una causa creciente de CHC y se espera que la incidencia de CHC relacionados con NAFLD aumente en la próxima década. La inflamación crónica se considera la fuerza impulsora de la progresión de la NAFLD y un factor clave en la carcinogénesis hepática. La inflamación hepática en la NAFLD resulta de la estimulación persistente de la inmunidad innata en respuesta a la lesión hepatocelular y la disbiosis intestinal, así como a la activación de la inmunidad adaptativa. Sin embargo, los papeles relativos de la inmunidad innata y adaptativa en los procesos que conducen al CHC aún no están completamente caracterizados. Esto se debe a la compleja interacción entre diferentes poblaciones de células hepáticas, que también está fuertemente influenciada por productos bacterianos derivados del intestino y señales metabólicas/nutricionales. Además, los mecanismos cancerígenos en NAFLD/NASH parecen implicar la activación de señales mediadas por factores inducibles por hipoxia. Esta revisión analiza datos recientes sobre la contribución de diferentes células inflamatorias al CHC relacionado con NAFLD y su posible impacto en la respuesta del paciente a los tratamientos actuales.

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Introducción

En la última década, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, con una prevalencia global de alrededor del 25%, que va desde el 13% en África hasta el 42% en el sudeste asiático [1]. Las estimaciones actuales indican que la prevalencia de NAFLD en Europa, EE. UU. y Asia aumentará en un 2030 y afectará a más de 400 millones de personas [2]. Recientemente, la enfermedad ha recibido una nueva terminología de enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD), que se centra mejor en criterios de diagnóstico positivos relacionados con la presencia de resistencia a la insulina, obesidad y diabetes tipo II [3]. Las lesiones hepáticas asociadas con MAFLD/NAFLD abarcan un espectro de condiciones que van desde la simple esteatosis hasta la esteatohepatitis, hasta ahora todavía denominada esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que combina hígado graso con daño parenquimatoso (apoptosis y abombamiento, necrosis focal, inflamación lobulillar/portal y grado variable de fibrosis [4]. Si bien la esteatosis simple tiene un riesgo bajo de complicaciones hepáticas adicionales, la NASH puede progresar a fibrosis/cirrosis y la fibrosis hepática asociada a NASH es el predictor más fuerte de mortalidad específica de la enfermedad [4]. La preocupación se relaciona con la asociación cada vez más frecuente entre NASH y el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC). En la actualidad, el CHC representa la mayoría de las neoplasias malignas primarias del hígado y es la cuarta causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, siendo responsable de más de 800,{ {15}} muertes al año [5]. A diferencia de otros cánceres, en las últimas décadas la tasa de muerte por CHC ha aumentado en muchos países, mientras que la tasa de supervivencia de 5-años sigue siendo aproximadamente del 18% [5]. Aunque la incidencia del CHC relacionado con MAFLD/NAFLD sigue siendo menor que la del CHC de otras etiologías, la reciente difusión de terapias efectivas para las infecciones virales hepáticas está cambiando este escenario. Los países desarrollados se enfrentan a una carga cada vez mayor de CHC relacionados con NAFLD, que ahora representan aproximadamente entre el 1% y el 38% de todos los HCC [6], pero se espera que estas cifras aumenten en un 122% en 2030, lo que convierte a MAFLD/NAFLD en la causa predominante. del CHC en la próxima década [6]. Además, a diferencia de los CHC virales, el CHC relacionado con MAFLD/NAFLD ocurre hasta en el 50% de los casos en ausencia de cirrosis [6]. La incidencia anual estimada de CHC entre pacientes con MAFLD/NAFLD no cirróticos es menor (0,1–1,3 por 1,000 pacientes-año) en comparación con aquellos con cirrosis (0,5–2,6% por 1,000 años-paciente) [6]. Sin embargo, la falta de protocolos de detección de CHC en pacientes con MAFLD/NAFLD sin cirrosis contribuye al diagnóstico tardío y dificulta los tratamientos de estos tumores. Estos aspectos y el hecho de que la prevalencia de MAFLD/NAFLD es mayor que la de otras enfermedades hepáticas requieren medidas urgentes para controlar los factores de riesgo implicados en el desarrollo de CHC relacionado con MAFLD/NAFLD [7]. Desde el punto de vista histopatológico, los CHC relacionados con NAFLD a menudo se caracterizan por una morfología específica, conocida como CHC esteatohepatítico, que implica la presencia de esteatosis macrovesicular, abombamiento celular junto con la presencia de cuerpos de Mallory-Denk, inflamación y fibrosis variable que recuerda a las características de NASH [8]. Además, en comparación con los CHC de otras etiologías, estos tumores muestran una mayor tinción de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva y el amiloide A sérico [8].

Hasta el momento, los mecanismos responsables de la aparición y evolución del CHC en NAFLD/NASH aún no se conocen bien. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de CHC está estrictamente asociado con la prevalencia de obesidad y diabetes tipo II [7,9]. Además, entre los factores genéticos que predisponen a MAFLD/NAFLD en las diferentes etnias, el polimorfismo rs738409 en el dominio de fosfolipasa similar a patatina que contiene 3 (PNPLA3) parece ser el factor de riesgo más común asociado con la progresión de la enfermedad a fibrosis avanzada y CHC [7, 9]. Estos datos sugieren la posibilidad de que el trastorno de la homeostasis lipídica de los hepatocitos que conduce al hígado graso y la lipotoxicidad pueda representar el fondo celular responsable de la transformación neoplásica. No obstante, un metanálisis reciente indica que la tasa de progresión de NAFLD a CHC aumenta más de 10- veces en los pacientes con EHNA establecida en comparación con aquellos con esteatosis simple [7]. En la misma línea, la caracterización molecular de los CHC asociados a NAFLD/NASH ha demostrado que la carga mutacional del tumor es mayor en los CHC no cirróticos que en los cirróticos, lo que apunta a la posibilidad de que la inflamación hepática pueda desempeñar un papel importante en la patogénesis de estos tumores específicos. [10]. En esta línea, los modelos de ratones con CHC relacionados con NAFLD implican la presencia de una inflamación lobulillar extensa y el desarrollo de cáncer de hígado es insignificante en condiciones experimentales que conducen solo a una esteatosis simple [11]. Además, en algunos de estos modelos, como la dieta alta en grasas con deficiencia de colina (CDHF) o la combinación de la administración del carcinógeno hepático dietilnitrosamina (DEN) con tratamientos inductores de NASH como el alto contenido de grasas/carbohidratos (HFC) o colina- En dietas deficientes en aminoácidos suficientes (CDAA), la modulación de la inflamación hepática influye directamente en el desarrollo del CHC [12-14]. Aunque la inflamación crónica se reconoce como un paso crítico en la carcinogénesis hepática, los mecanismos exactos que conducen al CHC aún no están completamente dilucidados, mientras que la evidencia emergente apunta a las actividades antitumorales de las células inmunes en la EHNA [15]. En esta revisión, discutiremos en detalle la contribución de las células inmunes tanto innatas como adaptativas en la carcinogénesis hepática asociada con NAFLD/NASH, así como los posibles factores implicados que modulan el entorno inflamatorio de los hígados de NASH.

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Mecanismos inflamatorios en la evolución de NASH.

