Inmunidad innata, activación de la inflamación y proteína de choque térmico en la patogénesis de COVID-19

ABSTRACTO

El COVID inducido por SARS-CoV-2--19 es una pandemia grave del siglo XXI, que ha causado una devastadora pérdida de vidas y una catástrofe económica mundial. Una vacuna exitosa contra el SARS-CoV-2 ha sufrido un retraso debido a la falta de conocimiento sustancial sobre sus mecanismos de acción. Comprender el sistema inmunitario innato contra el SARS-CoV-2 y el papel de las proteínas de choque térmico (HSP) en la inhibición y resolución de las vías inflamatorias puede proporcionar información sobre las bajas tasas de mortalidad por SARS-CoV-2 en África. Además, los murciélagos, que son anfitriones de diferentes virus, incluido el SARS-CoV-2, poseen una respuesta inflamatoria antiviral innata de IFN bien especializada, que no muestra signos de enfermedad o tormenta de citoquinas proinflamatorias. Discutimos las vías moleculares en COVID-19 con un enfoque en la inmunidad innata, la inflamación y las respuestas de HSP, y sugerimos candidatos apropiados para objetivos terapéuticos y La contribución del sistema inmunitario innato a la eficacia del ARNm o Corona basada en vectores inmunizaciones

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1. Introducción

1.1. Coronavirus

Los primeros casos informados del nuevo coronavirus (CoV) ocurrieron en el mercado de mariscos de Huanan en la ciudad de Wuhan/China, donde se identificó a un pequeño número de personas con neumonía de origen desconocido que condujo a un síndrome respiratorio agudo severo (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Se analizaron muestras respiratorias de estos pacientes y se identificó el agente etiológico como CoV. El nuevo CoV fue nombrado por la organización mundial de la salud (OMS) como la nueva enfermedad infecciosa de la neumonía, "enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) o COVID-SARS-CoV-2" (Novel, 2020). La identidad de la secuencia genómica general del SARS-CoV-2 mostró una concordancia del 96,2 % con el COV-RATG13 que se encuentra en los murciélagos (Zhou et al., 2020b).

Según estadísticas mundiales, más de 164.284.766 personas se infectaron entre diciembre de 2019 y mayo de 2021, con una incidencia de mortalidad de más de 3.406.261 casos. La gravedad clínica de la infección por COVID-19 puede provocar insuficiencia respiratoria grave, especialmente en ancianos y pacientes con comorbilidades preexistentes como hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad coronaria y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a). Actualmente, los humanos afectados por COVID-19 pueden sufrir respuestas inmunitarias desreguladas, lo que resulta en una inflamación excesiva, conocida como tormenta de citoquinas (Weiss y Leibowitz, 2011) (Fig. 1). Los casos graves anteriores de SARS-CoV y síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)-CoV mostraron niveles séricos elevados de varias citoquinas proinflamatorias (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). En comparación con las infecciones anteriores por CoV, la COVID-19 es altamente contagiosa (Liu et al., 2020b) y la tasa de progresión al SARS es rápida en algunos casos. Aunque la investigación se ha centrado intensamente en comprender la fisiopatología de la infección por COVID-19, los factores moleculares y bioquímicos específicos del huésped que derivan en una patología pulmonar grave aún no se comprenden bien. Un análisis retrospectivo de pacientes adultos que padecían COVID-19 SARS mostró que el título viral alto, el aumento de monocitos/macrófagos inflamatorios, la infiltración de neutrófilos, la respuesta retardada de interferón (IFN) y la insuficiencia orgánica múltiple contribuyen a la gravedad de la enfermedad (Channappanavar et al. ., 2017; Gorla et al., 2018; Matthay et al., 2019; Zhou et al., 2020a).

1.2. Infección

La propagación del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha provocado una emergencia mundial que exige una solución inmediata para reducir cualquier otra amenaza mundial para la salud, la vida social y la economía.

Las estrategias globales se centran en controlar el SARS-CoV-2 mediante la supresión de la transmisión del virus y la intervención terapéutica. Según la evidencia actual, se ha sugerido que el SARS-CoV-2 puede propagarse de persona a persona. Sin embargo, comprender cómo, cuándo y los entornos ambientales que favorecen la propagación del SARS-CoV-2 es crucial para el desarrollo de medidas eficaces de prevención y control de infecciones. Los posibles modos de transmisión del SARSCoV-2 incluyen gotitas, aerotransportado, fómite, fecal-oral, transmitido por la sangre, de madre a hijo y de animal a humano. La transmisión del SARS-CoV-2 puede ocurrir a través del contacto cercano directo con personas infectadas a través de la saliva y las secreciones respiratorias o sus gotitas respiratorias, que se liberan cuando una persona infectada tose, estornuda, habla o canta (Burke et al., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). La transmisión del SARS-CoV-2 también puede ocurrir por la diseminación de núcleos de gotitas (aerosoles) que siguen siendo infecciosos cuando están suspendidos en el aire durante largas distancias y tiempo (Organización, 2014, 2020).

Los aerosoles microscópicos generados por pacientes infectados pueden evaporarse y exhalarse durante la respiración y el habla normales. Como resultado, una persona susceptible podría inhalar aerosoles e infectarse. Aún se conoce la cantidad de SARS-CoV-2 en aerosol suficiente para causar infección en otra persona.

