Interacciones entre citocinas, anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario y enfermedad renal crónica

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Ana Cristina Simões e Silva, et al.

La hidronefrosis fetal es la anomalía más común detectada en la ecografía prenatal y afecta del 1 al 5 por ciento de los embarazos. La investigación posnatal tiene como principal objetivo detectar lactantes conurinariotractoobstrucción y anomalías clínicamente significativas del tracto urinario entre el heterogéneo universo de pacientes. Las uropatías congénitas son causas frecuentes decrónicoriñónenfermedad(ERC). Las técnicas de imagen contribuyen claramente a este propósito; sin embargo, en ocasiones, estos exámenes son invasivos, muy costosos e insuficientes para definir con precisión el mejor abordaje y el pronóstico. Recientemente, los biomarcadores se han convertido en un foco de investigación clínica como herramientas diagnósticas potencialmente útiles en enfermedades urológicas pediátricas. En este sentido, estudios recientes sugieren un papel de las citocinas y quimiocinas en la fisiopatología de CAKUT y en la progresión a ERC(crónicoriñónenfermedad). Algunos autores propusieron que la evaluación de estos mediadores inflamatorios podría ayudar al manejo de las uropatías posnatales y a la detección de pacientes con alto riesgo de desarrollarcrónicoriñónenfermedad. Por lo tanto, el objetivo de este artículo es revisar los aspectos generales de las citocinas y el vínculo entre las citocinas, CAKUT y la ERC mediante la inclusión de evidencia experimental y clínica.

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1. Introducción

La hidronefrosis fetal es la anomalía más común detectada en la ecografía prenatal y afecta del 1 al 5 por ciento de los embarazos [1, 2]. A pesar de su alta frecuencia de aparición, existe poco consenso sobre el manejo de los lactantes con hidronefrosis prenatal (HPN) [3]. Ha habido una serie de estudios que discuten la importancia de la dilatación pélvica renal fetal (RPD) como un indicador deurinariotractoanomalías [4–7]. El grado de HPN varía de leve a grave e, intuitivamente, el grado de HPN debe correlacionarse con la gravedad de la etiología subyacente [1, 2, 8]. Más específicamente, el riesgo de obstrucción de la unión ureteropélvica (UPJO) aumentó significativamente con mayores grados de PNH [9], pero el riesgo de reflujo vesicoureteral (RVU) no fue significativamente diferente entre todos los grupos de gravedad. La mayoría de los estudios también han demostrado que una sola ecografía posnatal no puede predecir la presencia o la gravedad del RVU [6, 10, 11]. En consecuencia, el manejo posnatal es heterogéneo, con algunos centros que recomiendan investigaciones detalladas que incluyan cistouretrografía miccional (CUGM) en todos los casos y otros que indican un enfoque menos intensivo [12-16]. Por lo tanto, a pesar de los avances, el manejo del diagnóstico posnatal de la hidronefrosis prenatal sigue siendo un problema desafiante [17, 18].

RPD puede ser un signo ecográfico temprano deurinariotractoobstrucción o como marcador de otras anomalías, como la duplicación renal o el RVU, que no pueden identificarse fácilmente mediante ecografía durante el embarazo. Por lo tanto, el paciente ahora se presenta al urólogo o al nefrólogo pediátrico incluso antes de que nazca el bebé, con un diagnóstico presuntivo en lugar de un síntoma [19]. En consecuencia, los bebés diagnosticados con PNH se someten rutinariamente a una evaluación posnatal por imágenes. Clásicamente, el diagnóstico prenatal de hidronefrosis conduce a investigaciones posnatales, que incluyen ecografía, VCUG y renografía isotópica [17, 20]. La investigación posnatal tiene como principal objetivo detectar lactantes conurinarioobstrucción del tracto urinario y anomalías congénitas clínicamente significativas del riñón y del tracto urinario (CAKUT) entre el heterogéneo universo de pacientes. Las técnicas de imagen contribuyen claramente a este propósito. Sin embargo, algunos de estos exámenes son invasivos y muy costosos. Además, en ocasiones las técnicas de imagen no son suficientes para definir con precisión la indicación del abordaje quirúrgico así como para determinar el pronóstico [21].

Los biomarcadores se han convertido recientemente en un foco de investigación clínica como herramientas diagnósticas potencialmente útiles en enfermedades urológicas pediátricas [22]. Los biomarcadores son cualquier prueba que ayude a distinguir entre dos o más estados biológicos y guíe la toma de decisiones clínicas posteriores [23]. Al respecto, Müller et al. han informado que la ss2-microglobulina y la cistatina C en suero fetal son buenos marcadores de la función renal posnatal en la hipoplasia y displasia renal bilateral [24]. Más recientemente, Mersobian et al. [25] buscó proteínas específicas alteradas en UPJO porurinarioanálisis del proteoma y encontró una diferencia estadísticamente significativa en la expresión de una serie deurinarioproteínas y polipéptidos entre pacientes con UPJO y controles. Estas diferencias persistieron en la presentación ya lo largo del tiempo, aunque el perfil de los biomarcadores candidatos varió según la edad del paciente. Se necesitan más estudios para identificar, entre este grupo de proteínas y polipéptidos, qué biomarcador potencial puede ayudar a las decisiones clínicas [25]. Por ejemplo, las investigaciones preliminares que analizan las concentraciones urinarias del factor de crecimiento transformante beta (TGF-) han sugerido que esta citocina podría ser útil para detectarurinariotractoobstrucción y clínicamente relevanteurinariotractoanomalías entre el heterogéneo universo de pacientes [26].