La transición de la esteatosis simple que caracteriza a NAFLD a NASH es un proceso complejo que involucra múltiples factores que incluyen disfunciones metabólicas, lipotoxicidad, disbiosis intestinal, estrés oxidativo y necrosis hepatocelular. Todos estos factores estimulan la inducción de inflamación crónica responsable de perpetuar la lesión tisular, la regeneración de las células parenquimatosas, la mutagénesis y la progresión del CHC [16]. El hígado contiene una variedad de células inmunes que en condiciones fisiológicas contribuyen a preservar un microambiente inmunotolerante [17]. La inmunotolerancia hepática es fundamental para mantener la homeostasis del tejido porque el hígado está continuamente expuesto a antígenos derivados de alimentos y productos bacterianos que se originan en la microbiota intestinal y llegan al órgano a través de la circulación portal [17,18]. En los hígados con NAFLD, el aumento de la afluencia de ácidos grasos libres (AGL) provoca lesiones lipotóxicas, estrés oxidativo y muerte celular que, junto con la disbiosis intestinal, desencadenan una inflamación que subvierte dicho entorno inmunotolerante [19,20]. En cuanto a la disbiosis, la NAFLD se acompaña de un crecimiento anormal de cepas bacterianas dañinas que inducen un aumento de la permeabilidad de la barrera mucosa, conocido como síndrome del intestino permeable, favoreciendo así la translocación de productos bacterianos al hígado [18]. Curiosamente, alteraciones similares en el microbioma intestinal también son evidentes en los CHC relacionados con NAFLD [21]. En este escenario, la persistencia del daño celular y la afluencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) fomentan la inflamación hepática crónica que conduce a fibrosis y cirrosis, funcionando como un terreno fértil para el desarrollo de CHC [15,16]. La inflamación crónica y la muerte de los hepatocitos también causan la diferenciación de las células estrelladas hepáticas (HSC) en miofibroblastos, que representan la principal fuente de componentes de la matriz extracelular (MEC) [22]. La pérdida crónica de tejido también fomenta la proliferación celular que involucra tanto a los hepatocitos como a las células progenitoras del hígado [23], mientras que la inflamación promueve la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que aumenta la frecuencia de daños y mutaciones en el ADN [24]. La combinación de altas tasas de proliferación celular y mutaciones del ADN crea las condiciones ideales para la transformación maligna [15]. En estos entornos, una contribución adicional para apoyar la inflamación hepática podría provenir de las plaquetas, ya que informes recientes han descrito un aumento de la infiltración hepática por plaquetas tanto en humanos como en ratones que padecen EHNA [25,26]. Los pacientes con NAFLD/NASH también muestran un aumento del volumen medio de plaquetas (MPV), un indicador de una alta producción de plaquetas [27], que se correlaciona con el grado de inflamación y fibrosis [28]. Las plaquetas se activan rápidamente después del daño tisular, liberando micropartículas cargadas de IL1 -[29], así como gránulos que contienen cito/quimiocinas inflamatorias y factores de crecimiento, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-6 (IL{{ 24}}), factor de crecimiento transformante (TGF- 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento endotelial (EGF), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento endotelial vascular factor de crecimiento A (VEGF-A), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) [30,31]. Consistentemente, la inhibición farmacológica de la activación plaquetaria en ratones anula la infiltración de células inmunes hepáticas y previene el desarrollo de CHC inducido por NASH [26]. Es de destacar que las plaquetas también pueden contribuir a la progresión tumoral y la metástasis al fomentar la diferenciación de los linfocitos T reguladores (Treg) a través de la señalización del TGF- 1 y al liberar factores proangiogenéticos [32] (Figura 1). Aunque la opinión actual indica que los mecanismos inmunes innatos representan un elemento clave para apoyar la inflamación hepática en la EHNA, cada vez hay más evidencia que apunta a un papel adicional de la inmunidad adaptativa en la progresión de la EHNA a fibrosis y CHC [33]. La histología muestra que los linfocitos B y T están presentes en infiltrados lobulares o periportales [34], a menudo formando agregados focales, que se asemejan a estructuras linfoides ectópicas [35]. La infiltración hepática por linfocitos B y T también es evidente en diferentes modelos experimentales de NASH, donde es paralela al empeoramiento de la lesión parenquimatosa y la inflamación lobulillar [33]. En estos entornos, la respuesta de los linfocitos B involucra la fracción de células CD43-/CD23+ B2-, mientras que los linfocitos T incluyen células T proinflamatorias CD4+ productoras de interferón (IFN-). -helper 1 (Th-1), IL-17 que producen células T-helper 17 (Th-17) y células T citotóxicas CD8+ [33;36]. La contribución de la inmunidad adaptativa a la EHNA está respaldada aún más por las observaciones de que la esteatosis, la lesión parenquimatosa y la inflamación lobular se reducen en ratones Rag1-/- inmunocomprometidos, que carecen de células B y T maduras [12], además de seguir la estrategia selectiva. ablación de linfocitos B o células T CD8+ [36,37]. Desde un punto de vista mecanicista, la red de citocinas generada por Th-1 y Th-17 CD4+ puede proporcionar un estímulo para la actividad proinflamatoria de los macrófagos [33,38], mientras que CD{ {82}} Las células T son citotóxicas contra los hepatocitos a través de mecanismos independientes del antígeno [36]. A su vez, las células de inmunidad innata apoyan las funciones de los linfocitos mediante la liberación de interleucina 12 (IL-12), 15 (IL-15) y 23 (IL-23), así como quimiocinas de linfocitos. CXCL9-10-11 [33,38]. Sin embargo, la inflamación crónica también influye profundamente en el sistema inmunológico hepático, permitiendo que las células cancerosas escapen al sistema de inmunovigilancia, estableciendo un microambiente propenso al crecimiento del tumor [39]. El desarrollo del cáncer se asocia con la reprogramación de macrófagos de un fenotipo proinflamatorio a uno inmunosupresor acompañado de un enriquecimiento de las Treg CD4+/FOXp3+ reguladoras y de linfocitos T CD8+- agotados [40, 41].

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Macrófagos hepáticos en el camino desde NASH hasta HCC