Sin embargo, los estudios han encontrado ARN del SARS-CoV-2 en muestras de aire 3 h y 16 h después de la inducción de aerosoles (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Los estudios también han encontrado ARN del SARS-CoV-2 en muestras de aire sin inducción de aerosol en un entorno de atención médica (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020; Zhang et al., 2020). Se encuentra que el ARN del SARS-CoV-2 es viable de horas a días en condiciones favorables (temperatura y humedad) y el tipo de superficie. Por tanto, la transmisión puede producirse por contacto directo con superficies del entorno inmediato contaminadas con el virus de una persona infectada.

Por el momento, no hay informes publicados de transmisión del SARS-CoV-2 a través de las heces o la orina, pero recientemente se ha detectado ARN del SARS-CoV-2 en la orina y las heces de pacientes infectados (Guan et al., 2020; Sun et al., 2020a; Wang et al., 2020b; Zheng et al., 2020). Además, algunos estudios informaron la detección de ARN del SARS-CoV-2 en plasma o suero, con replicación completa en las células sanguíneas. Sin embargo, el papel de la transmisión por vía sanguínea sigue siendo incierto. Los títulos virales bajos en plasma y suero sugieren que el riesgo de transmisión por esta vía puede ser bajo (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

La proteína espiga (S) del SARS-CoV-2 se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 del receptor humano (ACE2), lo que inicia la infección de las células huésped. Por lo tanto, ACE2 podría servir como objetivo principal para las vacunas que previenen la entrada viral en las células huésped (Li, 2016; Panda et al., 2020). Los dominios de unión al receptor (RBD) entre el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2 muestran una diferencia estructural en la proteína S y, por lo tanto, no es posible utilizar el SARS-CoV disponible{{13} } vacuna para el tratamiento del SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). En pacientes con COVID-19 de alto riesgo, el sistema inmunitario innato no puede reducir la inflamación y prevenir las tormentas de citoquinas (Sun et al., 2020b).

Este artículo de revisión resume las respuestas de la inmunidad innata, la inflamación y las proteínas de choque térmico (HSP) activadas por el SARS-CoV-2. Las respuestas a la infección por SARS-CoV-2 en África y las lecciones aprendidas de los murciélagos se analizan en la segunda sección de esta revisión. Finalmente, discutimos.

nuevos estudios clínicos potenciales y tratamientos alternativos para pacientes con COVID-19 y la respuesta inmunitaria innata a las inmunizaciones de ARNm o corona basadas en vectores.

2. Respuesta inmunitaria innata al SARS-CoV-2

El sistema inmunitario innato conservado evolutivamente es la primera línea de acción de defensa del huésped contra las infecciones virales (Netea et al., 2019). El sistema inmunitario innato desempeña un papel en la eliminación de las células infectadas por el virus, lo que conduce a una respuesta inmunitaria adaptativa coordinada y rápida (Catanzaro et al., 2020)

En los huéspedes mamíferos, los receptores de reconocimiento microbiano (MRR), incluidos los receptores tipo Toll (TLR) y las proteínas de la familia de receptores (NLR) similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), están involucrados en la detección de varios microbios (Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) ensamblan múltiples proteínas para formar un complejo llamado inflamasoma (Man et al., 2017), que puede inducir la formación de poros en la membrana y la sobrecarga de citocinas proinflamatorias que conducen a la muerte celular inflamatoria llamada piroptosis (He et al., 2015; Man et al., 2017; Shi et al., 2015). Por lo tanto, el punto de respuesta entre la respuesta inmunitaria innata del huésped y la replicación viral es un objetivo terapéutico potencial en las infecciones virales al reducir la inflamación excesiva mientras se conservan las funciones antivirales.

2.1. Patogénesis del inflamasoma NLRP3 en la infección por SARS-CoV-2

Entre los receptores de reconocimiento de patrones, los receptores similares a los dominios de unión a nucleótidos y oligomerización (NOD) (NLR) son receptores citosólicos únicos, que patrullan constantemente en busca de patógenos invasores en el citoplasma.

El inflamasoma NLRP3 es un inflamasoma activado bien estudiado en muchas familias de virus. La activación completa del inflamasoma NLRP3 requiere dos vías de señalización (Shrivastava et al., 2016). La señal primaria o de cebado puede ser iniciada por TLR y receptores similares a RIG-I (RLR) o por un receptor de proteína, lo que conduce a la regulación positiva de pro-caspasa1 y pro-IL-1 y pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). La segunda vía de señal de la activación del inflamasoma NLRP3 implica el reclutamiento de procaspasa-1 a NLRP3 y la posterior producción de caspasa madura-1 e IL-1 e IL-18, las principales señales de estrés. asociado con daño tisular o infección (Franchi et al., 2008). Los mecanismos completos de activación del inflamasoma NLRP3 aún no se comprenden completamente. Sin embargo, tres clases diversas de estímulos están involucradas en la activación del inflamasoma NLRP3: los patógenos microbianos invasores y sus productos, incluidos los lipopolisacáridos, el dipéptido muramilo, los ácidos nucleicos y las toxinas formadoras de poros; las señales de peligro endógenas como ATP extracelular, cristales de urato, hialuronano y amiloide fibrilar; y los contaminantes ambientales cristalinos, como el adyuvante de alumbre y la radiación ultravioleta (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder y Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Como se mencionó anteriormente, el genoma del SARS-CoV-2 codifica proteínas S que se unen al receptor ACE2 de la célula huésped, lo que facilita la entrada viral. La envoltura (E) del SARS-CoV-2 consta de una pequeña membrana de proteína hidrófoba (M) y una nucleocápside (N). Estas cuatro estructuras del SARS-CoV-2 son esenciales para el ensamblaje y la infección viral (Weiss y Leibowitz, 2011). Como se describió anteriormente, la unión inicial del SARS-CoV-2 a la célula huésped se inicia entre la proteína S y el receptor ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel y Verma, 2020). El SARS-CoV-2 codifica tres canales iónicos putativos (IC): proteína E, ORF-3a y ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah y Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). Las proteínas dominantes E y ORF3a tienen un motivo de unión (PDZ) y están involucradas en desencadenar una tormenta de citocinas y provocar la muerte celular a través del inflamasoma NLRP3 del sensor de señalización inmunitario innato (Nieto-Torres et al., 2015) (Fig. 2). Clínicamente, esto puede provocar un aumento del edema pulmonar que causa el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015). Además, la proteína E juega un papel principal en varios mecanismos de señalización, incluida la activación del factor regulador de interferón 3 (IRF3) y el potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear de las células B activadas (NF-kB). Se sabe que IRF3 media en la secreción de interferón tipo 1, lo que provoca la activación de los transductores de señal/quinasa Janus y activadores de la vía de transcripción (JAK-STAT) y la expresión de genes estimulados por interferón.

