Metilación de la proteína arginina: una modificación emergente en la inmunidad al cáncer y la inmunoterapia Parte 2

3.2.3 Vías PRMT y GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) - Estimulador de genes de interferón (STING)

La vía cGAS-STING es la vía de activación más convincente en la inmunidad innata tumoral (151). En las células tumorales de melanoma, la ablación de CARM1 indujo roturas de dsDNA y la activación de cGASSTING, junto con el aumento de la expresión de varios ISG, incluidos Irf7, Ifit1, Oasl1 y Tap1, y la mejora de la susceptibilidad de las células tumorales a las células T citotóxicas (79). MED12 y TDRD3 son moléculas efectoras de CARM1, que promovieron la expresión de ISG, posiblemente porque CARM1 catalizó la metilación de MED12 en R1899, que a su vez interactuó con TDRD3 para facilitar su reclutamiento. TDRD3 normalmente está estrechamente unido a la topoisomerasa TOP3B, con el complejo TDRD3-TOP3B reclutado para el promotor a través de las marcas H3R17me2a catalizadas por CARM1, para finalmente promover la expresión génica (79, 135, 152). Un estudio sobre la metilación de IFI16/IFI204 en melanoma informó que PRMT5 metiló R12 en el dominio PYRIN (interacción proteína-proteína) de IFI204 a través de una interacción PRMT5-SHARPIN, que atenuó la unión de IFI204 con dsDNA, restringió la activación estimulada por dsDNA de Señalización de cGAS/STING y producción limitada de IFN-b y quimiocinas posterior por la vía TBK1-IRF3 (19). Se informó que el complejo PRMT5-MEP50 interactuó directamente con cGAS y catalizó la dimetilación R124 de cGAS (153). La metilación de arginina de cGAS perjudicó la unión de cGAS-ADN, atenuó la activación de cGAS e inhibió la producción de IFN tipo I mediada por la vía cGAS-STING, y este proceso dependiente de la actividad enzimática fue rescatado por el inhibidor específico de PRMT5-, EPZ015666 o específico de PRMT5 pequeños ARN de interferencia (153) (Figura 5). Más allá de su papel bien establecido como sensor de ADN citosólico general, el cGAS nuclear tiene un papel no canónico en respuesta a los ARN a través del reclutamiento de PRMT5. Específicamente, el cGAS localizado en el núcleo facilitó la translocación nuclear PRMT5 y su posterior reclutamiento a los potenciadores Ifnb e Ifna4 de una manera dependiente de cGAS. PRMT5 luego catalizó la dimetilación simétrica de H3R2me2s para facilitar el acceso a IRF3, mejorando así la producción de IFN tipo I (154).

Los PRMT también pueden regular la señalización de TBK1-IRF3 aguas abajo a través de interacciones directas. PRMT1 estuvo implicado en la fosforilación de TBK1 e IRF3, la dimerización de IRF3 y la translocación nuclear. PRMT1 catalizó la metilación de arginina de TBK1 en las posiciones R54, R134 y R228, promoviendo así su oligomerización y transautofosforilación. La metilación de arginina de TBK1 mejoró su actividad quinasa, lo que resultó en la producción subsiguiente de IFN tipo I, un efecto independiente de la ubiquitinación ligada a K63-de TBK1 (155). Además, PRMT6 reguló la producción de IFN-I al inhibir el ensamblaje del complejo TBK1-IRF3 en lugar de la actividad de TBK1. El dominio N-terminal de PRMT6 se une a IRF3, lo que bloquea las interacciones de TBK1 e IRF3, lo que permite que PRMT6 se una y aísle IRF3 de una manera independiente de su actividad de metiltransferasa (154). Las células deficientes en PRMT6 mostraron interacciones TBK1-IRF3 mejoradas y la posterior activación de IRF3 y producción de IFN tipo I (156).

Además, la reducción de los niveles totales de sDMA impidió selectivamente la producción de IFN tipo I y III mediante el control dependiente del contexto de la transcripción dependiente de la estimulación TCR o PRR de IFNB1 e IFNL1, que se requería para la activación del complejo ISGF3 a través de TBK1- fosforilación mediada por los factores de transcripción AP-1, c-Jun y ATF2 (157). PRMT1 mitigó la función IFN al interactuar con el dominio IC de la cadena IFNAR1 del receptor IFNa/b (158).