Dentro del hígado, la presencia de señales de peligro se detecta a través de la participación de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) expresados ​​en las células de Kupffer (KC) que desencadenan su activación [17] y la secreción de cito/quimiocinas proinflamatorias como TNF-, CCL2, CXCL10. y CXCL8 (IL-8) que promueven el reclutamiento y la activación de los leucocitos circulantes responsables de mantener la inflamación hepática [42]. Entre las células reclutadas, los monocitos que dentro del hígado desempeñan un papel fundamental se diferencian en macrófagos derivados de monocitos (MoMF) caracterizados por un comportamiento proinflamatorio [42,43]. Durante la evolución de la enfermedad, los MoMF contribuyen significativamente a la respuesta inflamatoria y, al rodear hepatocitos esteatóticos muertos o moribundos, dan lugar a agregados conocidos como lipogranulomas o estructuras en forma de corona hepática (CLS) [44-46]. En particular, los macrófagos que forman hCLS muestran un fenotipo peculiar caracterizado por la expresión del receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2), CD63 y las glicoproteínas CD9 y NMB (GPNMB) [45–47]. Debido a su asociación con NASH, estas células han pasado a denominarse macrófagos asociados a NASH (NAM) [45]. Curiosamente, desde un punto de vista fenotípico, los NAM se parecen a los macrófagos asociados a cicatrices descritos en hígados fibróticos humanos [48]. A este respecto, los NAM producen mediadores profibrogénicos como la osteopontina (OPN) y la galectina -3 y se localizan en regiones ricas en depósitos de fibras de colágeno, lo que sugiere su posible participación en la fibrogénesis relacionada con NASH [49]. Sin embargo, en ratones knockout para CCR2-, el deterioro del reclutamiento de monocitos reduce la formación de hCLS al tiempo que fomenta la fibrosis hepática, lo que sugiere que los NAM podrían representar una población heterogénea que también participa en el control de la cicatrización del tejido [46]. En la actualidad, varias pruebas indican un papel profibrogénico de los NAM [49-51] y señalan su participación en la transición de NASH a HCC, ya que la presencia de lipogranulomas se asocia con el desarrollo de HCC [52]. De hecho, la mayoría de los CHC se desarrollan en el contexto de nódulos regenerativos cirróticos donde la reducción de la porosidad sinusoide junto con la colagenización del espacio de Disse pueden interferir con la inmunovigilancia [53]. Además, tanto en humanos como en ratones, la presencia de lipogranulomas que contienen CD44+-macrófagos acompaña la expansión de CD4+/FOXp3+ Tregs y la carga tumoral, lo que sugiere una posible contribución de los NAM en promoviendo un microambiente inmunosupresor [52] (Figura 1). Curiosamente, el microambiente tumoral de los CHC humanos también está abundantemente infiltrado por macrófagos TREM2+-que muestran un fenotipo proangiogénico e inmunosupresor [54] (Figura 1), mientras que los pacientes con CHC tienen una fracción expandida de TREM2+- los macrófagos muestran una baja tasa de supervivencia [54]. Aunque estos resultados sugieren que la señalización de TREM2 podría tener un papel clave en la carcinogénesis hepática, la contribución de los macrófagos que expresan TREM2-al desarrollo del CHC aún necesita más investigación, ya que el tamaño y la cantidad de tumores aumentan en TREM2- ratones deficientes sometidos a protocolo de hepatocarcinogénesis [55]. Esta paradoja podría explicarse al considerar el papel de TREM2 en la amortiguación de la inflamación del hígado al cambiar los macrófagos de un fenotipo proinflamatorio a uno reparador de tejidos [56]. Además, los macrófagos hepáticos TREM2 podrían ser más heterogéneos de lo que surge de las caracterizaciones actuales. La participación de TREM2 en el contexto de NAFLD/NASH se ve respaldada por la reciente demostración de que los niveles plasmáticos de TREM2 se correlacionan positivamente con la gravedad de NASH en humanos, lo que apunta al posible uso de TREM2 como marcador de diagnóstico para la estratificación de pacientes [57].

Figura 1. Contribución de las células inmunitarias/inflamatorias a la elusión inmunitaria por el CHC relacionado con NASH El paisaje inmunológico del CHC asociado con NASH se caracteriza por la expansión de grupos celulares que muestran potentes actividades inmunosupresoras, como células supresoras derivadas de mieloides monocíticas y polimorfonucleares (M y PMN). -MDSC), neutrófilos asociados a tumores (TAN), plaquetas activadas, macrófagos TREM-2+ inmunosupresores, células T reguladoras y células plasmáticas IgA+/PDL-1+. En general, estos subconjuntos de células contribuyen a limitar la vigilancia inmunitaria del cáncer al producir grandes cantidades de mediadores inmunomoduladores como el factor de crecimiento transformante- 1 (TGF- 1) y la interleucina (IL)-10 que, en su a su vez, contrarrestan las funciones de las células T efectoras. El CHC relacionado con NASH se destaca por la acumulación de células T-T CD4+/ICOS+/PD-1+ activadas no convencionales y CD8+/PD1+ agotadas, probablemente como resultado de estimulación crónica de antígenos que involucra epítopos derivados del estrés oxidativo (OSE) y patrones moleculares asociados a daños y patógenos (DAMP y PAMP), entre otros. La transición de NASH a HCC también se asocia con el desarrollo progresivo de células NK/NKT disfuncionales que muestran una actividad citotóxica alterada hacia las células cancerosas.

El papel emergente de los granulocitos neutrófilos en el CHC asociado a NASH

Después de la activación de KC, aparte de los monocitos, los neutrófilos se reclutan rápidamente dentro del hígado en respuesta a la producción de CXCL1/2 y CXCL8, lo que lleva a una expansión significativa del conjunto de neutrófilos hepáticos en NASH [28]. La activación de neutrófilos por DAMP y PAMP contribuye a la inflamación hepática mediante la producción de ROS y la liberación de cito/quimiocinas, elastasa y mieloperoxidasa (MPO) [58]. La elastasa también está implicada en la activación de la NETosis, el proceso en el que los neutrófilos producen trampas extracelulares (NET), es decir, estructuras en forma de red que consisten en filamentos de ADN, histonas y proteasas de neutrófilos [58]. La NETosis se describió originalmente como un mecanismo para atrapar y matar microorganismos durante las infecciones [59]. Sin embargo, varios estudios destacaron un aumento en la formación de NET incluso en condiciones estériles como en NASH, en las que mantiene la inflamación y promueve el desarrollo de CHC [60]. Este último efecto se ve facilitado por la interacción de los neutrófilos con las plaquetas activadas [61]. Además, el agotamiento de neutrófilos mejora significativamente las características patológicas asociadas con la EHNA experimental [62]. Varios informes también han descrito un reclutamiento significativo de neutrófilos en diferentes modelos de NASH-HCC, lo que sugiere su contribución al desarrollo del cáncer [40,60,63]. Los neutrófilos son una población celular heterogénea que comprende varios fenotipos funcionales, entre los que los denominados N1 y N2 son los mejor caracterizados [63]. Los neutrófilos N1 muestran actividad citotóxica hacia las células cancerosas y se consideran células antitumorales, mientras que el subconjunto N2 tiene capacidad protumoral debido a su acción inmunosupresora contra las células T [63,64]. Los neutrófilos presentes en los hígados de NASH y el microambiente NASH-HCC producen una gran cantidad de TGF- 1 y adquieren un fenotipo similar a N2- que favorece la inmunovigilancia para escapar del cáncer [65]. Además, estudios recientes han evidenciado una mayor heterogeneidad en los neutrófilos asociados a tumores (TAN) aislados de NASH-HCC, lo que demuestra que estas células se caracterizan específicamente por una alta expresión del receptor de quimiocina CXCR2 y la molécula de adhesión celular 8 relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM8; CD66b ) [66]. Los TAN en NASH-HCC también liberan NET que, mediante la participación del receptor tipo Toll 4 (TLR4), median en la reprogramación de células T CD4+ vírgenes a CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs capaces de contrarrestar las funciones de las células T CD8+ [40] (Figura 1). Esto pone de relieve la interacción entre la inmunidad innata y adaptativa como mediador clave en la tumorigénesis asociada a NASH, lo que señala su uso potencial como objetivo terapéutico.

La contribución de las células T asesinas naturales y las células T asesinas naturales al CHC asociado a NASH

Las células asesinas naturales (NK) son un componente heterogéneo de la inmunidad innata y tanto en ratones como en humanos constituyen una gran proporción de los leucocitos hepáticos [67,68]. A pesar de que las células NK son abundantes en el hígado, hasta ahora su implicación patológica en NASH sigue siendo un tema de debate debido a resultados controvertidos [69]. Recientemente, Wang et al. [70] demuestran que NASH se acompaña de una expansión de células NK activadas caracterizadas por una alta expresión del receptor activador asesino NKG2D, granzima B e INF-. Estos resultados son consistentes con observaciones en NASH humana que muestran niveles elevados de NKG2D en células NK periféricas [71]. La contribución de las células NK a la EHNA se corrobora aún más mediante experimentos que utilizan ratones knockout para el factor de transcripción Nfil3 (Nfil3-/-) que carecen de células NK (cNK) convencionales sin perder la fracción de células NK (NK) residentes en el hígado [72]. En comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje, los ratones Nfil3-/- muestran una atenuación de las características principales de NASH. Por el contrario, los ratones con deficiencia de NKp46-que carecen de células cNK y LrNK no están protegidos de la lesión hepática inducida por NASH [73]. En conjunto, estos resultados sugieren que las células cNK podrían contribuir al empeoramiento de la enfermedad, mientras que las células LrNK podrían tener una acción protectora en NASH. Hasta ahora, se sabe poco sobre las implicaciones de las células NK en NASH-HCC debido al número limitado de estudios. No obstante, los datos de HCC de etiología viral demostraron recientemente que las células cNK y LrNK están reducidas en el microambiente tumoral [74]. Además, ambos subconjuntos tienen un fenotipo desregulado caracterizado por una expresión abundante de la inmunoglobulina de células T del receptor del punto de control y la proteína 3 que contiene el dominio de mucina (TIM-3) que suprime la secreción de citocinas y la citotoxicidad, lo que dificulta la vigilancia de tumores mediada por NK [74 ] (Figura 1).