Por otro lado, la proteína E desencadena la activación de la cascada de señalización inflamatoria NF-kB y la interacción de su motivo de unión a PDZ (PBM) con factores inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y la interleucina 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Estos cambios forman un canal de iones de calcio (Ca2+) en la membrana del compartimiento intermedio del retículo endoplásmico/aparato de Golgi y actúan como poderosos estímulos que activan el inflamasoma NLRP3 inmune innato citosólico. Además, se ha demostrado que múltiples eventos de señalización celular activan NLRP3 en la membrana, lo que conduce a la salida de potasio (K plus) o iones de cloruro (Cl−) y al flujo de Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Muñoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux y Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou et al., 2013 ), así como disrupción lisosomal, disfunción mitocondrial, cambios metabólicos y desmontaje trans-Golgi (Swanson et al., 2019) (Fig. 2). La activación viralmente inducida de NLRP3 y los mediadores posteriores a menudo conducen a una lesión tisular patológica durante la infección.

El inflamasoma NLRP3 ensambla y activa la caspasa-1, lo que induce el proceso de muerte celular asociado con la inflamación, piroptosis, y la maduración de las citoquinas proinflamatorias clave IL-1 e IL18, lo que conduce al desarrollo de respuestas inflamatorias ( de TorreMinguela et al., 2017). NLRP3 escinde la proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa (ASC) a través de su dominio pirina N-terminal a través de interacciones hemofílicas, lo que resulta en la formación de oligomerización tipo prión (Verkhratsky y Pelegrín, 2014). La presencia de varios dominios, como el activador de transcripción MHC clase II (CIITA), HET-E (proteína del locus de incompatibilidad de Podospora anserina) y la proteína asociada a la telomerasa ubicada en el medio del complejo del inflamasoma NLRP3, poseen actividad de trifosfato de desoxinucleósido (dNTP). que media en la oligomerización aguas abajo (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). El dominio de repetición rico en leucina C-terminal (LRR) asociado con las proteínas de choque térmico (HSP) y SGT1 se considera responsable de la regulación de la actividad del inflamasoma NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007). Una vez que se activa el inflamasoma NLRP3, desencadena la autoescisión de la procaspasa-1, que actúa como un activador para mediar en el procesamiento proteolítico de pro-IL-1, pro-IL-18, y factor proapoptótico gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). El GSDMD se adhiere y forma un poro en la membrana de la célula huésped, lo que facilita la secreción de IL-1 /IL-18 y provoca piroptosis (He et al., 2015).

En consecuencia, es evidente que la proteína E del SARS-CoV y el ORF-3a activan el inflamasoma NLRP3 y establecen el estado antiviral del huésped (Zhao y Zhao, 2020). La respuesta del inflamasoma mediada por NLRP3-al SARS-CoV-2 puede ser un posible objetivo farmacológico específico para el tratamiento de la enfermedad por SARS-CoV2. La temperatura ambiente, que promueve la producción de proteína de choque térmico antiinflamatoria, puede ser un factor crítico en la progresión del tratamiento del SARS-CoV-2. Se ha demostrado que la participación molecular de las HSP desempeña un papel vital en la resolución de la vía inflamatoria de la infección por COVID-19 (Heck et al., 2020).

2.2. Patogénesis de los receptores tipo Toll en la infección por SARS-CoV

Los TLR son un grupo de receptores inmunitarios innatos que participan en la activación de la inmunidad innata, la regulación de la expresión de citocinas, la activación indirecta del sistema inmunitario adaptativo y el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Antes de la pandemia del SARS-CoV-2, varios estudios han demostrado que las vías TLR son importantes en la patogenia del SARS-CoV y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) (Birra et al., 2020). Los TLR comprenden diez miembros de la superfamilia y se dividen en receptores membranosos y endosómicos. Los TLR se expresan en diferentes células inmunitarias, incluidas las células dendríticas, los macrófagos, las células asesinas naturales y las células inmunitarias adaptativas (células T y B) (Angelopoulou et al., 2020). Los TLR tienen un amplio rango de reconocimiento para patógenos de ADN de cadena simple y cadena doble.