La nefropatía obstructiva no es un simple resultado del deterioro mecánico del flujo de orina, sino un síndrome complejo que produce alteraciones tanto de la hemodinámica glomerular como de la función tubular causada por la interacción de una variedad de factores vasoactivos y citocinas que se activan en respuesta a la obstrucción. Las citocinas desempeñan un papel en el desarrollo y la progresión de los cambios fibróticos y escleróticos en la obstrucción.riñón[27]. Un gran número de factores pueden iniciar la apoptosis, varios de los cuales pueden estar relacionados con nefropatías obstructivas, como la hipoxia, la isquemia, las citocinas, los factores de crecimiento, la angiotensina II, la endotelina-1, el tromboxano, las prostaglandinas y el estiramiento mecánico [28– 30]. Sin embargo, debe señalarse que los mecanismos bioquímicos, celulares y moleculares de las uropatías obstructivas aún se desconocen en gran medida [28, 31]. La comprensión de este proceso sin duda ayudará en el manejo de la hidronefrosis fetal y en la detección de pacientes con alto riesgo decrónicoriñón enfermedad(ERC). En este sentido, estudios recientes sugieren un papel de las citocinas y quimiocinas en la fisiopatología de la hidronefrosis fetal [28, 31, 32]. De hecho, creemos que la evaluación de estos mediadores inflamatorios podría ayudar al manejo de CAKUT. El objetivo de este artículo es revisar aspectos generales de las citoquinas y el vínculo entre las citoquinas, CAKUT y la ERC.(crónicoriñónenfermedad)mediante la inclusión de estudios experimentales y clínicos. Para este fin, buscamos artículos en PubMed y Scopus usando la combinación de palabras: "UPJO", "VUR" o "CAKUT" y "quimioquinas" o "citoquinas". Después de este primer paso, hemos seleccionado los trabajos que evaluaron las citocinas como posibles marcadores de curso clínico,urinariotractoobstrucción y/o ERC en pacientes pediátricos. De esa manera, hemos compuesto la lista de artículos presentados en esta revisión.

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2. Citoquinas: Conceptos Generales y Características

Las citocinas son proteínas secretadas redundantes con funciones de crecimiento, diferenciación y activación que regulan y determinan la naturaleza de las respuestas inmunitarias y controlan el tráfico de células inmunitarias y la disposición celular de los órganos inmunitarios. Estos mediadores están involucrados en prácticamente todas las facetas de la inmunidad y la inflamación, incluida la inmunidad innata, la presentación de antígenos, la diferenciación de la médula ósea, el reclutamiento y la activación celular y la expresión de moléculas de adhesión. Se desencadena una cascada de respuestas en respuesta a las citoquinas, y se requieren varias citoquinas que actúen juntas para expresar su función óptima. Numerosas citocinas tienen propiedades proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), mientras que otras modulan la respuesta inflamatoria como la interleucina-10 (IL{{ 6}}) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-𝛽) [33].

Las quimiocinas constituyen una gran familia de citocinas de bajo peso molecular cuya acción principal es el reclutamiento y la activación de subconjuntos de leucocitos en varios modelos de inflamación; la palabra "quimiocina" es una contracción de los términos "quimioatrayente" y "citocina" [34]. Las células epiteliales tubulares pueden ser una rica fuente de quimiocinas inflamatorias, incluidas las reguladas por activación, T normal expresada y secretada (CCL5/RANTES), proteína quimiotáctica de monocitos-1 (CCL2/MCP-1), proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fractalkine e interleucina-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Las células epiteliales tubulares también son objetivos de las quimiocinas, ya que estas células responden a la estimulación de CCL2/MCP1 liberando IL-6 y una molécula de adhesión intracelular-1 [36]. El ARN mensajero de los receptores de quimiocinas también puede detectarse en podocitos y glomérulos [34].

3. Citocinas en enfermedades renales relacionadas con CAKUT

Varios estudios han demostrado la relación entre las enfermedades renales y la producción de citocinas [28, 34, 37–40]. En efecto, la medida deurinarioLos niveles de citocinas en plasma, tejido renal y tejido renal se han utilizado para controlar y diagnosticar diversas enfermedades urológicas yriñónenfermedades[34, 40, 41]. En esta sección, informamos estudios que asociaron citocinas con consecuencias clínicas relevantes de CAKUT, como pielonefritis aguda,urinariotractoobstrucción y cicatrización renal.

La pielonefritis aguda se observa con mayor frecuencia en pacientes pediátricos con CAKUT que resultó enurinariotractoobstrucción. Sin embargo, se desconocen los factores predictivos de la cicatrización renal en pacientes con pielonefritis aguda. Al respecto, Sheu et al. [38, 39] evaluaron suero yurinarioniveles de interleucina-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 y CXCL8/IL-8 en niños con pielonefritis aguda. En el primer estudio, estos autores informaron que los niveles de IL1-𝛽 se redujeron significativamente en niños con cicatrices renales, lo que probablemente indica una función protectora de esta citocina [38]. La IL-1𝛽 es sintetizada principalmente por células del linaje de fagocitos mononucleares, pero las células endoteliales y los neutrófilos también producen esta citoquina. La actividad biológica más importante es su capacidad para activar los linfocitos T y aumentar la proliferación de células B, aumentando así la síntesis de inmunoglobulinas [33]. Estos efectos podrían ser responsables de la protección contra la cicatrización renal en pacientes con pielonefritis aguda. Por otro lado, el mismo grupo de investigación encontró previamente que existe una elevación significativa de los niveles séricos y urinarios de IL-6 y CXCL8/IL-8 en niños con pielonefritis aguda en comparación con niños con niveles urinarios bajos. infección del tracto [39]. Este hallazgo respalda la hipótesis de que la liberación de IL-6 y de CXCL8/IL-8 del tracto urinario conduce a respuestas sistémicas del huésped [39], ya que la IL-6 es una citocina proinflamatoria responsable para la pirexia y la producción de proteínas de fase aguda [33], mientras que CXCL8/IL-8 es una quimiocina responsable de la infiltración de neutrófilos en el tracto urinario con un papel importante en la inflamación aguda [39]. Además, los polimorfismos genéticos de CXCL8/IL-8 parecen aumentar la susceptibilidad a la pielonefritis aguda. Por ejemplo, la presencia del alelo IL-8-251A en el genotipo de niños con infección del tracto urinario sin reflujo vesicoureteral ha aumentado el riesgo de pielonefritis [42].