Las células Natural Killer T (NKT) representan un subconjunto particular de linfocitos T en la interfaz entre la inmunidad innata y adaptativa. Las células NKT se caracterizan por la coexpresión del receptor de células T (TCR) y los receptores de superficie de las células NK (NK1.1 en ratones o CD161/CD56 en humanos) [75]. La mayoría de las células NKT hepáticas consisten en NKT tipo I o invariantes (iNKT), que utilizan un TCR invariante codificado por el gen V, mientras que el 5% restante está representado por células NKT tipo II que dependen en cambio del repertorio oligoclonal de TCR [75]. Las células NKT reconocen los antígenos lipídicos presentados por la proteína CD1d similar al MHC de clase I y se consideran actores clave en la mediación de las respuestas inmunes y la vigilancia de tumores [75]. La evidencia disponible indica que las células NKT se expanden en los hígados de NASH y desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad [75–77]. De hecho, la interferencia con las células NKT mejora eficazmente la lesión parenquimatosa, la inflamación y la fibrosis en diferentes modelos experimentales de EHNA [76,78]. En particular, la falta de células iNKT en ratones J 18-/- o el bloqueo de las células iNKT con tazaroteno, agonista del receptor de ácido retinoico, reduce la infiltración de células T CD8+ en hígados de EHNA [78], lo que sugiere una interacción estricta. entre las células T citotóxicas y las células iNKT en los mecanismos que sustentan la esteatohepatitis. El agotamiento combinado de linfocitos T CD8+ y células NKT también previene el desarrollo de CHC en ratones 2m-/- que reciben una dieta alta en grasas con deficiencia de colina [12]. Tal efecto implica la producción de la citocina LIGHT, también conocida como miembro 14 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF14), y la deficiencia de LIGHT impidió el desarrollo de CHC sin afectar el número o el estado de activación de las células T CD8+ pero reduciendo significativamente Infiltración intrahepática de células NKT [12].

Inmunidad adaptativa en la progresión de NASH a CHC: el papel de los linfocitos B

Como se mencionó anteriormente, cada vez hay más evidencia que apunta a la contribución de la inmunidad adaptativa en el apoyo a la inflamación lobulillar en la EHNA. En estos entornos, la activación de las células B aparece como un evento temprano en la EHNA [35,37], ya que la aparición de la EHNA experimental va acompañada de una expansión significativa de la fracción de CD43−/CD23+ B{{5 }}células que contribuyen a la inflamación hepática mediante la producción de citocinas proinflamatorias como TNF- e IL-6. La activación de las células B2-se ve fomentada por la regulación positiva de la expresión hepática del factor activador de células B (BAFF) [35], una de las citocinas que impulsa la supervivencia y maduración de las células B. Curiosamente, los niveles circulantes de BAFF son más altos en pacientes con EHNA que en aquellos con esteatosis simple y se correlacionan con la gravedad de la esteatohepatitis y la fibrosis [79]. Con respecto al mecanismo implicado en la activación de las respuestas de los linfocitos B en NASH, datos recientes indican la activación de las vías de señal de la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y del receptor de células B (BCR) en respuesta a la disbiosis intestinal. De hecho, el trasplante de microbiota fecal de pacientes con NAFLD a ratones sanos induce características histopatológicas de la enfermedad, incluido un mayor número de células B intrahepáticas que muestran una expresión regulada positivamente de moléculas presentadoras de antígenos y coestimuladoras [37]. Más allá de la disbiosis intestinal, el estrés oxidativo puede representar otro desencadenante importante para la activación de las células B, ya que en pacientes con EHNA la prevalencia de agregados de células B/T intrahepáticas se asocia con un mayor nivel de IgG circulantes contra los epítopos derivados del estrés oxidativo (OSE) [35 ]. Además, la inmunización subcutánea con OSE empeora la NASH experimental al promover una reactividad humoral significativa junto con una expansión de las células T auxiliares CD4+ productoras de IFN- - [80]. En línea con esto, el microambiente NASH aumenta la capacidad presentadora de antígenos de las células B2-al estimular la expresión de los complejos principales de histocompatibilidad I (MHCI) y II (MHCII) y la molécula coestimuladora CD86. 37]. Además, in vitro, las células B intrahepáticas influyen directamente en las funciones de las células T colaboradoras (Th) CD4+ al promover la activación de Th1 [81]. Este efecto está mediado por células B intrahepáticas, pero no esplénicas, lo que sugiere la presencia de un fenotipo peculiar de células B diferenciado localmente sin afectación sistémica [37]. Una interferencia entre las células B y T está respaldada por datos obtenidos en ratones que carecen de células B o que albergan células B funcionalmente defectuosas que muestran una lesión hepática más leve y un menor reclutamiento hepático de INF1-activado por Th{{ 46}}CD4+ células T en comparación con ratones de control [35,37]. Además, en los hígados de NASH, las células B expresan genes profibrogénicos como TGF- 1 y Timp-2, lo que corrobora los datos ya disponibles sobre el papel de las células B en la cicatrización de los tejidos [82–84]. Es de destacar que los pacientes con NASH a menudo muestran niveles circulantes elevados de IgA, que se correlacionan positivamente con la puntuación de fibrosis [85]. En la actualidad se desconoce el origen de estas IgA. Sin embargo, las células plasmáticas productoras de IgA son detectables en los hígados de ratones que padecen una deficiencia específica de hepatocitos para la proteína tirosina fosfatasa de células T (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) que desarrollan EHNA extensa cuando se alimentan con una dieta rica en grasas [{{63 }}].

Además de su papel en la promoción de la inflamación crónica y la fibrogénesis, las células B también muestran una acción procancerígena [84]. De hecho, la cantidad de células B que se infiltran en el hígado en pacientes portadores de CHC se correlaciona con la agresividad del tumor y una supervivencia libre de enfermedad más corta [84]. La secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) también revela que la matriz de CHC está enriquecida con células plasmáticas en comparación con el tejido hepático de donantes cirróticos o sanos [87], mientras que los pacientes con CHC con una menor proporción de células plasmáticas hepáticas muestran una mayor tasa de supervivencia [87]. Shalapour y sus colegas informaron recientemente que las células plasmáticas IgA+ asociadas con el CHC derivado de NASH tienen un fenotipo inmunosupresor caracterizado por la expresión de PD-L1 e IL-10 y que inhiben la activación de las células T CD8+. 86]. Además, la deficiencia de IgA restablece la capacidad de las células T CD8+ para contrarrestar el crecimiento tumoral [87]. En general, estos datos sugieren la posibilidad de que la diferenciación de células B a células plasmáticas secretoras de IgA pueda tener un papel causal en el desarrollo de CHC relacionado con NASH (Figura 1).