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3.3 PRMT y mecanismos de resistencia tumoral intrínseca

La creciente evidencia clínica ha identificado la resistencia a la inmunoterapia asociada con la activación de vías oncogénicas particulares (159). Los oncogenes orquestan microambientes inmunitarios al alterar la infiltración de células inmunitarias y el secretoma de las células cancerosas, mientras que varias vías de señalización están involucradas en la resistencia a ICI (6, 159). Dadas las limitaciones de espacio, nos enfocamos solo en WNT/b-catenina, proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y vías homólogas de fosfatasa y tensina (PTEN) (Figura 6).

3.3.1 Los PRMT regulan la vía Wnt/b-catenina

El bloqueo de la señalización de Wnt/b-catenina elevó los niveles de citotoxicidad mediada por células T y aumentó la infiltración de células T en los tumores, lo que llevó a una regresión completa cuando se combinó con inmunoterapia en la mayoría de los ratones en un estudio modelo con ratones (160).

En consonancia con los estudios de tumores no inflamados por células T, la señalización de Wnt/b-catenina impulsó la exclusión inmunitaria y las células leucémicas, PRMT5 activó la señalización de Wnt/b-catenina al aumentar los niveles de proteína homóloga 3 (DVL3) y de b-catenina, que es un regulador positivo de b-catenina corriente arriba. PRMT5 fue reclutado para el promotor Dvl3 y mediado por H3R2me2s para activar la transcripción de Dvl3 (165). PRMT5 también activó la señalización de Wnt/B-catenina mediante el silenciamiento epigenético directo de los antagonistas de la vía, AXIN2, WIF1, DKK1 y DKK3. Los marcadores de metilación H3R8me2a y H4R3me2a en los promotores Axin2, Wif1, Dkk1 y Dkk3, y las subsiguientes restricciones de señalización de Wnt/b-catenina, se redujeron en respuesta a la inhibición de PRMT5 (166). Mientras que la metilación mediada por PRMT1-de Axin R378 disminuyó la ubiquitinación y mejoró la estabilidad de Axin, lo que degradó la b-catenina citoplasmática (167). Por lo tanto, cada vez más datos sugieren que la metilación de la arginina ejerce funciones sustanciales y sofisticadas en la regulación de las vías de señalización de Wnt/b-catenina.

3.3.2 Los PRMT regulan la vía MAPK

Varios estudios clínicos informaron que los inhibidores del homólogo B1 (BRAF) del oncogén viral del sarcoma murino MAP/ERK quinasa (MEK) y v-raf, en combinación con la terapia anti-PD1, generaron un control tumoral duradero debido a aumentos relativos en IL{{5 }} y la expresión de IL-10, y la susceptibilidad del tumor a los efectos citotóxicos de las células T (168–170).

La activación de la vía MAPK aumentó en las células tumorales knockout para PRMT5. PRMT5 redujo la duración y la amplitud de la actividad de ERK mediada por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y disminuyó los niveles de fosforilación de p-Raf y p-ERK (171, 172). La monometilación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) R1175 por el complejo PRMT5-MEP50 en el cáncer de mama controló favorablemente su trans-autofosforilación en Tyr 1173, lo que resultó en el reclutamiento endógeno de SHP1 para atenuar la fosforilación del hijo de siete (SOS) y activación de ERK (173). Consistentemente, PRMT5 metiló CRAF en R563, lo que redujo la estabilidad y la actividad catalítica de CRAF, lo que disminuyó la amplitud de la salida de ERK1/2 en la señalización del sarcoma de rata (RAS) (174). Sin embargo, estudios contradictorios informaron el papel de PRMT5 en la señalización de MAPK, que se inició mediante la fosforilación escalonada de RAS-RAF-MEK-ERK. PRMT5 promovió la expresión del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), que a su vez inició la señalización de ERK1/2 y PI3K (175). PRMT5 catalizó H4R3me2s en regiones promotoras para reprimir la transcripción de microARN (miR)-99, y catalizó directamente el promotor FGFR3 que reguló positivamente la activación de ERK1/2 y AKT mediada por FGFR3-(176, 177). A excepción de PRMT5, PRMT6 también metiló CRAF en R100, lo que alteró el potencial de unión de CRAF-RAS y la activación de señalización de MEK/ERK aguas abajo (178).