En relación con la cicatrización renal, el TGF-𝛽 es una citocina fibrogénica que estimula el depósito de proteínas de la matriz extracelular y la formación de cicatrización enriñónparénquima. Por otro lado, en lo que respecta a la regulación del sistema inmunitario, el TGF-𝛽 ejerce efectos antiinflamatorios al inhibir la proliferación de muchos tipos de células diferentes [33]. Además de la cicatrización renal, el TGF-𝛽 también parece estar relacionado conurinariotractoobstrucción. Al respecto, Monga et al. [43] estudiaron a 17 hombres con obstrucción de la salida de la vejiga y 6 sujetos sin obstrucción y demostraron que, en los obstruidos, los niveles urinarios de TGF-𝛽 eran significativamente más altos que en los no obstruidos.

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4. Citocinas en CAKUT: estudios experimentales

Los modelos animales se han utilizado con frecuencia para comprender los cambios histopatológicos, los mecanismos y los enfoques terapéuticos de las nefropatías obstructivas [41, 44–46]. La mayoría de los modelos animales informados utilizaron ratas y ratones, pero también se utilizaron conejos, cerdos y ovejas [31].

Se han desarrollado modelos experimentales de obstrucción ureteral unilateral posnatal en crías de rata recién nacidas que continúan exhibiendo nefrogénesis activa en el período posnatal [31]. Se creó quirúrgicamente una obstrucción ureteral unilateral parcial atrapando el uréter en el músculo psoas del animal, mientras que la obstrucción completa se produjo pinzando y ocluyendo quirúrgicamente el uréter [31]. En ratas, la mayor parte de la nefrogénesis ocurre dentro de los 7 a 10 días posteriores al nacimiento [47, 48]. Algunos modelos han utilizado animales con uropatías congénitas, mientras que otros han evaluado animales sometidos a cirugía después del nacimiento [47]. La inducción de la obstrucción ureteral en ratas recién nacidas interfiere claramente con la nefrogénesis en curso y este procedimiento suele provocar un daño renal importante [47].

Este tipo de modelo experimental imita la obstrucción ureteral humana en el segundo y tercer trimestre del embarazo; sin embargo, el daño renal significativo es menos frecuente en los lactantes [49]. Las principales características que se encuentran en los modelos obstructivos son la apoptosis de las células tubulares, la transformación de los miocitos mesenquimales, la disminución de la dotación glomerular y la lesión glomerular [28, 48, 50]. La comprensión de los mecanismos fisiopatológicos y los eventos moleculares es importante para definir el momento de la intervención [31]. En la figura 1 se muestran los principales mecanismos implicados en modelos de uropatías obstructivas.

obstruidoriñonesmostró una elevación en la actividad de la angiotensina II, que, a su vez, disminuye la sangre renal y causa isquemia y detención del crecimiento renal. Aunque el flujo sanguíneo renal generalmente se normaliza 6 semanas después del alivio de la obstrucción temporal, el crecimiento renal permanece alterado, lo que sugiere que otros factores son responsables del deterioro del crecimiento [47], como la reducción de la proliferación celular, el aumento de la apoptosis celular y la progresión de la enfermedad. fibrosis intersticial [48].

Caballero et al. [48] ​​han estudiado ratas recién nacidas sometidas a obstrucción ureteral unilateral oa una operación simulada al día de vida, con alivio cinco días después. En grupos adicionales de ratas neonatales, la operación fue a los 14 días, con alivio a los 19 días [48]. Tres meses después del alivio de la obstrucción ureteral unilateral durante los días 14 a 19, el crecimiento renal se redujo en un 50 %, en comparación con una reducción del 30 % luego del alivio de la obstrucción ureteral unilateral durante los días 1 a 5. El número de glomérulos se redujo en aproximadamente un 50 % independientemente del momento de la obstrucción, pero el tamaño glomerular se redujo solo en ratas con obstrucción ureteral unilateral entre los días 14 y 19 [48]. Este estudio muestra que, en el período inmediatamente posterior a la nefrogénesis, elriñónes particularmente susceptible a lesiones a largo plazo por obstrucción unilateral temporal. Esto sugiere que debe evitarse un retraso en el alivio de la obstrucción ureteral significativa si se diagnostica en el período perinatal o neonatal [48]. El mismo grupo también evaluó ratas recién nacidas que sufrieron una obstrucción ureteral unilateral al día de edad cuya obstrucción se eliminó los días 1, 2, 3 o 5 después de la operación [51]. El crecimiento de lo obstruidoriñóndisminuyó linealmente de acuerdo con la duración de la obstrucción ureteral, mientras que el riñón contralateral desarrolló una hipertrofia compensatoria [51]. De hecho, la hipertrofia renal contralateral debe considerarse como un signo importante de uropatía obstructiva avanzada [52]. En resumen, estos modelos animales revelan que el crecimiento y la función renal se deterioran en proporción a la gravedad y duración de la obstrucción.