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Inmunidad adaptativa en la progresión de NASH a CHC: el papel de las células T

La posible implicación de las células T en la NASH ha sido sugerida por la alta prevalencia de células T Th1 CD4+ productoras de IFN en pacientes pediátricos y adultos con NASH [88,89]. Además, los ratones con deficiencia de INF- - expuestos a una dieta esteatogénica son menos propensos a desarrollar una lesión hepática extensa en comparación con sus homólogos de tipo salvaje [90]. De manera similar, el agotamiento selectivo de las células T CD4+ mejoró la lesión hepatocelular al reducir la expresión de IFN- junto con marcadores de macrófagos activados clásicamente en ratones NASH inmunizados con OSE [80]. Estos resultados se ven corroborados aún más por los datos obtenidos en ratones humanizados a los que se les ha injertado un sistema inmunológico humano funcional en los que el desarrollo de NASH va acompañado de una expansión de las células T CD4+ localizadas en las regiones fibróticas y de una mayor producción de INF- e IL-17A. Es de destacar que en los mismos ratones, el agotamiento de las células T CD4+ disminuye la infiltración de células inmunes asociadas a NASH, la fibrosis y la sobreproducción de mediadores inflamatorios [91]. Estas últimas observaciones también implicarían una posible contribución de las células T Th17 CD4+ que se caracterizan por la secreción de IL-17A. Aunque varios estudios han respaldado la implicación de las células Th17 en la patogénesis de NASH, el panorama general sigue siendo confuso [92-96]. Recientemente, un análisis de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) ha identificado un subconjunto específico de NASH de células Th17 hepáticas denominado ihTh17 [97]. Estas células se caracterizan por una alta expresión del receptor de quimiocina 3 con motivo CXC (CXCR3) y por la secreción de grandes cantidades de mediadores inflamatorios [97]. Es de destacar que la acumulación hepática de ihTh17 se correlaciona con el grado de daño hepatocelular en NASH tanto experimental como humana [97], mientras que la transferencia adoptiva de células ihTh17 induce lesión hepática en ratones Rag2-/- inmunocomprometidos que reciben una dieta rica en grasas que normalmente son protegidos de NASH [98]. Además, las células Th17 también desempeñan un papel directo en la fibrogénesis hepática, ya que pueden favorecer la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC), ya que, tras la estimulación con IL-17A, las HSC se vuelven más sensibles al factor de crecimiento transformante (TGF-). , adquiriendo una mayor capacidad de producir fibras de colágeno [99]. Además de las células T CD4+, cada vez hay más pruebas que señalan el papel patogénico de las células T CD8+ citotóxicas en la EHNA. Estas células aumentan en hígados de NAFLD/NASH tanto humanos como de ratón [12,80,100,101], particularmente en pacientes adultos con NASH que muestran una puntuación de fibrosis mayor o igual a 2, lo que sugiere una posible participación en la fibrogénesis hepática [102]. Las implicaciones patológicas de las células T CD8+ en EHNA se ven corroboradas aún más por la observación de que los ratones con activación alterada de las células T CD8+ desarrollan menos esteatosis y fibrosis en comparación con los compañeros de camada de control [103]. De manera similar, el agotamiento de las células T CD8+ mejora la inflamación lobulillar y la fibrosis al reducir la fracción de macrófagos reclutados y HSC activadas [12,101,104]. Estas observaciones experimentales pueden explicarse fácilmente considerando que las células T CD8+ reclutadas en el hígado muestran un fenotipo activado caracterizado por una mayor expresión de mediadores proinflamatorios [12,105]. En particular, el reclutamiento hepático y la activación de las células T CD8+ parecen estar estrechamente relacionados con la señalización del interferón tipo I, como muestran ratones quiméricos que carecen de la subunidad 1 del receptor de interferón (INF -R1) en las células T CD8+ menor reclutamiento hepático de células T CD8+. [105]. Recientemente, Dudek et al. [100] han caracterizado las células T CD8+ asociadas a NASH y muestran que estas células presentan el receptor de quimiocina 6 con motivo CXC (CXCR6), moléculas efectoras y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), esto Este último sugiere un fenotipo activado/agotado. Es de destacar que estos autores también han informado que las células T CXCR6+/PD1+/CD8+ tienen un comportamiento "autoagresivo" y, tras la exposición a estímulos metabólicos como el acetato y el ácido extracelular. El ATP mata los hepatocitos de forma independiente del antígeno. En general, estos datos sugerirían un papel fundamental de las células T CD8+ en la perpetuación de la lesión hepática en la EHNA que conduce a la cicatrización del tejido. Sin embargo, recientemente se ha propuesto que las células CD8+ T (CD8+ Trm) de memoria residentes en los tejidos desempeñan un papel en el control de la fibrosis hepática durante la resolución de la EHNA experimental. Este efecto depende de la actividad citotóxica de las células CD8+ Trm hacia las HSC. De hecho, las células CD8+ Trm atraen HSC de una manera dependiente de CCR5-y estimulan su muerte a través de la vía Fas/ligando Fas [106]. Estas observaciones están respaldadas por datos obtenidos en humanos, donde la acumulación hepática de células CD8+ Trm es paralela a la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere un posible papel de estas células en la regulación de la progresión de NASH [106]. Teniendo en cuenta estos resultados, el escenario parece más complicado que la simple participación de las células T CD8+ en el apoyo a la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, es necesario realizar más investigaciones para definir el papel preciso de los distintos subconjuntos de células T CD8+ en las diferentes etapas de la enfermedad.

