La interleucina-1 vincula la fisiopatología autoinmune y autoinflamatoria en la psoriasis de patrón mixto, parte 2

3.1. Procesos Autoinmunes en Psoriasis. autoinmune

Procesos Autoinmunes en Psoriasis. La firma autoinmune en la psoriasis parece impulsada por patrones Th17 locales y sistémicos, que expresan IL-17A, IL-22 e IFN-[10] (Figura 3). Las células dendríticas estimuladas crónicamente mantienen la activación y diferenciación de las células Th17 lesionales principalmente a través de la secreción de IL-23 [15].

Tanto la restricción HLA como la especificidad peptídica de las células T están determinadas por el repertorio de receptores de células T. La estimulación antigénica desencadena la activación de las células T y la expansión clonal. En ausencia de antígenos extraños, la expansión de células T clonales probablemente sugiere autoinmunidad en enfermedades inflamatorias [16].

La psoriasis parece estar impulsada por antígenos que prevalecen localmente [17]. Los factores ambientales se califican principalmente, incluidos el estrés, el tabaquismo, las drogas y las infecciones [18]. Las células T clonales activadas ejercen el proceso inflamatorio de la enfermedad en combinación con leucocitos localmente inflamatorios. En los últimos años, se han identificado en la psoriasis autoantígenos putativos como catelicidina LL-37, ADAMTSL5 melanocítico, antígeno lipídico PLA2G4D y queratina 17 [19–22].

La psoriasis es una enfermedad de la piel inmunomediada, que tiene cierta relación con la inmunidad.

1. Reacción exagerada del sistema inmunológico

El sistema inmunitario de los pacientes con psoriasis puede reaccionar de forma exagerada, lo que provoca una secreción anormal de citocinas y un desequilibrio del metabolismo de las células de la piel, lo que da lugar a la aparición de la enfermedad. Esto sugiere que la regulación normal del sistema inmunológico es esencial para la salud de los pacientes con psoriasis.

2. Función de regulación inmune disminuida

La función inmunorreguladora de los pacientes con psoriasis generalmente disminuye, incluida la disminución en el número y la actividad de las células inmunitarias, como las células T en general, las células T CD4 más, las células T CD8 más y las células NK. Esto puede estar relacionado con ciertos autoanticuerpos, complejos inmunes y otros factores en el suero del paciente.

3. Asociado con una respuesta inflamatoria

La psoriasis se presenta en la superficie de la piel, y la lesión suele presentar reacciones inflamatorias como eritema, escamas y pápulas. Por lo tanto, está estrechamente relacionado con factores relacionados con la inflamación en el cuerpo (como IL-6, TNF-, IL-1, etc.). Los efectos del sistema inmunitario pueden estar estrechamente relacionados con la respuesta inflamatoria.

En términos generales, la inmunidad tiene una relación inseparable con la aparición y desarrollo de la psoriasis. La clave para el tratamiento de la psoriasis es regular la función del sistema inmunitario, reducir la respuesta inflamatoria y prevenir una mayor propagación de la enfermedad. Se puede ver que necesitamos mejorar significativamente la inmunidad para resistir los virus. Cistanche puede mejorar la inmunidad. Cistanche también tiene efectos antivirus y anticancerígenos, que pueden fortalecer la capacidad del sistema inmunológico para combatir y mejorar la inmunidad del cuerpo.

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3.2. Diafonía entre la inmunidad adaptativa e innata en la psoriasis.

La compleja diafonía entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo en la psoriasis se suma a la exacerbación específica de antígeno de la inflamación en la psoriasis. La evidencia circunstancial acumulada sugiere que en pacientes con psoriasis leve y estable, la inmunidad adaptativa es probablemente más prevalente, mientras que la inmunidad innata podría contribuir más a la enfermedad activa y grave, la afectación sistémica y las condiciones comórbidas [23] (Figura 3). La coexistencia de comorbilidades como la aterosclerosis en la psoriasis severa se ha interpretado como una reacción inflamatoria sistémica a la inflamación local innata en los tejidos afectados [24]. Los factores involucrados no son específicos de la psoriasis, aunque aumentan la carga inflamatoria general en pacientes con psoriasis grave.