Las alteraciones microscópicas de obstruidoriñonesson, inicialmente, aumento del diámetro tubular secundario a la proliferación y dilatación de las células tubulares. A continuación comienza la apoptosis de las células tubulares seguida de la apoptosis del compartimento intersticial [53]. Hay una apoptosis gradual, pero continua, y

proliferación de fibroblastos y células inflamatorias [53, 54]. La apoptosis de las células tubulares contribuye al deterioro del crecimiento renal [53], mientras que la proliferación de fibroblastos intersticiales con transformación de miofibroblastos conduce a un depósito excesivo de matriz extracelular y fibrosis renal [50]. La transición fenotípica de las células tubulares renales residentes, las células endoteliales y los pericitos también se ha implicado en este proceso.

Una variedad de factores intrarrenales conducen a la fibrosis intersticial progresiva, incluidos los factores de crecimiento y las citoquinas, como la angiotensina II, MCP-1, TGF- y moléculas de adhesión, que son producidas por el riñón hidronefrótico [28]. La expresión renal alterada de factores de crecimiento y citoquinas modula la muerte celular por apoptosis o transición fenotípica de células glomerulares, tubulares y vasculares. Los mediadores de la lesión celular incluyen hipoxia, isquemia y especies reactivas de oxígeno, mientras que los fibroblastos experimentan una transformación de miofibroblastos con un mayor depósito de matriz extracelular. Por otro lado, se han identificado una serie de moléculas contrarreguladoras antifibróticas endógenas, lo que abre la posibilidad de potenciar lariñónpropias defensas contra la fibrosis progresiva [28, 55].

Citocinas como TGF-𝛽 y TNF-𝛼 y quimiocinas como CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2) y proteína inducible por 𝛾-interferón ( IP-10) se han evaluado en hidronefrosis experimental [27, 28, 31, 32].

El TGF-𝛽 está muy implicado en la fibrosis tubulointersticial. Esta citoquina aumenta la síntesis de la matriz, la deposición de colágeno y la apoptosis tubular regula al alza la adhesión de la matriz a la integrina e inhibe la degradación de la matriz [32, 45, 56]. Las células tubulares renales residentes y las células intersticiales pueden ser responsables de la producción de TGF-𝛽; sin embargo, los fibroblastos intersticiales parecen ser la principal fuente de TGF-𝛽 durante el proceso de fibrosis intersticial [57]. Al respecto, Mizuno et al. [58] encontraron que el aumento de la expresión de TGF-𝛽 se correlacionó con los cambios fibróticos de las regiones intersticiales enriñonesde ratones sometidos a obstrucción ureteral unilateral. En consecuencia, Seseke et al. [50] también detectaron la asociación entre la fibrosis intersticial y el aumento de la expresión renal de ARNm de TGF-𝛽 en una cepa endogámica de ratas con hidronefrosis congénita. Además, Zhou et al. [52] informaron una marcada elevación del nivel renal de TGF-𝛽 en paralelo con cambios fibróticos de obstrucción ureteral congénita y quirúrgica en ratas. De hecho, la expresión de TGF-𝛽 aumentó significativamente después de completar la nefrogénesis [47].

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El papel del TGF-𝛽 en las nefropatías obstructivas también se evidenció en otras especies animales. Seremetis y Maizels [56] estudiaron cachorros de conejo sometidos a constricción ureteral parcial izquierda y especímenes humanos de pelvis renal y uréter derivados de casos de obstrucción renal aislada tratados mediante pieloplastia y nefrectomía o de reflujo vesicoureteral aislado tratados mediante reimplante ureteral. Estos autores han detectado una expresión significativamente mayor de ARNm de TGF-𝛽 en la pelvis obstruida que en las no obstruidas. Esta elevación en la expresión de ARNm de TGF-𝛽 se correlacionó con la hipertrofia muscular y el aumento del depósito de colágeno, ambos representan el proceso de remodelación de la pelvis renal en respuesta a la obstrucción. El nivel más bajo de expresión de ARNm de TGF-𝛽 puede ser un signo de menos remodelación debido a un estado estable de obstrucción. La expresión de ARNm de TGF-𝛽 surge como un buen predictor de obstrucción temprana [56].

Las vías moleculares para los efectos mediados por el receptor TGF-𝛽 también se evaluaron en hidronefrosis experimental [31]. En este contexto, Smad 3 es una proteína responsable de la señalización aguas abajo de los receptores de TGF-𝛽 [59]. Sato et al. [60] han estudiado ratones con deleción genética de Smad3 y los controles de tipo salvaje. El uréter proximal derecho se expuso y se ligó doblemente a las 6–8 semanas de edad. En ausencia de Smad3, se bloqueó la formación de fibroblastos, lo que indica claramente una conexión entre la fibrosis y el TGF-𝛽 en las uropatías obstructivas [60]. Desde nuestro punto de vista, los modelos animales de CAKUT apoyan el papel de TGF-𝛽 como biomarcador potencial paraurinariotractoobstrucción. También creemos que se deben realizar estudios traslacionales para establecer el papel de TGF-𝛽 en la patogenia de CAKUT humana y buscar dianas farmacológicas alternativas mediante la inhibición de esta citoquina.