La transducción de señales de los TLR implica dos vías principales, la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y el adaptador que contiene el dominio Toll/interleukin-1 (TIR), también conocido como toll-. como la molécula adaptadora del receptor 1 (TRIF o TICAM1). La presencia del factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) y las proteínas quinasas asociadas al receptor de IL-1 (IRAK) pueden iniciar una activación posterior del factor nuclear (NF-kB) y el factor regulador de interferón (IRF) y conducir a la producción de IFN tipo 1 y citocinas proinflamatorias: interleucina-1 (IL1), IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF-) e IL-12. Los TLR también desempeñan un papel indirecto en el sistema inmunitario adaptativo al modular la expresión de moléculas coestimuladoras. La activación de TLR por SARSCoV-2 activa el inflamasoma y la producción de IL-1 e IL-6. Los estudios han informado que la activación a largo plazo de los inflamasomas ha sido la causa principal de los malos resultados en los pacientes con COVID-19 (de Rivero Vaccari et al., 2020). Además, los TLR inducen la activación de los transductores de Janus quinasa (JAK/STAT) que conducen al síndrome de activación de macrófagos. De moda, los TLR median en las vías de señalización de la célula huésped y disminuyen la expresión de los receptores de IFN y la producción de IFN tipo 1, lo que conduce a una respuesta inflamatoria sistémica (Angelopoulou et al., 2020), siendo vital en la patogénesis de los CoV. Se han realizado varios estudios para estudiar la participación de los miembros de TLR.

Estos estudios han demostrado que TLR3 actúa a través de la vía TIRF para ofrecer protección en las infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV. Se ha demostrado que un modelo de ratón TLR3 activa las vías IRF3 y NF-kB, y la producción de IFN tipo 1 y citocinas proinflamatorias (Birra et al., 2020). Además, no se ha demostrado una reducción en la secreción de citoquinas después de la infección por coronavirus en ratones knock-out para TLR3 (Birra et al., 2020). TLR4 activa la misma vía que TLR3, pero TLR4 es vital en infecciones bacterianas y se activa por los fosfolípidos oxidados que se encuentran en la mayoría de las infecciones pulmonares virales, y también se confirma para COVID-19.

La vía TLR4 activada en la fase pulmonar de la infección provoca lesión oxidativa. La vía de señalización de TLR4 juega un papel en la activación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y se ha demostrado que la formación de NET en COVID-19 mantiene la inflamación, lo que puede conducir a malos resultados para los pacientes con COVID-19 (Cicco et al. al., 2020). La proteína espiga del SARS-CoV-2 se une a TLR1, 4 y 6, con una mayor afinidad por TLR4. Los bloqueadores de TLR4 podrían administrarse como remedio terapéutico para pacientes con COVID-19 (Choudhury y Mukherjee, 2020). Los estudios han demostrado que TLR7 y TLR8 se expresan mucho en el pulmón durante la infección por SARS-CoV y podrían desempeñar un papel en la tormenta de citocinas en el SARS-CoV-1 (de Groot y Bontrop, 2020). Los estudios de secuenciación genómica completa han revelado que TLR7 podría estar más involucrado en la patogénesis del SARS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV y el MERS-CoV porque el ARN monocatenario del SARS-CoV-2 podría unirse principalmente a TLR7 (Van Der Made et al., 2020). TLR7 podría ser otro candidato para desencadenar la formación de NET en pacientes con COVID-19, ya que la activación de la vía TLR7/8 induce una fuerte respuesta proinflamatoria en los pacientes, lo que resulta en una lesión pulmonar aguda. Por tanto, puede tener un doble papel en la progresión de la enfermedad (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Además, se han administrado varios agonistas de TLR para activar las células inmunes innatas y la producción de varios factores de resistencia en la célula epitelial pulmonar. En este esfuerzo por reducir la muerte por COVID-19, varios ensayos clínicos han evaluado el efecto de los medicamentos antiinflamatorios en pacientes con COVID-19, utilizando conjugado de CD24Fc para bloquear la activación de TLR (Florindo et al., 2020). Además, los efectos antagónicos del ácido glicirretínico contra TLR4 tienen un efecto antiinflamatorio en el pulmón de ratones con síndrome de dificultad respiratoria aguda, protegiendo así contra la destrucción del tejido (Huang et al., 2020). También puede estimular la actividad antiinflamatoria corriente abajo del ACE2 menos activo y también puede estimular la actividad antiinflamatoria corriente abajo del ACE2 menos activo. Por lo tanto, podría ser un enfoque potencial para controlar el COVID-19 (Murck, 2020).

3. Tolerancia a CoV-2 mediada por HSP frente a inmunopatología

Las proteínas de choque térmico (HSP) son proteínas intracelulares que actúan como chaperonas moleculares en el plegamiento de proteínas y el tráfico de proteínas entre compartimentos intracelulares. Se expresan cada vez más por el estrés oxidativo, las deficiencias nutricionales y la radiación. Sin embargo, las HSP se liberan al entorno extracelular por un mecanismo no completamente conocido, pero actúan con varios efectos inmunológicos innatos. Una de las comorbilidades preexistentes específicas asociadas con la infección grave por COVID-19 incluye una deficiencia relativa de la respuesta al choque térmico (HSR) (Heck et al., 2020). Se ha informado que la falta de HSR suficiente es la etiología subyacente probable del pronóstico desfavorable en la mayoría de las enfermedades inflamatorias crónicas (Newsholme y de Bittencourt Jr, 2014), y también se sospecha en grupos con alto riesgo de mortalidad por COVID-19 (Heck et al., 2020).