3.3.3 Los PRMT regulan la vía PTEN-PI3K/AKT

La deleción de PTEN en el melanoma promueve la resistencia inmunitaria, mientras que los inhibidores de PI3K-AKT-mTOR mejoran la eficacia de la inmunoterapia al modular la TME, cuyos mecanismos no se comprenden claramente pero son multifactoriales (179, 180). Señalización de PI3K/AKT/mTOR regulada por caída de PRMT5 en una afluencia de células cancerosas, incluido el cáncer de vejiga, el linfoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) (181–183)

Aunque los vínculos entre PRMT5 y la señalización de PI3K-AKT-mTOR son ubicuos en numerosos tipos de células, no está claro cómo afectan los PRMT a esta vía; ¿Las PRMT regulan la hipofosforilación de PTEN de las proteínas aguas arriba, o las PRMT interactúan directamente con PI3K/AKT/mTOR?

Varios estudios informaron que PRMT5 y PTEN estaban vinculados; PRMT5 redujo los niveles de proteína y ARNm de PTEN en las neuroesferas de glioblastoma (GBMNS), lo que aumentó significativamente la señalización de AKT (184). En el cáncer gástrico, PRMT5 interactuó directamente con c-Myc para reprimir transcripcionalmente la expresión de los genes diana de c-Myc, incluido PTEN (138). La subunidad PI3K, p55, interactuó directamente con MEP50 y PRMT5 la metiló para activar la señalización de PI3K/AKT (185, 186). En términos de AKT, primero, PRMT5 metiló directamente AKT1 para promover su activación (187). En segundo lugar, la metilación mediada por PRMT5-mejoró la traducción del ARNm de AKT, lo que facilitó la síntesis de novo de AKT, que fue coordinada por el eje CITED2-NCL (188). En tercer lugar, PRMT5 elevó la fosforilación de AKT a través de la represión transcripcional directa de AXIN2 y WIF1 (166). En cuarto lugar, PRMT5 co-localizó directamente e interactuó con AKT, aunque no con PTEN y mTOR; La fosforilación de Akt en Thr308 y Ser473 y el objetivo aguas abajo GSK3 en Ser9 se redujeron notablemente sin alterar la fosforilación de PTEN y mTOR en Ser2442 en células de adenocarcinoma de pulmón deficientes en PRMT5- (183). Además, PRMT5 no solo regulaba al alza la señalización de PI3K/AKT, sino que PI3K/AKT a su vez inducía la expresión de PRMT5 a través del eje AKT-GSK3bMYC para formar un bucle de retroalimentación positiva (182).

La vía PI3K-AKT-mTOR también fue inhibida por otros PRMT. La dimetilación asimétrica de PTEN R159 por PRMT6 disminuyó la actividad de la fosfatasa de PTEN e impidió la cascada de PI3K-AKT (189). Además, PRMT2 inhibió el receptor de estrógeno-a (ER-a) en las células de cáncer de mama, lo que resultó en la supresión posterior de PI3K/AKT y MAPK/ERK (190).

4 PRMT Y TERAPIA DE PUNTO DE CONTROL INMUNOLÓGICO

De los numerosos puntos de control inmunitarios, la vía de señalización del ligando de muerte programada-1/muerte programada-1 (PD-L1/PD-1) es muy importante ya que inhibe la activación de las células T mediada por TCR para regular las respuestas inmunitarias (191). Las células T estimuladas por antígeno expresan PD-1, que es un receptor coinhibidor que interactúa principalmente con PD-L1/CD274. Esto promueve la apoptosis de los linfocitos T y la muerte de los linfocitos principalmente al desfosforilar la activación de TCR a través de la tirosina fosfatasa SHP2, lo que inhibe la señalización de PI3K/AKT aguas abajo y dificulta la secreción de citocinas por parte de los linfocitos T (191, 192). Además, se demostró que la señalización sostenida de PD-1 induce una desregulación metabólica que conduce al agotamiento de las células T CD8 más (193).