TNF-𝛼 puede desempeñar un papel en el inicio de la lesión tubulointersticial en el obstruidoriñones[28]. TNF-𝛼 estimula la producción de factores quimiotácticos por parte de las células residentes y regula al alza CCL2/MCP-1 en células mesangiales humanas [28]. El aumento de TNF-𝛼 en las primeras etapas de la obstrucción estimula la producción de quimioatrayentes para los monocitos, lo que a su vez contribuye a la infiltración de leucocitos en la obstrucción.riñones[28]. Misuri et al. [61] han estudiado la expresión de ARNm de TNF-𝛼 en ratas sometidas a grados progresivos de obstrucción ureteral izquierda. La expresión de ARNm de TNF-𝛼 cortical renal y la producción de proteínas alcanzaron un pico a los 3 días de obstrucción ureteral. La producción de TNF-𝛼, localizada principalmente en las células de la corteza renal, no se asoció con un infiltrado significativo de células inflamatorias [61]. De hecho, el TNF- 𝛼 podría participar en el inicio de la lesión tubulointersticial en la región obstruida.riñónal aumentar la regulación de los quimioatrayentes para monocitos y al producir infiltración de leucocitos [32]. Los datos que evalúan TNF-𝛼 son todavía muy limitados. Sin embargo, considerando que el TNF-𝛼 tiene propiedades proinflamatorias, parece razonable investigar el papel de esta citocina en las vías que vinculan las lesiones tubulointersticiales con la ERC.(crónicoriñónenfermedad).

En relación con las quimiocinas, Vielhauer et al. [62] encontraron una mayor expresión de las quimiocinas CC, CCL2/MCP-1 y CCL5/RANTES, en sitios de daño tubulointersticial progresivo en el modelo de nefropatía obstructiva murina. También se observó un infiltrado intersticial de macrófagos y linfocitos T, que expresaban diferencialmente los receptores CCR2. Estos datos sugieren que los monocitos CCR2- y CCR5-positivos y los linfocitos CCR5-positivos son atraídos por CCL2/MCP-1 y CCL5/RANTES liberados localmente, lo que da como resultado una inflamación intersticial crónica. inflamación [62]. De hecho, CCL2/MCP-1 es una quimiocina inflamatoria que atrae y activa monocitos, células T y células asesinas naturales [33, 34]. En este sentido, Stephan et al. [49] produjeron una obstrucción ureteral parcial o completa en ratas Wistar de 28-días de edad. Estos autores encontraron que la expresión de ARNm para CCL2/MCP-1 estaba moderadamente aumentada en la obstrucción ureteral parcial, mientras queriñonessin daño significativo no mostró ninguna regulación al alza [49]. El estudio califica la expresión de ARNm de MCP-1 como marcador pronóstico de obstrucción ureteral parcial [49]. Por otro lado, Crisman et al. [63] detectó la expresión de CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES e IP-10 al día 1 de la obstrucción ureteral unilateral en ratones y, a los 7 días, RANTES se convirtió en la quimiocina más abundante en el obstruidoriñón[63]. Por lo tanto, aún se necesitan más estudios para definir claramente el papel de las quimiocinas CC en las uropatías obstructivas.

Otras citoquinas también se han asociado con modelos experimentales de CAKUT. Por ejemplo, el 75 % de los animales transgénicos con sobreexpresión de IL-9 desarrollaron hidronefrosis congénita, y la alteración dependía de la presencia de IL-4 e IL-13 [64]. Además, Madsen [65] encontró niveles significativamente más bajos de IL-10 en parénquima renal y orina de animales con obstrucción unilateral aguda, mientras que los niveles renales de IL-1𝛽, IL-6 y TNF -𝛼se incrementaron a animales operados de forma simulada.

El estudio de las citoquinas en la hidronefrosis podría proporcionar nuevos conocimientos para el tratamiento o nuevas formas de mitigar el daño renal en las uropatías obstructivas. Por ejemplo, los animales con obstrucción del uréter derecho tratados con espironolactona mostraron menos fibrosis que el grupo de control [46]. Dado que la angiotensina II contribuye al menos en parte al aumento de la expresión de TNF-𝛼ARNm en el obstruidoriñones[28], el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina surge como una forma eficaz de prevenir la fibrosis renal [44]. El uso de estatinas también surgió como un tratamiento potencial. En este sentido, la administración de atorvastatina mejoró el daño tisular de los uréteres obstruidos en un modelo experimental [66]. La expresión de TGF-𝛽1 y de las citoquinas proinflamatorias IL-1𝛽, IL-6 y TNF-𝛼 disminuyó después del tratamiento con atorvastatina [66]. Otro enfoque racional para la fibrosis renal roma es bloquear los efectos de los factores de crecimiento. En este sentido, Isaka et al. [57] mostró que la fibrosis intersticial podría bloquearse con oligodesoxinucleótidos antisentido de TGF-𝛽1.

Además, la modulación del óxido nítrico, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos parece ser una buena estrategia para tratar la nefropatía obstructiva en el futuro [55, 58, 67]. En resumen, existen muy pocos estudios sobre el papel de los marcadores inmunes como dianas terapéuticas en CAKUT experimental. Sin embargo, la inhibición de citoquinas proinflamatorias y fibrogénicas parece ser una estrategia razonable para preservar la función renal.

5. Citocinas en CAKUT: estudios clínicos

Cabe señalar que los estudios clínicos proporcionaron pocos datos sobre el papel de las citoquinas en CAKUT y la mayoría de ellos evaluaron la obstrucción de la unión ureteropélvica (UPJO) y el reflujo vesicoureteral (RVU).