Las células inmunitarias innatas son muy sensibles a los estímulos y reclutan rápidamente células en cuestión de minutos (neutrófilos) a horas (monocitos/macrófagos) en el sitio de la lesión. Estas respuestas rápidas están orquestadas principalmente por la expresión de NF-kB, que deriva en inflamación durante la fase temprana (Oeckinghaus y Ghosh, 2009). La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una proteína inducible responsable de la producción de prostaglandinas (PG) derivadas del ácido araquidónico proinflamatorio y otros mediadores lipídicos, así como compuestos vasoactivos que aumentan la permeabilidad vascular y facilitan la llegada y activación de células inflamatorias y reparación de tejidos (Medzhitov, 2008). El PG-E2 derivado de COX-2- induce fiebre al bloquear la información termosensorial en el área preóptica del hipotálamo anterior y el tálamo, lo que lleva a la activación de mecanismos coordinados simpáticos/parasimpáticos ahorradores de calor, lo que resulta en una elevación de la temperatura central ( Miragem y Homem de Bittencourt, 2017). El aumento de la temperatura de aproximadamente 2-3 ◦C desencadena la respuesta de choque térmico (HSR) (Singh y Hasday, 2013).

Los cambios estructurales en la membrana plasmática, incluida la gemación viral durante el establecimiento de la fiebre, juegan un papel directo en la activación del factor de choque térmico 1 (HSF-1) (Anckar y Sistonen, 2011). La activación de HSF-1 regula la transcripción de HSP, la expresión de citocinas y la respuesta génica temprana (Chen et al., 2005), incluido el control de la producción de PDE2 inducida por la transcripción COX-2 durante el fase de cebado/acción de la inflamación (Gilroy et al., 1999). El HSR puede desarmar la inflamación aguda mediante el bloqueo de NF-kB y otras señales proinflamatorias aguas abajo (Gilroy et al., 1999; Newsholme y de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). La producción de HSP70 en respuesta a la activación de HSF-1 se correlaciona con la formación de complejos por parte de NF-kB y su inhibidor (I-kB) para impedir la translocación de NF-kB al núcleo (Chen et al., 2005) (Fig. . 3). Las HSP son chaperonas antiinflamatorias que mejoran una serie de condiciones inflamatorias (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), incluso después de la activación del inflamasoma NLRP3. La activación persistente de la escisión mediada por caspasa-1- dependiente de NLRP de una proteína de unión a ARN puede mejorar tanto la expresión como la actividad transcripcional de HSF-1 para promover una HSR robusta (Newsholme y de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar et al., 2011; Wang et al., 2013).

Se cree que la mortalidad después de la infección por SARS-CoV-2 se debe a la liberación elevada de citoquinas proinflamatorias inducida por el virus, a menudo llamada "tormenta de citoquinas" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Alternativamente, en aquellos que presentan una HSR robusta después de la infección, la actividad antiinflamatoria de la HSR puede resultar en la inhibición/degradación de las citoquinas, previniendo una tormenta de citoquinas (Tanaka et al., 2014). Aunque, varios medicamentos dirigidos a las vías antiinflamatorias y antiapoptóticas en pacientes con SARS-CoV-2 incluyen cloroquina (Gao et al., 2020), hidroxicloroquina (Gautret et al., 2020), glucocorticoides (Wu et al., 2020b), readministración (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), se han probado, aún no se ha demostrado un beneficio significativo.

Aunque los mecanismos involucrados en los múltiples efectos beneficiosos del tratamiento hipertérmico en enfermedades inflamatorias crónicas no han sido dilucidados por completo, se ha planteado la hipótesis de que elevar la temperatura corporal central en humanos entre 38 y 39 ◦C puede ejercer efectos antiinflamatorios debido al óxido nítrico. Mejora de la función endotelial basada en NO, así como expresión crónica de HSP70 provocada por NO (Krause et al., 2015). Las HSP pueden inhibir tanto la activación del inflamasoma NLRP3 como la actividad de la caspasa-1 en macrófagos de ratón (Levin et al., 2008). Por lo tanto, aumentar o mantener deliberadamente la temperatura corporal central en un rango de fiebre (38-39 ◦C) podría activar la actividad antiinflamatoria de la HSR y proporcionar un tratamiento alternativo.

4. Respuesta constitutiva al choque térmico y tolerancia a CoV-2

La respuesta de choque térmico constitutiva es un sistema de respuesta de estrés innato conservado evolutivamente. En condiciones fisiológicas normales, existe en niveles bajos, pero su concentración puede aumentar en muchos pliegues en respuesta a una plétora de estímulos que incluyen estímulos térmicos y no térmicos como isquemia, sobrecarga de hierro, oxidantes e infecciones (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993 ; Ja¨attel¨¨a y Wissing, 1992; Villar et al., 1994). La acumulación de HSP inducida por estrés/enfermedad crónica se considera un poderoso citoprotector (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). La temperatura ambiente en África subsahariana podría ser un potente estímulo de HSR y podría desempeñar un papel importante contra el SARS-CoV-2

La pandemia de SARS-CoV en los países africanos está perdiendo la perspectiva de Chad Wells y sus colegas (Wells et al., 2020), quienes han estimado un número total de muertes de aproximadamente 300,000 solo en la República Democrática del Congo. Sin embargo, se ha demostrado que su predicción es incorrecta porque se sabe poco sobre la dinámica del SARS-CoV-2 en los países africanos, incluida su infecciosidad y la proporción de personas infectadas que desarrollan síntomas, y la respuesta de sus células inmunitarias innatas. Somos conscientes de la falta de capacidad de prueba en África y la calidad de los datos recopilados, sin embargo, dado que falta la evidencia científica detrás de la baja tasa de mortalidad del SARS-CoV-2, especulamos que la alta temperatura ambiente en sub -Los países del África sahariana podrían estimular potencialmente la HSR y sus efectos antiinflamatorios para disolver la inflamación causada por la infección por SARS-CoV-2.