Paralelamente a las nociones que involucran a los linfocitos T en la patogénesis de NASH, cada vez hay más evidencia que apunta a su posible participación en el proceso que conduce al desarrollo del CHC. En este contexto, el análisis de citometría de flujo multidimensional de linfocitos infiltrantes de CHC humano revela un enriquecimiento de células T CD4+ [107] que involucran células activadas no convencionales que expresan ambos marcadores de activación, como la molécula coestimuladora inducible (ICOS). ), y receptores inhibidores como el inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) y PD-1. Curiosamente, estas células no producen citocinas proinflamatorias tras la estimulación ex vivo, sino que se caracterizan por la expresión del factor de transcripción Foxp3 y el marcador de proliferación Ki67, lo que indica que el desarrollo de CHC está asociado con la expansión de células T reguladoras que proliferan localmente. Tregs) [107] (Figura 1). Estos resultados son consistentes con el concepto de que las etapas premalignas de NASH están asociadas con una acumulación hepática progresiva de CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Las Treg representan un subconjunto inmunosupresor de células T CD4+ que contrarrestan específicamente las funciones de las células T, contribuyendo así a la pérdida de la inmunovigilancia del cáncer [108,109] (Figura 1). Consistentemente, el agotamiento de Treg en un modelo experimental de CHC relacionado con NASH limita significativamente la carga tumoral al aumentar la abundancia hepática de células T CD4+ y CD8+ productoras de INF- - [40]. Además de las Tregs, la evidencia reciente apunta a un papel de las células T Th17 en el desarrollo del CHC relacionado con NASH, ya que la supresión farmacológica de la diferenciación de las células Th17 previno el CHC en ratones con NASH [13]. Curiosamente, también se han obtenido resultados similares al interferir con la señalización de IL-17A [13], lo que indica un posible objetivo terapéutico para prevenir el CHC asociado a NASH. Estas acciones de las células CD4+ Treg y Th17 contrastan con los datos que muestran que el agotamiento selectivo de las células T CD4+ acelera el crecimiento de HCC cuando se induce NASH en ratones con sobreexpresión específica de hepatocitos de Myc. [110]. En estos animales, la pérdida de células T CD4+ se debe al estrés oxidativo mitocondrial resultante de la alteración del metabolismo de los lípidos [110]. En la actualidad, no está claro cómo se relacionan estos datos con la expansión de las células T CD4+ observada en muchos modelos diferentes de EHNA [33] y cómo el agotamiento de las células T CD4+ puede favorecer el crecimiento tumoral. Se han obtenido más datos contradictorios sobre el papel de los linfocitos T CD8+ citotóxicos en el CHC relacionado con NASH. En muchos sistemas experimentales, el agotamiento de las células T CD8+ limita la incidencia de tumores [41]. Sin embargo, la ablación de células T CD8+ promueve el CHC cuando ratones transgénicos que sobreexpresan el activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) se alimentan con una dieta rica en grasas [86]. Estas discrepancias podrían deberse a diferencias en los entornos experimentales, así como al doble papel que desempeñan estas células en el apoyo a la inflamación y en el control del crecimiento de las células cancerosas. [111]. Un informe reciente de Pfister y colaboradores [41] arroja algo de luz sobre estas inconsistencias al mostrar que el agotamiento de las células T CD8+ después de la aparición de NASH, pero antes del desarrollo de CHC, reduce efectivamente la incidencia de CHC en ratones. El mapeo unicelular de las células T CD8+ ha demostrado que expresan marcadores de activación/agotamiento y altos niveles de la molécula inmunomoduladora PD-1. Sorprendentemente, a pesar de la alta prevalencia de células T CD8+/PD-1+ en los CHC provocados por NASH, estos tumores no responden a la terapia anti-PD-1, que en cambio promueve una aparición más temprana del CHC. . Un comportamiento similar también es evidente al inducir CHC en entornos de EHNA en ratones con deficiencia de PD1-[41]. Estas observaciones contrastan con informes anteriores que muestran la eficacia de los agentes anti-PD-1 para promover la regresión tumoral en modelos de CHC sin NAFLD [112] y sugieren la posibilidad de que en los CHC derivados de NASH CD8+ Las células T /PD-1+ carecen de funciones de vigilancia inmunitaria y, en cambio, tienen una acción dañina para los tejidos, que es parcialmente contrarrestada por la señalización de PD-1, lo que explica los efectos desfavorables de los anti-PD{{92} } agentes sobre el desarrollo tumoral [41] (Figura 1). Curiosamente, las células T CD8+/PD-1+ con un perfil de expresión genética comparable al observado en NASH de roedores también son detectables en hígados humanos de NAFLD/NASH, lo que sugiere la posibilidad de que la esteatosis/esteatohepatitis hepática active específicamente la CD8+/PD-1+. {98}}/PD-1+ células T de una manera que favorece la evolución de la enfermedad y limita la respuesta a la inmunoterapia del CHC [41] (Figura 1). Estas observaciones son consistentes con dos metanálisis recientes que consideran once ensayos clínicos de fase III que incluyen a más de 5700 pacientes con CHC avanzado y que muestran que los beneficios de la inmunoterapia dirigida a la EP-1 o PDL-1 se observan principalmente en pacientes con CHC de origen viral, mientras que el mismo tratamiento es ineficaz en pacientes con CHC asociado a NAFLD [41,113]. Junto con este punto de vista, Leslie y sus colegas informaron recientemente que antagonizar CXCR2 en neutrófilos sensibiliza a los ratones que albergan NASH-HCC a la inmunoterapia anti-PD-1, lo que reduce la carga tumoral y aumenta la tasa de supervivencia [66]. Tal efecto parece estar relacionado con la reprogramación de los granulocitos tumorales hacia un fenotipo proinflamatorio acompañado de una mayor activación de las células dendríticas tipo 1 XCR1+convencionales (cDC1) y de las células T CD8+ [66]. Si se confirma en humanos, el uso combinado de inhibidores de CXCR2/PD-1 podría representar una estrategia exitosa para mejorar la terapia del CHC relacionado con NASH al restaurar la inmunovigilancia del cáncer. No obstante, se necesitan urgentemente estudios adicionales que utilicen una estratificación de pacientes más específica para la etiología de NAFLD/NASH para caracterizar mejor los factores que contribuyen a la mala respuesta a las terapias actuales en estos sujetos.

Figura 2. Contribución de la inflamación crónica, los desequilibrios metabólicos y la hipoxia en la remodelación del panorama inmunológico en el CHC relacionado con NASH

La transición de NASH a HCC es un proceso complejo que involucra múltiples factores como lipotoxicidad, estrés oxidativo, disbiosis intestinal, desequilibrios metabólicos, lesiones crónicas e hipoxia que, a su vez, estimulan la inflamación crónica que causa cicatrización de tejidos y el desarrollo de HCC. La inflamación crónica, la hipoxia y los desequilibrios metabólicos también inducen una profunda reprogramación del sistema inmunológico que resulta en la pérdida de su acción antitumoral, lo que conduce a un microambiente propenso al cáncer en el que las células malignas pueden proliferar sin ser perturbadas.

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Mecanismos inmunomoduladores subyacentes al CHC relacionado con NASH