5.1. Obstrucción de la unión ureteropélvica.

UPJO es la causa más común de hidronefrosis severa en niños [68]. UPJO es unilateral en el 90 por ciento de los casos y puede resultar de un estrechamiento intrínseco en la unión entre el uréter y la pelvis renal o compresión extrínseca por una arteria del polo inferior accesoria de lariñón[21]. Los grados de hidronefrosis varían entre los pacientes con UPJO. Los cambios histológicos pueden variar desde la ausencia de anomalías hasta displasia renal con glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial extensa y atrofia tubular [69]. El área UPJO está constantemente inflamada y tiene diversos grados de fibrosis e hipertrofia muscular [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Los niños sanos presentaron una alta expresión de ARNm de EGF en el tejido renal, mientras que el ARNm de CCL2/MCP-1 fue normalmente indetectable. Por otro lado, en pacientes con UPJO, la expresión del gen CCL2/MCP-1 aumentó notablemente a nivel tubulointersticial, mientras que la expresión del gen EGF se redujo notablemente. Los infiltrados de células mononucleares intersticiales en pacientes con UPJO se correlacionaron estrictamente con el grado de daño tubulointersticial [70, 71]. En consecuencia, elurinariolas concentraciones de EGF se redujeron en pacientes con UPJO, mientras que los niveles de CCL2/MCP-1 aumentaron [70, 72]. Después de la corrección quirúrgica, hubo una reducción significativa enurinarioniveles de CCL2/MCP-1 acompañados de un marcado aumento en la concentración de EGF. Por lo tanto, estas dos citoquinas podrían ser útiles para el seguimiento de pacientes obstruidos [70]. En un estudio prospectivo, Madsen informó queurinariolas concentraciones de EGF y de CCL2/MCP-1 aumentaron significativamente en muestras preoperatorias recolectadas en pacientes con UPJO antes del procedimiento quirúrgico en comparación con la orina de niños sanos [65]. En este mismo estudio, las concentraciones de CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 y RANTES aumentaron en la orina de la obstrucciónriñónen comparación con la orina del contralateral no obstruidoriñón[sesenta y cinco]. Estas muestras de orina fueron recolectadas durante el procedimiento quirúrgico. Un año después de la cirugía, las concentraciones de EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 y CCL5/RANTES se redujeron a niveles comparables con los controles sanos [65, 73 ].

Taranta-Janusz comparó casos de HPN obstruida (que se sometieron a cirugía) con casos manejados sin cirugía y con sujetos sanos (grupo de control). Estos autores encontraron queurinariolos niveles de CCL2/MCP-1 de la orina evacuada antes y después de la cirugía y de la pelvis afectada fueron significativamente más altos que en los casos tratados sin cirugía, así como en el grupo de control [74]. Los autores también estudiaron el nivel de osteopontina (OPN) y CCL5/RANTES en muestras de orina.Urinariolos niveles de OPN fueron significativamente más altos en los casos quirúrgicos que en los pacientes tratados sin cirugía [74]. Los niveles urinarios de CCL5/RANTES fueron significativamente más altos en las muestras de orina de la pelvis afectada recolectadas durante la cirugía que en la orina evacuada antes de la pieloplastia [74]. Tres meses después de la cirugía, los niveles urinarios de estos tres biomarcadores no volvieron a los valores de control [74].

Palmer et al. [75] han estudiado pacientes sometidos a pieloplastia (pacientes UPJO), reimplante ureteral (pacientes RVU) o circuncisión/orquidopexia y midieronurinarioniveles de TGF-𝛽1 recogidos en la vejiga y la pelvis. Se detectaron concentraciones de TGF-𝛽1 en todos los grupos sin diferencias significativas en las muestras de vejiga. Por el contrario, el nivel de esta citocina se elevó significativamente en la pelvis renal de los niños con UPJO en comparación con el nivel obtenido en la vejiga del grupo control, del grupo RVU y de los pacientes con UPJO [75]. Más recientemente, Furness et al. [76] han medido los niveles urinarios de TGF-𝛽1 recogidos en la vejiga y la pelvis renal de pacientes con UPJO.Urinariolos niveles de TGF-𝛽1 en niños con UPJO eran 4-veces más altos que en los controles sanos, y las muestras obtenidas en la pelvis renal tenían un aumento de 2-veces en las concentraciones de citoquinas en comparación con las muestras de vejiga. Además, si se consideraba un punto de corte de 61 pg/mg de creatinina, se obtenía una sensibilidad del 92% para la medición urinaria de TGF-𝛽1 en vejiga [76]. La principal preocupación de este estudio fue la falta de correlación con los pacientes con uropatía dilatada no obstruida tratada de forma conservadora. En un estudio de casos y controles en el que 19 pacientes se sometieron a pieloplastia, Sager et al. encontraron que cuando los niveles de TGF-𝛽1 estaban por encima de 39,75 pg/mL, los pacientes tenían un riesgo relativo de 4.25-veces de tener hidronefrosis obstructiva en comparación con niveles por debajo de 39,75 pg/mL [77].

El-Sherbiny et al. [78] han comparadourinarioNiveles de TGF-𝛽 entre pacientes obstruidos y no obstruidos con hidronefrosis de grado 3. En pacientes obstruidos,urinariolas concentraciones de TGF-𝛽 medidas en la pelvis renal fueron 4- veces más altas que las medidas en la vejiga, que a su vez fueron 3- veces más altas que en las muestras de control sanas. También hubo una tendencia a disminuir los niveles de TGF-𝛽 en la vejiga 3 meses después de la corrección quirúrgica de la obstrucción. Además, la medición de los niveles urinarios de TGF-𝛽1 tuvo una sensibilidad del 80 % y una especificidad del 82 % para el reconocimiento de la obstrucción [78]. En el mismo hospital de Egipto, Taha et al. [79] evaluaron a 35 niños con UPJO sometidos a pieloplastia que tenían hidronefrosis de grado 3 o superior. Estos autores han encontrado niveles significativamente elevados de TGF-𝛽 en el grupo UPJO en comparación con los controles sanos. La presencia de una línea de base altaurinariolos niveles de TGF-𝛽 en niños más pequeños aumentaron significativamente la precisión diagnóstica de esta medición. Además, hubo una disminución de la concentración de TGF- 𝛽 1 mes después de la pieloplastia que alcanzó significación estadística 1 año después de la cirugía [79]. La diferencia en los resultados obtenidos en ambos estudios egipcios podría deberse al punto temporal de las mediciones: 3 versus 12 meses después de la pieloplastia.