Además, los casos de brotes de COVID-19 presentan un patrón de agrupamiento en ambientes relativamente frescos y secos, al igual que el anterior SARS-CoV-1 (Araujo y Naimi, 2020). Según los modelos climáticos de COVID-19, los climas cálidos y fríos favorecen la propagación del virus, mientras que los climas áridos y tropicales son menos favorables (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Sin embargo, este modelo aún es incierto en el África subsahariana y el sudeste asiático (Araujo y Naimi, 2020). El clima podría ayudar a limitar el SARS-CoV2 (Araujo y Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020). Se ha sugerido la restauración del equilibrio inmunoinflamatorio a través del tratamiento hipertérmico (Cohen, 2020), y podría ser una opción de tratamiento prometedora para manejar la enfermedad autoinmune crónica sin la participación de enfoques inmunosupresores (Tukaj y Kaminski, 2019). Se ha demostrado que el estrés por calor inducido por la hipertermia mitiga las infecciones virales mediante la inhibición directa de los patógenos, la estimulación de los genes transcripcionales tanto innatos como adaptativos del sistema inmunitario y la activación de procesos reguladores que disimulan la inflamación, y la prevención de tormentas de citoquinas que de otro modo podrían causar un daño tisular excesivo (Evans et al., 2015). La intervención de calor es una de las formas más antiguas de control microbiano y hoy sigue siendo uno de los métodos más comunes para controlar y erradicar patógenos. Se ha demostrado que las temperaturas de control a 60 ◦C durante 30 min o 65 ◦C durante 15 min o 80 ◦C durante 1 min reducen la infección por coronavirus al menos 4 veces (Cohen, 2020). Sin embargo, aún no se han determinado la temperatura, la humedad y el tiempo terapéuticos necesarios para disimular el SAR-CoV-2 in vivo.

La evidencia epidemiológica ha sugerido que los baños de sauna frecuentes pueden reducir el riesgo de neumonía (Kunutsor et al., 2017a) y disminuir la incidencia de infecciones virales respiratorias (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Además, la inhalación de aire caliente y humidificado por encima de 43 ◦C durante 30 min puede reducir la diseminación viral y aliviar los síntomas del resfriado común (Tyrrell et al., 1989). La inhalación de aire caliente es importante para la primera línea de defensa del sistema inmunitario mediante la inhibición o desactivación directa de los viriones en el seno etmoidal donde se alojan por primera vez (Conti et al., 1999). También se ha demostrado que la aplicación de calor en todo el cuerpo respalda la segunda línea de defensa del sistema inmunitario que depende de la vía HSR al imitar los efectos de la fiebre (Schieber y Ayres, 2016). Las temperaturas más altas en el rango de fiebre pueden activar las células inmunitarias, promover la fluidez de la membrana celular y aumentar la diferenciación celular y la activación de antígenos virales, lo que lleva a una respuesta rápida a las amenazas virales.

La aplicación directa de calor en las vías respiratorias superiores, ante los primeros signos de infección, puede servir además para inhibir o desactivar los viriones. La exposición in vitro de las células a 45 ◦C durante 20 min estimula a las células inmunitarias a liberar HSP adecuadas y suprime la multiplicación de rinovirus en más del 90 % (Conti et al., 1999). La inhalación de vapor con aceites esenciales agregados como eucalipto, menta y lavanda con descongestionante antiviral puede ayudar aún más a facilitar la limpieza mucociliar y reducir la carga viral, además de brindar alivio físico y psicológico. Esta hipótesis requiere una reevaluación y precaución en el momento del tratamiento de pacientes con SARS-CoV-2.

Actualmente, no se ha planificado ni diseñado ningún estudio clínico que utilice calor en el tratamiento de la COVID-19, pero el calor tiene un uso tradicional desde hace mucho tiempo en este entorno. Se necesitan protocolos clínicos basados ​​en el calor para diseñar estudios futuros e informar la práctica clínica para minimizar el riesgo de infección cruzada durante el tratamiento, así como minimizar los riesgos del tratamiento, como quemaduras, calambres, mareos y desmayos, agotamiento por calor y golpe de calor.