Los datos que surgen de estudios recientes que investigan el papel de las células inflamatorias e inmunes en los procesos que conducen a la evolución de NAFLD/NASH a CHC han demostrado que los trastornos metabólicos asociados con la evolución de la enfermedad no sólo promueven la inflamación del hígado sino que también pueden influir específicamente en la capacidad del hígado. sistema inmunológico para contrarrestar el crecimiento de células cancerosas. De hecho, los hígados de NASH representan un microambiente biológico único en el que la coexistencia de trastornos metabólicos junto con la inflamación crónica determina una reprogramación significativa del sistema inmunológico [114] (Figura 2). En este contexto, la activación crónica de las células inmunes estimula la adquisición de un fenotipo antiinflamatorio y/o agotado que conduce a la pérdida de la vigilancia inmune y al desarrollo del cáncer [114,115] (Figura 2). Por ejemplo, en pacientes con CHC relacionado con EHNA, la prevalencia de CD4+ y CD8+ que expresan el receptor inhibidor del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4; CD152) es mayor en comparación con aquellos que padecen CHC relacionado con virus [116]. En particular, la presencia de células T CTLA-4+/CD8+ se correlaciona positivamente con la proporción sérica de ácido palmitoleico (C16:1n7) a ácido palmítico (C16:0), mientras que in vitro CD{ {22}} La exposición de las células T al ácido palmítico mejora significativamente la fracción de células que expresan CTLA-4 [116]. Las células T CD8+ de NASH-HCC también muestran deterioro de múltiples vías metabólicas, como la glucólisis, la oxidación de grasas y la respiración mitocondrial. Estos trastornos metabólicos dan como resultado una motilidad celular alterada que, en última instancia, conduce a la pérdida de la capacidad antitumoral [117]. Es de destacar que la suplementación con metformina restaura las propiedades funcionales de las células T CD8+ al actuar sobre el metabolismo energético celular [117,118]. Entre los desequilibrios metabólicos que se producen en la EHNA, el metabolismo aberrante del colesterol representa una característica típica con graves consecuencias para la evolución de la enfermedad. En un estudio reciente, Tang et al. [119] informaron que la acumulación de colesterol dentro de las células NKT induce la peroxidación lipídica, lo que conduce a su deterioro funcional y favorece el crecimiento de tumores ortotópicos en ratones obesos. En los mismos entornos, las funciones citolíticas de las células NKT hepáticas se restablecen mediante el tratamiento de ratones con estatinas para normalizar los niveles de colesterol plasmático [120]. En general, estos resultados sugieren que la ingesta excesiva de colesterol podría favorecer el escape inmunológico del cáncer al afectar las funciones de NKT durante la progresión de NASH (Figura 2). Por lo tanto, las estrategias dedicadas a mejorar las respuestas inmunes mediadas por células NKT podrían representar un posible enfoque terapéutico para controlar el desarrollo de CHC en NASH. La acumulación de colesterol también fomenta la diferenciación de macrófagos restauradores disfuncionales que persiste incluso después de la restricción del colesterol [121]. Los factores metabólicos en combinación con la estimulación crónica de antígenos también afectan a las células T al favorecer la acumulación hepática de células T CD4+ y CD8+ que expresan la proteína de caja de grupo (TOX) de alta movilidad asociada a la selección de timocitos, una factor nuclear que conduce a la adquisición de un fenotipo agotado. En particular, la expresión de TOX en las células T efectoras promueve la regulación positiva de receptores inhibidores como la PD-1 [115]. Al mismo tiempo, NASH fomenta el enriquecimiento hepático de macrófagos asociados a tumores (TAM) que muestran una alta expresión de PD-L1 que, al unirse a PD-1 en las células T efectoras, transduce señales inmunosupresoras [122] (Figura 2). Además de los efectos sobre los linfocitos, se ha propuesto que el entorno hepático de NASH favorece el reclutamiento de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) [123]. Las MDSC son una población heterogénea de células mieloides inmaduras que muestran un estado de diferenciación variable. Las MDSC constan de dos subpoblaciones principales conocidas como MDSC monocíticas (M-MDSC) y MDSC granulocíticas o polimorfonucleares (PMN-MDSC). Las M-MDSC comparten características fenotípicas comunes con los monocitos, mientras que las PMN-MDSC con los neutrófilos [124]. Independientemente de su subclasificación, las MDSC desempeñan un papel fundamental en el microambiente tumoral (TME) al ejercer funciones inmunosupresoras mediante la producción de varios factores, incluida la arginasa 1 (Arg1), la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), la indoleamina 2, 3- dioxigenasa 1 (IDO1), TGF, IL-10 y ROS [124]. Además, al secretar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la procineticina 2 (Prok2) y la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9), las MDSC fomentan la remodelación tisular y la angiogénesis, manteniendo así el crecimiento tumoral. Curiosamente, las MDSC aumentan en los hígados de NASH, así como en NASH-HCC [123,125] ya que la inflamación de bajo grado y los trastornos metabólicos estimulan la activación de la quinasa relacionada con el ciclo celular (CCRK)/objetivo de mamífero del complejo de rapamicina 1 (mTORC1). que mejora el reclutamiento de MDSC (Figura 1). Finalmente, la lesión tisular crónica en NASH está fuertemente asociada con una profunda remodelación de la matriz extracelular que resulta en fibrosis hepática y cirrosis, que es un terreno fértil para el desarrollo del cáncer [16]. En este complejo proceso, intervienen múltiples factores y, entre ellos, el TGF- 1, que desempeña un papel fundamental al favorecer la cicatrización del tejido, pero también tiene una potente acción inmunomoduladora [126]. En esta perspectiva, el TGF- 1 estimula cambios funcionales en los neutrófilos que adquieren un fenotipo inmunosupresor [65] y pueden promover la diferenciación de Treg [40] (Figura 2). Como resultado, la expansión de Treg dentro de los tumores inhibe la actividad funcional de las células T efectoras [40]. El TGF- 1 también favorece el cambio de los macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio que caracteriza a los macrófagos asociados a tumores (TAM) [126]. Finalmente, el TGF- 1 contribuye al cambio isotípico de los linfocitos B de células productoras de IgM a células productoras de IgA que, como se mencionó anteriormente, se caracterizan por una actividad inmunorreguladora [86,127. Las células plasmáticas productoras de IgA+- expresan moléculas inhibidoras como PDL-1 y secretan IL-10, una potente citoquina antiinflamatoria que inhibe fuertemente la función de las células T CD8+ citotóxicas [128 ], lo que perjudica la vigilancia inmunitaria del cáncer en el CHC relacionado con NASH [86] (Figura 2). En conjunto, estos datos indican firmemente que debido a los trastornos metabólicos que caracterizan la evolución de NAFLD/NASH, las reacciones inmunes/inflamatorias asociadas con el desarrollo de CHC podrían diferir en gran medida de las presentes en el CHC de otras etiologías, lo que posiblemente explique las peculiaridades clínicas de estos tumores específicos.

Factores inducibles por hipoxia (HIF) y microambiente inflamatorio del CHC relacionado con NASH

Las secciones anteriores han esbozado la complejidad de los factores que influyen en la inflamación hepática durante la carcinogénesis relacionada con NASH. Una cuestión adicional está representada por el papel que desempeñan en la progresión de NASH y el desarrollo de CHC la hipoxia hepática y los factores inducibles por hipoxia (HIF) [129-135] (Figura 2). Los HIF son un grupo de factores de transcripción heterodiméricos conservados evolutivamente, miembros de la familia básica hélice-bucle-hélice Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), que responden a cambios en la pO2 celular regulando la expresión de cientos de genes objetivo de HIF. [136-139]. Los HIF están formados por una subunidad (HIF), que es inducible por hipoxia y sensible al oxígeno, y una subunidad expresada constitutivamente (HIF). La detección de oxígeno se basa en dioxigenasas responsables de hidroxilar residuos específicos de prolil (prolil-hidroxilasas o PHD) o asparaginilo (factor que inhibe HIF1 o FIH1) de la subunidad HIF. En condiciones de normoxia, el HIF prolil-hidroxilado es ubiquitinado por un complejo de ubiquitina ligasa E3 que contiene la proteína von Hippel-Lindau (VHL), lo que conduce a la degradación proteasomal. Al mismo tiempo, la hidroxilación de HIF en residuos de asparaginilo bloquea la actividad transcripcional del heterodímero. La respuesta celular a la hipoxia se garantiza mediante la inhibición progresiva de los PHD, que son sensibles a una modesta disminución de la pO2 y/o mediante el bloqueo de la actividad de FIH1, este último sensible a condiciones hipóxicas más graves [136-139]. El heterodímero HIF puede luego formar un complejo transcripcional con el coactivador proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) (CBP) y la histona acetiltransferasa p300 (p300 HAT) que se une a los elementos que responden a la hipoxia (HRE) en el promotor o potenciador. secuencias de genes diana que controlan: (i) el cambio metabólico hacia la glucólisis anaeróbica; (ii) regulación del pH intracelular; (iii) angiogénesis y vasodilatación; (iv) supervivencia, proliferación y vigor/diferenciación; y (v) respuestas inflamatorias [136-139].