Zieg et al. reportó queurinariolos niveles de TGF-𝛽1 fueron significativamente más altos en pacientes con uropatías obstructivas que en pacientes con hidronefrosis no obstructiva y controles sanos [80]. Una correlación positiva entreurinarioSe encontraron niveles de TGF-𝛽1 y proteinuria en uropatías obstructivas [80].

Los niños mayores normalmente tienen menorurinarioniveles de TGF-𝛽1 en la vejiga probablemente debido a la reducción o la producción en estado estacionario de esta citoquina en la obstrucción a largo plazo [76, 78, 79]. En Canadá, Almodhen et al. [26] han evaluado el papel de TGF-𝛽 en el diagnóstico y seguimiento longitudinal de un grupo homogéneo de recién nacidos con hidronefrosis unilateral prenatal. Estos autores demostraron que en el grupo tratado de forma conservadora, la disminución del grado de hidronefrosis a lo largo del tiempo se asoció con una disminución similar de laurinarioconcentraciones de TGF-𝛽1 [26]. Este resultado indica la utilidad deurinariomedición de TGF-𝛽1 para el seguimiento de pacientes con hidronefrosis congénita. En el grupo tratado quirúrgicamente,urinariolas concentraciones de TGF-𝛽1 disminuyeron significativamente después de la pieloplastia durante un seguimiento medio de 7 meses. En un punto de corte de 17 pg/mmol de creatinina, la medición deurinarioTGF-𝛽1 en los primeros 3 meses de vida tuvo un 82 % de sensibilidad y un 86 % de especificidad para predecir la cirugía [26]. Además de diferentes metodologías y tiempos de recolección de orina, TGF-𝛽1 es el marcador más investigado y prometedor para discriminar CAKUT obstructivo de no obstructivo (Tabla 1).

5.2. Reflujo vesicoureteral.

El RVU es una anomalía congénita que aumenta el riesgo de pielonefritis repetida y, en consecuencia, puede provocar cicatrización renal, hipertensión mediada por renina y, en algunos casos, insuficiencia renal [81, 82]. El RVU es una condición heterogénea que puede ser primaria o asociada a multiquística.riñones, hipoplásicoriñones, agenesia renal y ectopia renal o ureteral.Riñonescon nefropatía por reflujo tienen glomérulos separados de los túbulos proximales, infiltración intersticial con células inflamatorias crónicas y fibrosis periglomerular. El rasgo displásico es una de las características de la nefropatía por reflujo congénita. Los hallazgos principales son áreas de tejido mesenquimatoso que contienen túbulos primitivos [83].

Se encontraron asociaciones entre polimorfismos genéticos de TNF-𝛼, TGF-𝛽 y de VEGF con RVU [92–96]. Algunos de estos polimorfismos también se asociaron con nefropatía por reflujo y daño renal progresivo [94, 95]. Hussein et al. mostró que variantes específicas en las regiones promotoras de los genes que codifican TGF𝛽 (alelo −509T) y VEGF (genotipo −406CC) se asociaron con un mayor riesgo de desarrollo de cicatrización renal [96]. Estas asociaciones podrían ayudar a comprender los mecanismos de la nefropatía por reflujo y podrían permitir la detección de pacientes con riesgo de ERC(crónicoriñónenfermedad).

El TNF-𝛼 y el TGF-𝛽 son abundantes en las células del músculo liso del uréter de los pacientes con RVU [97]. Por otro lado, los pacientes sin RVU tienen una mayor expresión de factores promotores del crecimiento como el factor de crecimiento de la insulina-1 (IGF-1), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que aquellos con RVU [97]. Al respecto, Chertin et al. [83] han demostrado que la reducción de la producción de EGF asociada con la alta expresión de CCL2/MCP-1 podría causar una sobreproducción de citocinas proinflamatorias y profibróticas que desencadenan la apoptosis, lo que en última instancia conduce a la atrofia tubular y la disfunción renal en la nefropatía por reflujo [83] ].

El proceso inflamatorio en el RVU continúa a pesar de la ocurrencia o no deurinariotractoinfección (ITU). el elevadourinarioEl nivel de CXCL8/IL-8 en niños con reflujo y sin ITU podría contribuir a la nefropatía por reflujo [84, 87]. Haraoka et al. [84] han encontrado una diferencia significativa entreurinarioniveles de IL-8 en niños con y sin cicatrización renal y en pacientes con y sin RVU. Merrikhi et al. [90] también mostró niveles significativamente más altos de IL-8 en pacientes con RVU que en aquellos sin RVU. Este hallazgo sugiere que las mediciones de IL-8 en orina podrían ser útiles para detectar pacientes con RVU con daño renal más pronunciado y que necesitan un seguimiento estricto [84]. Galanakis et al. [87] propusieron el uso de IL-8 como biomarcador para el diagnóstico de RVU. Una concentración límite de 5 pg/mol tiene una sensibilidad del 88 % y una especificidad del 69 % [87]. Nuestro grupo de investigación informó recientemente una correlación entre los niveles urinarios altos de IL-8/CXCL8 y la tasa de filtración glomerular reducida en pacientes con CAKUT, lo que sugiere que esta quimiocina podría estar asociada con la cicatrización renal y la ERC.(crónicoriñónenfermedad) [98].