Los estudios que abordan la interacción entre la IL-17- y la inflamación provocada por la IL-36- podrían ayudar a comprender cómo ciertos mediadores influyen en el espectro de la psoriasis al cambiar la inmunidad innata o adaptativa [25]. Todas las isoformas de IL-36 (IL-36 , y ) son miembros de la familia IL-1 y se expresan en la piel psoriásica [26]. Se unen a un receptor específico (IL-1RL2), desencadenando la transcripción de varios mediadores inflamatorios a través de la activación de NF-κB.

La IL-36 parece estar asociada con la manifestación clínica de fenotipos psoriásicos específicos. La piel en la psoriasis vulgar difiere significativamente de la de la psoriasis pustulosa, lo que representa los extremos opuestos del espectro de la psoriasis. El equilibrio entre IL-36 e IL-17 podría contribuir a síntomas clínicos diferenciales entre las formas vulgaris y pustulosa, de acuerdo con la respuesta a las terapias dadas [27].

El eje IL-23/IL-17 es clave ya que comprende la inmunidad innata (IL-23-células mieloides productoras) y la inmunidad adaptativa (Th17- e IL-17- que expresan células T CD8 más). Comprender la psoriasis podría ayudar a arrojar luz sobre tales relaciones.

3.3. Sobre cómo IL-1 e IL-8 participan en la activación de Th1 y Th17 por IL-12/23.

Algunas citocinas, incluida la IL-1, inducen la liberación de IL-17 en los linfocitos T humanos. Su capacidad para promover las células Th17 no solo depende de la inducción de IL-23, IL-6 y TGF- por parte de las células dendríticas, sino también de la activación directa o indirecta del inflamasoma y la inducción de IL-1 .

IL-12 e IL-23 son extremadamente importantes para inducir Th1 y Th17, respectivamente, y su producción mediada por células presentadoras de antígenos está claramente regulada. Los estímulos derivados de la inmunidad innata regulan la producción de IL-12 e IL-23, lo que influye en el fenotipo de linfocitos T inducido. IL23 promueve la expresión de IL-23R en células mieloides e induce la producción de citocinas proinflamatorias TNF- e IL-1. Además, IL-23 promueve la diferenciación de los precursores CD4 plus al efector Th17 en ausencia de IFN- e IL-4 [28].

IL-1 promueve el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos. La expresión diferencial de IL1R1 en subtipos de linfocitos T CD4 le confiere diferentes funciones efectoras.

La respuesta de las células Th17 a IL-12 y la exposición sostenida a IL-23 promueven el cambio de Th17 al fenotipo Th1 [29], lo que indica la fuerte influencia ambiental [30]. Las células Th1 derivadas de Th17- se denominan "Th1 no clásicas" y expresan CD161 e IL1R1 [31]. La combinación de IL-1 e IL-23 promueve la producción de células T con el fenotipo Th17 y Th1 en fracciones de células CD4 más CD161 más y CD4 más CD161-. Esto sugiere que las células Th1 responden a la IL-1 y que los clones CD4 más CD161 más en el tejido inflamado pueden producir IFNgamma y expresar el ARNm de IL1R1 [32].

IL-8 (CXCL8) participa en la fisiopatología de la psoriasis reclutando neutrófilos y otros leucocitos inflamatorios. La IL-8 se expresa mucho en la psoriasis en placas y, hasta diez veces, en la psoriasis pustulosa [25].

La IL-36, altamente expresada en la psoriasis en placas, actúa sobre los queratinocitos y las células dendríticas mieloides [33] y es un potente inductor de las citoquinas quimiotácticas neutrófilos CXCL1 e IL-8. Los neutrófilos infiltrantes juegan un papel fundamental en la placa psoriásica, amplificando el bucle autoinflamatorio mediado por IL-36-en la psoriasis [13].