PT1001B (un nuevo inhibidor selectivo de PRMT tipo I) reguló a la baja PD-1 más leucocitos y redujo la expresión de PD-L1 en un modelo de ratón con cáncer de páncreas, lo que mejoró significativamente la inhibición de la proliferación de células tumorales y la inducción de apoptosis cuando se combinó con anti- PD-L1 (194). La eliminación de PRMT1 en células tumorales y macrófagos en un modelo de ratón de carcinoma hepatocelular (CHC) inducido por dietilnitrosamina (DEN) generó disminuciones significativas en PD-L1 y PD-L2, lo que resultó en una eficacia terapéutica reducida del tratamiento con anticuerpos PD-1 ( 195). Además, el polimorfismo rs975484 del gen PRMT1 puede servir como marcador predictivo de la respuesta al tratamiento con PD-1/PD-L1 (195). En ratones implantados con células de adenocarcinoma de colon murino MC38, la combinación de MS023 (un modulador de empalme que inhibe las enzimas PRMT de tipo I) con anticuerpos PD-1 proporcionó un mejor valor terapéutico (196). La combinación de inhibidores de CARM1 con CTLA4 o un anticuerpo monoclonal PD-1 aumentó la eficacia de ICB en un modelo de ratón con melanoma como resultado de las acciones duales de CARM1 sobre las células T y tumorales (79). Dado que PRMT5 en las células tumorales inhibía la expresión de PD-L1, la terapia de combinación de GSK3326595 (inhibidor de PRMT5) y anti-PD-1 fue más eficaz que cualquiera de los tratamientos solos en tumores hepáticos con xenoinjertos murinos, un modelo de CHC espontáneo impulsado por MYC y modelos de melanoma (19, 50). En células de melanoma B16 transfectadas con ARN de interferencia pequeño de PRMT7 o tratadas con el inhibidor molecular pequeño de PRMT7, se redujeron los niveles de proteína y ARNm de PD-L1 y SGC30274, y se potenció la terapia con ICI.

Esta observación podría atribuirse al aumento de los niveles de H4R3me2s en el promotor PD-L1 modulado por PRMT7, pero también a una expresión mejorada de PD-L1 inducida por IFN, ya que PRMT7 también actuó como un coactivador de IRF-1 (48). Además, se produjo una respuesta de "mimetismo viral" después de la regulación positiva de la transcripción de elementos retrovirales endógenos, la expresión de dsRNA y la formación de gránulos de estrés debido a la disminución de la expresión de DNMT en ausencia de PRMT7, lo que provocó la activación de IFN y la infiltración de células inmunitarias en células B16F10 ( 48).

Numerosas citoquinas interactúan con PRMT para mantener la expresión de PD-L1, la más eficiente de las cuales es IFN-g. IFN-g utiliza múltiples vías para inducir la expresión de PD-L1 en diferentes tipos de tumores, incluidas las vías JAK2/STAT1/IFR-1 en el cáncer gástrico, las vías JAK/STAT3 y PI3K-AKT en el cáncer de pulmón y MyD{{ 12}}, TRAF6- y vías dependientes de MEK en el mieloma (197–199). La inhibición de la actividad PRMT atenuó la secreción de IFN-g (86, 200–202). PRMT1 también metiló la proteína cofactor NIP45 de NFAT para aumentar la producción de IFN-g (90). En el TME de un modelo de tumor trasplantado con silenciamiento de PRMT5, la expresión y función de PD-1 y TIM3 se inhibieron en células T CD8 plus. La inhibición de PRMT5 suprimió la fosforilación de STAT1 tanto in vivo como in vitro y estuvo acompañada por una disminución de la producción de IFN-g por parte de las células T y la transcripción de ISG (200). Una de las razones de esto fue que PRMT5 indujo el enriquecimiento del marcador H3R2me2s en la región promotora de STAT1, entre -1267 pb y -1094 pb, para mejorar la expresión de PD-L1 a través del eje IFNg/JAK/STAT1. La otra razón fue que PRMT5 se unió a la región promotora de PD-L1 entre -792 pb y -671 pb y activó directamente su transcripción a través de un factor de transcripción desconocido (203).