Curiosamente, los murciélagos presentan una HSR antiinflamatoria basada en HSP sin igual y no muestran enfermedades degenerativas ni tormentas de citocinas (Ahn et al., 2019). Las células inmunes de los murciélagos continúan suprimiendo la activación del inflamasoma NLRP3 en respuesta a estímulos virales/bacterianos y estériles (Ahn et al., 2019). Lo mismo ocurre con diferentes virus, incluido el coronavirus MERS, sin influir en su capacidad para vencer a los virus (Ahn et al., 2019). Se ha demostrado que las respuestas inflamatorias constantes se correlacionan con la producción de interferón gamma (IFN-) antiviral inducida por HSP (Jacquemin et al., 2017) a través de los IFN que regulan la expresión de HSP, lo que mejora aún más la tasa de transcripción del calor. gen de choque y aumentando la estabilidad del ARNm que codifica para las HSP (Zhao et al., 2002). En murciélagos, IFN- también puede mejorar la síntesis de HSP70 inducida por cyPG en células infectadas por virus (Pica et al., 1996), y la síntesis y liberación de HSP70 inducida por IFN- - hacia la vía de los exosomas extracelulares, lo que influye en las células dendríticas no afectadas. células (Bausero et al., 2005). El HSR en los murciélagos muestra una respuesta de proteostasis rápida y constante ante el estrés del RE inducido por el virus y una resolución rápida de la inflamación para prevenir el daño tisular. A pesar de las diferencias entre especies, la fisiología comparativa y la similitud entre las vías protectoras antivirales y antiinflamatorias de murciélagos y humanos que involucran HSR pueden brindar algunas pistas sobre cómo evitar o tratar las tormentas de citoquinas en pacientes con COVID-19.

5. Respuesta inmune innata al ARNm o inmunizaciones Corona basadas en vectores

El esfuerzo por proteger a la población mundial utilizando las vacunas actuales puede proporcionar una posible salida de la pandemia y se han aprobado vacunas en todo el mundo. El objetivo de estas vacunas es inducir y entrenar al sistema inmunitario para que reconozca una parte del antígeno del SARS-CoV-2, apuntando a la proteína de punta, que el coronavirus usa para enmascarar las células humanas. Las vacunas aprobadas desarrolladas por Pfizer/BioNTech y Moderna utilizan tecnología de administración de ARNm y nanopartículas lipídicas (LNP), mientras que las formulaciones aprobadas por AstraZeneca, Johnson and Johnson y Gam-COVID-vac (Sputnik V) contienen ADN dentro de un adenovirus recombinante no replicante. (AdV) sistemas de vectores (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Ambas vacunas de Pfizer/BioNTech (BNT162b2) y Moderna (mRNA1273) son vacunas de ARNm y reportan un éxito del 90 al 95 % de eficacia contra el COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), mientras que las vacunas AdV (ChAdOx1 nCoV-19) y Gam-COVID-vac (Sputnik V) tienen una eficacia promedio de 70 por ciento y 91 por ciento de protección contra COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey et al., 2021). Poco se sabe acerca de las vacunas que movilizan la respuesta inmune, la durabilidad de la protección y cómo optimizar aún más contra nuevas variantes.

Sin embargo, se ha informado que las vacunas neutralizan los anticuerpos y las células T del virus después de 2 a 4 semanas de la inyección (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021) y desencadenan la respuesta innata y adaptativa para estimular la inmunidad adaptativa sin inducir inflamación sistémica que puede causar efectos secundarios graves. Las vacunas de ARNm funcionan tanto como inmunógeno (que codifica la proteína viral) como adyuvante (capaz de activar la respuesta Th o Th2). Tras la entrada del ARN monocatenario (ssRNA) o el ARN bicatenario (dsRNA), estos son reconocidos por varios sensores inmunitarios innatos endosómicos y citosólicos. Los receptores tipo Toll endosómicos (TLR3 y TLR7) son los principales TLR que se unen a dsRNA y estimulan la expresión de quimiocinas inflamatorias, mientras que los componentes del inflamasoma como MDA5, RIG-I, NOD2 y PKR se unen a ssRNA y dsRNA en el citosol principal. a la activación celular y producción de interferón tipo I y múltiples mediadores inflamatorios (Pardi et al., 2018).

El transportador de nanopartículas de los ganglios linfáticos (LNP) ayuda a proteger el ARNm para la entrega segura a los vasos linfáticos, donde promueve la traducción de proteínas (Pardi et al., 2018). Una vez en el LN, el LNP es engullido por células dendríticas (DC), que posteriormente producen y presentan el antígeno a las células T para la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Las vacunas de AdV también contienen propiedades adyuvantes inherentes, aunque estas residen en la partícula de virus que encierra el ADN que codifica el inmunógeno. Después de la inyección de AdV, las células dendríticas y los macrófagos estimulan la inmunidad innata para activar múltiples receptores de reconocimiento de patrones, incluida la secreción de interferón tipo I inducida por TLR9-en los pulmones infectados (Sayedahmed et al., 2020).

Aunque las vacunas de ARNm no se unen a TLR9, ambas vacunas están involucradas en la producción de interferón tipo I. Las células dendríticas y otras células que están involucradas en la producción de interferón tipo I toman los ácidos nucleicos derivados de la vacuna que codifican la proteína S, que luego pueden estimular señales tanto antigénicas como inflamatorias para activar las células T en los ganglios linfáticos movilizando la inmunidad adaptativa contra el SARS- CoV-2. Las vacunas de ARNm y AdV promueven la producción intracelular de proteína S y respuestas inmunitarias innatas, que preparan a las células T CD8 plus y CD4 plus para diferenciarse en subconjuntos efectores y de memoria. La producción de interferón tipo I impulsada por la vacuna promueve la diferenciación de las células T efectoras CD4 plus y CD8 plus que producen mediadores inflamatorios y citotóxicos, y las células auxiliares foliculares CD4 plus T (TFH), que promueven la diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Esta respuesta inflamatoria secundaria puede proporcionar un cambio a corto plazo a las células innatas como los macrófagos a través de un fenómeno llamado "inmunidad entrenada" (Yao et al., 2018), y la activación de las células T y B de memoria desde la inyección inicial que activa interferón tipo I, amplifica la memoria de las células T y promueve la diferenciación y supervivencia de las células B, lo que sugiere que la inflamación asociada a la vacuna puede potenciar y promover la generación de memoria inmunológica a largo plazo.