4. Asociación de inflamasomas con inmunidad innata y adaptativa

Los inflamasomas son complejos tripartitos que comprenden un sensor citoplasmático, un adaptador conocido como ASC y procaspasa1. Los inflamasomas se definen por su sensor citoplasmático, que incluye AIM2, Pyrin, NLRP1, NLRP3 y NLRC4 y pertenecen a la familia de receptores similares a NOD2-. La diversidad y la especificidad de los sensores permiten que los inflamasomas respondan a una amplia gama de estímulos extrínsecos (moléculas microbianas) o intrínsecos (señales de peligro).

El inflamasoma NLRP3 es el inflamasoma prototípico y mejor caracterizado, y su activación ha sido secuenciada [34]. Una primera señal, cebado, proporcionada por moléculas microbianas como el lipopolisacárido induce la expresión de NLRP3 y pro-IL1 de manera dependiente de NF-κB. Las moléculas microbianas como las toxinas o las señales de peligro como el urato monosódico ofrecen la segunda señal y desencadenan la multimerización para formar un inflamasoma (Figura 4).

El NLRP3 se ensambla en ASC, lo que lleva a la activación de caspasa-1, que induce la maduración proteolítica de IL-1 e IL-18 y la escisión de Gasdermin D. La siguiente formación de poros de Gasdermin D en la membrana celular induce piroptosis, una muerte celular proinflamatoria rápida [35]. La piroptosis asociada con la liberación de IL-1, IL-18 y alarminas contribuye a la propagación de la señal de peligro más allá de la célula dañada o infectada, reclutando fagocitos mono y polimorfonucleares (Figura 3). Las partículas oligoméricas pueden liberarse del inflamasoma para amplificar aún más la respuesta inflamatoria después de la fagocitosis por los macrófagos circundantes.

En fagocitos intactos, la secreción de IL-1 puede ocurrir independientemente de la piroptosis. La autofagia regula las citocinas procesadas por el inflamasoma, que inducen la IL-17. La autofagia se cruza con la generación dependiente del inflamasoma de IL-1 e IL-18 en diferentes etapas. Los autofagosomas pueden eliminar los estímulos endógenos que activan el inflamasoma, incluidos el ADN mitocondrial, las ROS, los lisosomas dañados, la pro-IL-1 y los componentes del inflamasoma también. La autofagia inhibe la secreción de IL-23 debido a sus efectos sobre la IL-1 [36].

Figura 3: Representación esquemática de los mecanismos de señalización del inflamasoma en enfermedades inflamatorias de patrón mixto. Los agentes inflamatorios y los patógenos desencadenan la vía del inflamasoma canónico. Los PAMP y los DAMP son detectados por sensores inmunitarios innatos específicos, lo que lleva a la oligomerización y al ensamblaje del inflamasoma. Los objetivos terapéuticos en las enfermedades autoinflamatorias son los siguientes: activación de la señal 1 del inflamasoma: los receptores de reconocimiento de patrones de superficie como los receptores tipo Toll (TLR) y los patrones moleculares asociados a patógenos estimulan la producción de moléculas como NF-κB y activan el ensamblaje del inflamasoma a través de procesos inmunológicos posteriores. ; Activación del inflamasoma de la señal 2: los cristales en la gota, las proteínas de choque térmico y el tejido dañado como en las quemaduras, otro patrón molecular asociado con patógenos y daños, activan el ensamblaje del inflamasoma a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y procesos inmunológicos posteriores. Ciertos mediadores influyen en el espectro de la psoriasis, cambiando a procesos inmunitarios innatos o adaptativos.

La interacción entre la IL-17- y la inflamación provocada por la IL-36-parece estar involucrada en el equilibrio inmunitario adaptativo innato. Las células dendríticas hiperactivas (DC) inducidas por el inflamasoma desencadenan respuestas mejoradas de células T, preservando la presentación de antígenos y autoantígenos y contextualizando las respuestas de células T auxiliares a través de la secreción de IL-1, IL-18 e IL-23. Estas citocinas desencadenan respuestas Th1/Th17. La IL-18 amplifica la producción de IFN- por parte de las células Th1 y refuerza la diferenciación de Th1, mientras que la IL-1 promueve la polarización de Th17 y la secreción de IL-17, provocando una patología mixta autoinflamatoria-autoinmune.