5 CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

facilitar otras modificaciones más allá de sus objetivos inmediatos. Específicamente, se han demostrado las influencias clave de PRMT en el ciclo de inmunidad contra el cáncer y la inmunoterapia contra el cáncer. PRMT5 restringió el procesamiento y la presentación de antígenos en combinación con la inhibición de la expresión de MHC I en la superficie celular mediante la modulación de la expresión de NLRC5 e IRF (19, 39, 45). Debido a la conservación de los sitios catalíticos, PRMT1, PRMT5 y CARM1, todos promovieron la expresión transcripcional de CXCL10 y CXCL11, mientras que la regulación de las quimiocinas PRMT fue contextualmente relevante ya que las PRMT reclutaron diferentes factores de transcripción en diferentes etapas durante las respuestas biológicas (56–60). Las modificaciones postraduccionales de histonas mediadas por PRMT tienen funciones insustituibles en la iniciación y activación de células T y B, la diferenciación de TAM, los efectos inhibitorios de FOXP3 más células Treg y la inducción de puntos de control PD-L1.

Además, la remodelación de la cromatina mediada por PRMT contribuyó a los fenotipos citotóxicos y agotados de las células T CD8 plus infiltrantes de tumores. Por lo tanto, los inhibidores de PRMT pueden ser efectivos no solo para la terapia ICB, sino también para inmunoterapias alternativas en las que las células T funcionan como células efectoras clave, como las vacunas contra el cáncer basadas en neoantígenos y las terapias de células T receptoras de antígenos quiméricos. Además, la inhibición de PRMT alteró las vías intrínsecas de las células tumorales, como la activación de la señalización de catenina WNT-b para mitigar el cebado y el reclutamiento de células T, o la supresión de PTEN para alterar la muerte mediada por células T, para regular indirectamente el microambiente inmunitario.

Dado que la metilación es una modificación a la que se puede apuntar, varios estudios han investigado el potencial terapéutico de las PRMT en modelos preclínicos y sus asociaciones subyacentes con la tumorigénesis en modelos animales. Estos estudios establecieron una justificación para el uso de inhibidores contra PRMT5 y PRMT tipo I en ensayos clínicos.

Hasta el momento, dichos inhibidores se han probado en pacientes con tumores hematológicos o sólidos (204). GSK3326595 es un inhibidor selectivo de PRMT5 y se utilizó en el estudio de fase I METEOR-1 para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia de GSK3326595 en adultos con tumores sólidos y linfoma no Hodgkin. Críticamente, los pacientes mostraron respuestas prometedoras a la terapia y los eventos adversos fueron frecuentes pero manejables (205). Además, los próximos programas de investigación de este ensayo incluirán la terapia combinada de GSK3326595 y pembrolizumab para investigar la eficacia del inhibidor de PRMT5 y la combinación de inmunoterapia (205).

Además, otro inhibidor PRMT de tipo I, GSK3368715 (EPZ019997), indujo efectos antitumorales en una amplia gama de tipos de tumores hematológicos y sólidos, especialmente tumores deficientes en el gen S-metil-5'-tioadenosina fosforilasa (MTAP) (NCT03666988) (204). A pesar de estos avances, se requieren más investigaciones para abordar las muchas limitaciones, incluida la toxicidad potencial con el tiempo, los objetivos de contraste o las respuestas en tipos de cáncer específicos y los mecanismos compensatorios en PRMT para mejorar todas las modalidades terapéuticas. Actualmente, solo se han informado cuatro ensayos clínicos de cáncer basados ​​en inhibidores de PRMT (https://www.clinicaltrials.gov/): inhibidor de PRMT1 GSK3368715 e inhibidores de PRMT5 GSK3326595, JNJ-64619178 y PF-06939999 . Si bien algunos ensayos clínicos informaron resultados alentadores, persiste una incertidumbre considerable en términos de seguridad de los inhibidores, tolerabilidad, perfiles farmacocinéticos y el beneficio terapéutico combinado de los inhibidores y la inmunoterapia para pacientes con cáncer. Por lo tanto, se requieren evaluaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas integrales para maximizar la eficacia terapéutica y minimizar la toxicidad.