6. Conclusiones

Esta reseña fue escrita en ese momento; la tasa global de infección por SARS-CoV-2 superó los 164 millones con más de 3 millones de muertes, extendiéndose cada vez más en todo el mundo. La información antigua y nueva de esta revisión ofrece esperanza y soluciones para el tratamiento de la COVID-19. Según la comprensión actual, el SARS-CoV-2 se propaga principalmente a través de gotitas respiratorias y de contacto. En algunas circunstancias, la transmisión por el aire puede ocurrir tanto en interiores como en exteriores, en lugares con poca ventilación en otros lugares.

Se podría plantear la hipótesis de que los TLR tienen efectos tanto dañinos como beneficiosos sobre la infección por COVID-19. Los datos antiguos de SARS-CoV y MERS podrían ayudar a comprender mejor el papel exacto de los componentes de la inmunidad innata y adaptativa en la infección por COVID-19. Solo el TLR7/8 reconoce el ssRNA de COVID-19, mientras que TLR3, TLR4 y TLR6 podrían estar involucrados en la infección por COVID-19. Se debe investigar el uso de antagonistas y agonistas para determinar los efectos terapéuticos y nocivos de TLR en la infección por SARS-CoV-2. La etapa de la infección también es importante para determinar el tipo de compromiso de los TLR. Además, la atenuación de la activación excesiva de inflamasomas y la formación de NET también podría ser una diana terapéutica. Finalmente, los estudios de bioinformática podrían ayudar a comprender las interacciones de los TLR con las proteínas y el ARN de COVID-19.

Investigaciones recientes han demostrado que, durante ciertas infecciones por patógenos, incluidas las infecciones por SARS-CoV-2, NLRP3 es capaz de detectar ligandos específicos, activar la caspasa-1 e inducir la liberación de varias citocinas proinflamatorias con funciones vitales contra la infección viral. (Komune et al., 2011). Hace algunos años, se han puesto esfuerzos en la investigación de la relación entre el virus y el inflamasoma NLRP3. El ARN viral, la viroporina y las partículas virales infecciosas activan el inflamasoma NLRP3 (Chen e Ichinohe, 2015). La mayoría de las infecciones virales de ARN activan o inhiben el inflamasoma NLRP3 mediante la regulación de los canales iónicos y el modelo ROS. El eflujo de K plus juega un papel importante en la activación de NLRP3, aunque el canal Ca2 plus y el modelo ROS siguen siendo controvertidos.

En la actualidad, la investigación sobre murciélagos ha ganado atractivo. Además del vuelo, varios rasgos biológicos hacen que los murciélagos sean únicos entre los mamíferos. Los cuerpos de investigación como los del consorcio Bat1K147 y las tecnologías que utilizan la secuenciación de ARN de una sola célula permiten una caracterización imparcial y más profunda de las poblaciones de células inmunitarias de los murciélagos y sus funciones y vías específicas. La defensa del huésped del murciélago tolera y equilibra la inflamación del virus que confiere una salud excepcional. Los reguladores clave y la maquinaria utilizada por los murciélagos para mantener este equilibrio homeostático son una lección valiosa para controlar y combatir las numerosas enfermedades inflamatorias de los virus en los humanos.

Sugerimos que HSR es una vía esencial para la resolución de la inflamación. Finalmente, proponemos que se investigue el uso de activadores HSR, ya que podrían aliviar potencialmente las complicaciones de la COVID-19. Aunque se ha demostrado que las respuestas inflamatorias constantes se correlacionan con la producción de interferón gamma (IFN-) antiviral inducida por HSP70- (Jacquemin et al., 2017) a través de los IFN que regulan la expresión de HSP, lo que mejora aún más la tasa de transcripción de el gen del choque térmico y aumentando la estabilidad del ARNm que codifica para las HSP (Zhao et al., 2002).

Las vacunas recién desarrolladas actualmente recomendadas contra el SARS-CoV-2 han demostrado ser exitosas, pero su administración se ha asociado con manifestaciones autoinmunes en algunos grupos de individuos predispuestos. Se ha demostrado que estas vacunas no representan un peligro más importante que las propias infecciones naturales, y tanto los pacientes como los médicos están preocupados por el riesgo potencial de recaída o empeoramiento de las enfermedades autoinmunes, principalmente debido a la insuficiencia de datos. Evitar el riesgo de vacunación asociado no debería conducir al rechazo de la vacuna; además, los ensayos aclararían los mecanismos inmunológicos subyacentes de las vacunas/adyuvantes recientemente implementados en estas poblaciones.

Contribución de los autores

Los autores contribuyeron activamente y coescribieron el manuscrito. JD y HS definido el contenido y la literatura del manuscrito. JD preparó las figuras.

Declaración de interés en competencia

Todos los autores revisaron críticamente, sin competencia de intereses, y aprobaron la versión final del contenido de este manuscrito para su publicación.

Reconocimiento

Nos gustaría agradecer sinceramente al Dr. Thomas Ragnar Wood por su aporte durante la redacción de este manuscrito.

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