Además de las funciones fisiológicas, los genes diana controlados por HIF también son críticos en el proceso de carcinogénesis en muchos órganos, incluido el hígado. De hecho, un creciente conjunto de datos apunta al papel de los HIF en la regulación de la angiogénesis del CHC, la transición epitelial a mesenquimatosa, la metástasis y la reprogramación metabólica [133-135,140,141]. En los CHC, los genes diana del HIF se activan no solo por la hipoxia sino también por varias señales diferentes independientes de la hipoxia, incluidos factores de crecimiento, citocinas, estrés metabólico u oxidativo y activación de oncogenes a través de vías de señales de "regulación no canónica del HIF" [142,143]. Estos mecanismos podrían ser relevantes ya que, como lo discutieron recientemente Cramer y Vaupel [144], hasta el momento no se dispone de una medición confiable de pO2 en el CHC humano, aunque ciertas características de estos tumores, como la hipervascularidad, las áreas necróticas y la resistencia a la terapia, pueden sugerir la presencia de hipoxia grave en CHC humano [144]. De los datos disponibles, se desprende que la activación de HIF-1 puede contribuir al desarrollo de tumores al estimular la proliferación celular, los cambios metabólicos, la angiogénesis, la invasión del cáncer y la metástasis [145,146]. Por el contrario, la contribución del HIF-2 al desarrollo del CHC está menos caracterizada [147-150] a pesar de que la activación del HIF-2 contribuye a la resistencia del CHC a la quimioterapia [151]. Además, los datos in vitro sugieren que la eliminación de HIF-1 mejora la expresión de HIF-2 y viceversa [152]. Sin embargo, la mayoría de estos resultados provienen de estudios sin indicaciones de etiología tumoral ni se refieren a CHC relacionados con virus. La caracterización del papel del HIF en NAFLD/NASH ha demostrado que los genes regulados por HIF-2 están implicados en la síntesis/captación de ácidos grasos y el almacenamiento de lípidos [153,154]. La eliminación de HIF-2 específica de hepatocitos mejora el hígado graso, la lesión parenquimatosa y la inflamación lobular en NASH, mejorando la evolución de la enfermedad a fibrosis [155]. Estos resultados son consistentes con la observación de que la activación de HIF-2 es una característica clave de la NAFLD humana que se correlaciona con la prevalencia de fibrosis [154]. Además, hemos informado que HIF-2 está sobreexpresado en dos tercios de los CHC que se desarrollan en pacientes con NAFLD, siendo la localización nuclear de HIF-2 prevalente en los CHC que se originan en hígados cirróticos [14]. La importancia de HIF-2 está respaldada aún más por experimentos que inducen CHC derivados de NASH en ratones con deficiencia de hepatocitos HIF-2 (ratones hHIF-2 -/-). En estos animales, el agotamiento de HIF-2 reduce a la mitad el número y el tamaño de los nódulos de CHC en comparación con los ratones de tipo salvaje [14]. Tal efecto está asociado con una inducción de p21 y p53 en las células cancerosas, lo que indica que el HIF de los hepatocitos -2 puede promover directamente la proliferación y supervivencia de las células cancerosas (Figura 1) [14]. Los mismos experimentos también muestran que la falta de HIF-2 en las células parenquimatosas disminuye la infiltración de HCC TAM así como las transcripciones de PDL-1 [14]. Aunque un estudio de Imtiyaz et al. [156] ha demostrado que el macrófago HIF2 modula la expresión de CXCR4, M-CSFR y fibronectina 1 (FN1) favoreciendo la infiltración tumoral de macrófagos, nuestros datos sugieren una posible contribución adicional de factores derivados de hepatocitos en la modulación del reclutamiento de TAM en CHC derivados de NASH. . De hecho, hemos demostrado que SerpinB3 (SB3), un inhibidor de la serina proteasa regulado por HIF2 -, actúa como un mediador proinflamatorio en la progresión de la EHNA experimental estimulando la infiltración de macrófagos TREM-2+ y hasta -regulación de citoquinas proinflamatorias [157]. Curiosamente, en humanos, la expresión de NASH-HCC HIF-2 se correlaciona significativamente con la de SB3, mientras que en modelos experimentales la interferencia con el HIF-2 de hepatocitos afecta la expresión de SB3 [155]. Sin embargo, SB3 no es el único mediador regulado por HIF-2 - producido por los hepatocitos, ya que en los hígados NASH HIF-2 estimula la secreción de la glicoproteína rica en histidina (HRG), que desempeña un papel en el mantenimiento de la inflamación hepática [155 ]. En la actualidad, los mecanismos por los cuales SB3 podría promover el reclutamiento de macrófagos en el CHC y la posible interacción entre SB3 y HRG aún no están bien caracterizados. HIF1 podría tener funciones adicionales en la modulación de la función TAM en CHC, como Wu et al. [158] han informado que en pacientes con CHC, HIF1 estimula la expresión en macrófagos del modulador proinflamatorio Trigering Receptor Expressed on Myeloid cell-1 (TREM-1) y que TREM-1 positivos reclutan Tregs inmunosupresoras frente al CHC, lo que conduce a una reducción de la infiltración de células T CD8+ y a una supervivencia deficiente. En consecuencia, el bloqueo de TAM positivos para TREM-1 revierte la inmunosupresión y la resistencia anti-PDL1 en el CHC [158]. Enlaces adicionales que relacionan HIF1, NASH y HCC surgen de estudios con ratones parcialmente defectuosos para el gen SART1 que codifica una nueva ubiquitina ligasa HIF-1 independiente de oxígeno, denominada factor asociado a la hipoxia (HAF), que es responsable de degradación selectiva independiente del oxígeno de HIF-1 [159]. Los ratones macho SART1+/− desarrollan espontáneamente CHC relacionado con NASH en asociación con una regulación positiva significativa de HIF-1 en las células inmunitarias circulantes y las que se infiltran en el hígado, pero no en los hepatocitos. Los macrófagos de estos ratones muestran una mayor producción de la citoquina CCL5 que conduce a una mayor infiltración de neutrófilos y la neutralización de CCL5 disminuye tanto la infiltración de neutrófilos como el desarrollo de CHC en SART1+/- [160]. Estos resultados están en línea con la idea de que HIF1 puede mantener la supervivencia de los neutrófilos en condiciones hipóxicas a través de la señalización de NF-kB [161] y que las células cancerosas pueden reclutar estos leucocitos mediante la secreción de varias quimiocinas [162]. Curiosamente, HIF1 también puede contribuir a la polarización N2 de los neutrófilos [108], mientras que el agotamiento de los neutrófilos mediado por anticuerpos atenúa el desarrollo de CHC en ratones [163]. Más pertinente para el CHC relacionado con NASH, la pérdida de nfkb1 promueve la neutrofilia y el daño hepático crónico relacionado con el envejecimiento asociado con el hígado graso, la fibrosis y el desarrollo de CHC [163]. Las MDSC representan otra población celular que puede ser potencialmente modulada por HIF en el CHC, ya que las MDSC se han detectado principalmente en regiones hipóxicas del CHC humano [164]. En consecuencia, se ha informado que HIF1 activa las MDSC asociadas a tumores, lo que resulta en la supresión de células T específicas de antígeno y no específicas de antígeno [165] a través de la expresión de PD-L1 [166]. No obstante, el conocimiento de las funciones relativas de HIF-1 y HIF-2 en la modulación de la función de las células inflamatorias/inmunitarias en NASH y el CHC relacionado con NASH sigue siendo en gran medida incompleto, y se merecen estudios futuros en este campo. .

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Conclusión y perspectivas

En los últimos años, la contribución de mecanismos inmunológicos/inflamatorios específicos para apoyar la evolución de NAFLD/NASH a CHC ha recibido un interés creciente y cada vez más datos han arrojado luz sobre la participación de diferentes subconjuntos de células mieloides y linfocíticas. Además, la evidencia emergente indica que estas células adquieren fenotipos peculiares en el entorno del tumor que podrían influir fuertemente en su comportamiento durante la progresión de la enfermedad y en el proceso de carcinogénesis. La interacción entre diferentes poblaciones de células hepáticas también está fuertemente influenciada por productos bacterianos derivados del intestino, señales metabólicas/nutricionales y la hipoxia. Es probable que estos factores sean capaces de modular de manera opuesta las respuestas celulares, lo que posiblemente explique por qué las células inmunes/inflamatorias pueden sostener el desarrollo del CHC al apoyar la inflamación crónica y al mismo tiempo favorecer la evasión inmune de las células cancerosas. Comprender esta complejidad representará un desafío para los investigadores en este campo en los próximos años. El impacto de estos estudios en el diagnóstico y el tratamiento del CHC relacionado con NASH ya es apreciable, lo que explica las posibles razones de la mala respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunológico observada en estos pacientes. A partir de esto, es posible pronosticar que una información más detallada sobre las acciones desempeñadas por las células inmunes/inflamatorias en la carcinogénesis asociada a NASH conduciría a terapias innovadoras adaptadas a esta forma de CHC.

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