En general, nuestra comprensión de las funciones y los mecanismos de PRMT en la inmunidad tumoral está en su infancia, sin embargo, varias preguntas intrigantes y críticas requieren respuestas, 1) ¿cuáles son los mecanismos de modificación epigenética asociados con los fenotipos activados en las células inmunitarias adaptativas?, 2) ¿cuál es la respuesta inmunológica? relevancia de la diafonía entre PRMT, 3) cuáles son sus reguladores, coactivadores, objetivos e interacciones moleculares, y 4) cómo integramos los inhibidores de PRMT con inmunoterapias para lograr efectos terapéuticos máximos y permanentes para pacientes con cáncer. Los desarrollos tecnológicos como las pantallas basadas en CRISPRCas9-para identificar genes relacionados con el sistema inmunológico y la secuenciación de células individuales transcriptómicas de células inmunitarias infiltrantes de tumores pueden arrojar luz sobre cómo las PRMT regulan los fenotipos y la función de TME, que normalmente se ha limitado a pequeños inhibidores de moléculas o modelos de ratones transgénicos en lugar de la detección a escala del genoma de las células inmunitarias primarias.

De manera similar, las tecnologías de secuenciación de próxima generación y las terapias con inhibidores de moléculas pequeñas, con especificidad y afinidad mejoradas, sin duda refinarán nuestra comprensión de los mecanismos de metilación de la arginina para desentrañar la inmunidad antitumoral en diferentes tipos de tumores en diferentes etapas clínicas.

Los inhibidores de PRMT pueden funcionar como una espada de doble filo; pueden mejorar selectivamente o interferir severamente con aspectos clave de las respuestas inmunitarias antitumorales, con impactos desconocidos en el éxito terapéutico. Por lo tanto, en el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas para el cáncer para reprogramar las respuestas inmunitarias contra los objetivos PRMT, se requieren regímenes y combinaciones de fármacos racionales cuidadosos en combinación con estrategias innovadoras de objetivos múltiples que eluden los mecanismos de resistencia adaptativa. De esta manera, podemos mejorar el pronóstico de múltiples cánceres, especialmente aquellos que son negativos a la inmunoterapia.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

WD, JZ, SL, FT, CX y ZW diseñaron y escribieron el artículo. FH, QL, ZY, JG y YG revisaron críticamente el artículo. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

FONDOS

Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvención n.º 81773236, 81800429 y 81972852), el Proyecto Clave de Investigación y Desarrollo de la provincia de Hubei (subvención n.º 2020BCA069), la Fundación de Ciencias de la Naturaleza de la provincia de Hubei (subvención n.º 2020). 2020CFB612), la Comisión de Salud del Proyecto de Talento Líder Médico de la Provincia de Hubei, Jóvenes y Talentos Médicos de Mediana Edad de Wuhan (subvención n.° WHQG201902), Application Foundation Frontier Project de Wuhan (subvención n.° 2020020601012221), el Hospital Zhongnan de Wuhan Programa Universitario de Doctores con Talento (subvención n.º ZNYB2021008), Programa de Plataforma de Innovación en Tecnología y Ciencia Médica del Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan (subvención n.º PTXM2022025), Fondo Semilla de Ciencia, Tecnología e Innovación del Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan (subvención n.º znpy2019001 y znpy2019048) y el Fondo Conjunto de Medicina Traslacional e Investigación Interdisciplinaria del Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan (nº de subvención ZNJC201922 y ZNJC202007).

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Conflicto de intereses:

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

El revisor JZ declaró una afiliación compartida con los autores al editor encargado en el momento de la revisión.

Nota del editor:

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Departamento de Oncología Médica y de Radiación, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China, 2 Laboratorio Clave de Comportamientos Biológicos Tumorales de Hubei, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China, 3 Centro de Estudios Clínicos del Cáncer de Hubei, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan , China, 4 Departamento de Cirugía Torácica, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China, 5 Departamento de Repositorios Biológicos, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China, 6 Tecnología de Diagnóstico y Tratamiento de Precisión de Tumores y Medicina Traslacional, Centro de Investigación de Ingeniería de Hubei , Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan, China