La IL-6 también puede estar implicada en la patogenia de la nefropatía por reflujo. IL-6 induce la activación y diferenciación de células B y T durante la inflamación [33]. Ninan et al. [85] han detectado una elevación significativa deurinarioNiveles de IL-6 en pacientes con RVU. Además, Wang et al. [86] han descubierto queurinarioLa IL-6 fue significativamente mayor en niños con cicatrices renales bilaterales graves que en aquellos con cicatrices leves y controles normales. Gokce et al. [89] han relacionado los niveles urinarios elevados de IL-6 con la presencia de RVU y el aumento de las concentraciones de IL-8 con la cicatrización renal. Con respecto a las mediciones séricas de citoquinas, Jutley et al. [99] han detectado una elevación significativa de IL-6 y TNF-𝛼 en pacientes con nefropatía por reflujo en comparación con aquellos sin nefropatía por reflujo o con controles sanos.

Dado que la principal alteración histológica en la nefropatía por reflujo es la fibrosis renal, Sabasinska et al. [ ˜ 88] han medidourinarioniveles de TGF-𝛽 en pacientes con RVU. Estos autores han encontrado que las concentraciones urinarias de TGF-𝛽 estaban aumentadas en reflujo de alto grado y en casos bilaterales [88]. Nuestro grupo de investigación estudió laurinarioconcentraciones de TGF- , IL-6 y TNF-𝛼 en tres grupos diferentes: RPD idiopática,urinariotractoanomalías y displasiariñones. Los niveles de TGF- 𝛽 tendieron a ser más altos en los hipoplásicos.riñónen comparación con el RPD idiopático, mientras que en estos grupos se encontraron valores muy similares para IL-6 y TNF-𝛼. Por otra parte,urinariolos niveles de TGF-𝛽 fueron significativamente más altos en pacientes con captación reducida de ácido dimercaptosuccínico (DMSA) en la gammagrafía con DMSA con tecnecio-99 m (AUC 0.67 [IC del 95 por ciento, 0.56– 0.79]) [100]. Un valor de corte de 2 pg/ml para TGF-𝛽1 mostró una sensibilidad del 82,8 % [IC 95 %, 64,2–94,1] y una especificidad del 47,9 % [IC 95 %, 35,9–60,1] para identificar a aquellos pacientes con reducción captación de DMSA [100]. Nuestros hallazgos también respaldan la idea general de que el TGF-𝛽 tiene un papel en los procesos fibrogénicos renales.

Los estudios sobre la cicatrización renal y el proceso patogénico del RVU son aún escasos, lo que dificulta cualquier análisis potente. Por otro lado, en base a los datos disponibles, consideramos que las citocinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-𝛼), la quimiocina CXCL8/IL-8 y la citocina fibrogénica TGF- 𝛽 , deben evaluarse más intensamente como biomarcadores potenciales para la cicatrización renal y para la aparición de ERC(crónicoriñónenfermedad)en la nefropatía por reflujo (tabla 2).

6. Observaciones finales

CAKUT representa una gran fracción de la ERC(crónicoriñónenfermedad)en niños [101]. Los factores genéticos, inflamatorios, fibrogénicos, ambientales y epigenéticos responsables de estas lesiones están en gran parte sin identificar, y la atención se ha centrado en minimizar la lesión renal obstructiva y optimizar los resultados a largo plazo para evitar o, al menos, retrasar la progresión de la ERC.(crónicoriñónenfermedad). La respuesta renal aurinariotraLa obstrucción de la tomografía computarizada es compleja e involucra una amplia gama de moléculas que interactúan en un momento temprano, siendo las intervenciones quirúrgicas en el útero realizadas cuando las lesiones renales ya eran irreversibles [102].

Los nuevos enfoques de diagnóstico y las terapias alternativas para CAKUT son claramente necesarios. En este contexto, la investigación de biomarcadores ha adquirido gran importancia. Las líneas de evidencia clínica y experimental no dejan dudas sobre el papel de la inflamación en las enfermedades renales. Comprender los efectos de las citocinas en el inicio y la progresión de la lesión renal es, por lo tanto, de suma importancia, como nuevos marcadores de pronóstico y tal vez como dianas terapéuticas alternativas.

Por lo tanto, las mediciones de orina de citoquinas parecían ser útiles en CAKUT como predictores deurinariotractoobstrucción y cicatrización renal. La quimiocina CCL2/MCP-1 y la citocina TGF-𝛽 se han asociado frecuentemente conurinariotractoobstrucción en pacientes con UPJO, mientras que los niveles urinarios elevados de IL-6 y de CXCL8/IL-8 se encontraron en muchos pacientes con RVU y se correlacionaron con la cicatrización renal y el deterioro de la función renal.

Sin embargo, a pesar de los grandes avances en nuestro conocimiento sobre el mecanismo fisiopatológico que vincula las citoquinas con CAKUT y CKD(crónicoriñónenfermedad), queda mucho por dilucidar.

Cistanche puede tratarenfermedad renal cronicaReseñas de cistanche

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Expresiones de gratitud

Este estudio fue parcialmente apoyado por el CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´ Brazil) y la Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brazil FAPEMIG by the Grant INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molec- ˆ ular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). El Dr. AC Simoes e Silva, el Dr. DM Miranda y el Dr. EA ˜ Oliveira recibieron una beca de investigación del CNPq.

De: ' Interacciones entre Citoquinas, Anomalías Congénitas deRiñónyUrinarioTractoyCrónicoRiñónEnfermedadde Ana Cristina Simões e Silva, et al

---Inmunología clínica y del desarrollo