La imagen muestra los sitios potenciales para la intervención terapéutica basada en anticuerpos (ABTI). ASC: proteína speck asociada a apoptosis; RE: retículo endoplásmico; IFNAR: receptor asociado a interferón; IFN: interferón; IL-1: interleucina 1; IL-1 R: receptor de IL-1; IL-1Ra: antagonista del receptor de IL-1; IL-6: interleucina 6; IL-6R: receptor de IL-6; IL-18: interleucina-18; JAK: Janus quinasa; NLRP3: receptor P3 similar a NOD; ROS: especies reactivas de oxígeno; TLR: receptor tipo Toll; TNF: factor de necrosis tumoral; TNF-R: receptor de TNF; ASC: proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una TARJETA; CARD: dominio de reclutamiento de caspasas; DAMP: patrón molecular asociado al daño; LPS: lipopolisacárido; NLR: receptor tipo NOD; NOD: dominio de oligomerización de unión a nucleótidos; PAMP: patrón molecular asociado a patógenos; PYD: dominio pirina; MMC: complejo multimolecular; HMGB1: caja de grupo de alta movilidad 1; TCR: receptor de células T.

La participación en una variedad de condiciones fisiopatológicas plantea a los inflamasomas como objetivos interesantes de intervención terapéutica basada en anticuerpos (Figura 3). Desde el punto de vista patogénico, se caracterizan por la activación crónica del sistema inmunitario, provocando inflamación tisular en individuos genéticamente predispuestos. Sin embargo, los efectores específicos del daño son diferentes. En las enfermedades autoinflamatorias, el sistema inmunitario innato provoca directamente la inflamación de los tejidos, mientras que en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario innato activa el sistema inmunitario adaptativo, responsable último del proceso inflamatorio [37].

Algunas enfermedades tienen una raíz mixta autoinmune-autoinflamatoria [38]. La desregulación del inflamasoma se asocia con enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes como la fiebre mediterránea familiar, la artritis reumatoide, la psoriasis y el lupus eritematoso sistémico [4, 39]. Algunas enfermedades inmunoinflamatorias pueden reflejar una expresión variable en los factores patogénicos autoinflamatorios y autoinmunes [40].

En un intento explicativo, Polly Matzinger presentó la teoría de la señal de peligro. Esto propone que el sistema inmunitario no discrimina tanto entre señales endógenas y exógenas sino que aumenta las respuestas a las señales de peligro, independientemente de si se trata de bacterias patógenas exógenas o tejidos endógenos dañados [41]. Sin embargo, el modelo de riesgo no explica adecuadamente la exquisita especificidad de las respuestas inmunitarias adaptativas en las enfermedades autoinmunes. Los recientes avances en estudios genéticos y moleculares permiten converger a una clasificación unificada para todas las enfermedades inmunológicas en un marco teórico. La psoriasis, la espondilitis anquilosante, el síndrome de Behcet, la uveítis y otras enfermedades muestran un patrón mixto.

Las células dendríticas hiperactivadas por inflamasoma provocan respuestas mejoradas de células T. Conservan su función de presentación de antígenos y contextualizan las respuestas de las células T auxiliares a través de la secreción de IL-1 e IL-18. Estas citocinas impulsan las respuestas Th1/Th17 en particular. La IL-18 amplifica la producción de IFN- por las células Th1, mientras que la IL-1 promueve la polarización Th17 y la secreción de IL-17 [42] (Figura 3).

Las respuestas Th17 impulsadas por IL-1 -dependientes del inflamasoma son esenciales para la defensa del huésped contra infecciones por hongos como Candida albicans. Las lectinas de tipo C Dectin-1 están involucradas en los mecanismos de defensa del huésped contra la infección por hongos, impulsando respuestas inmunitarias inflamatorias y adaptativas. Dectin-1 es un receptor de lectina tipo C que detecta -glucanos [43]. Esto conduce a la activación de NF-κB dependiente de Syk y al ensamblaje del inflamasoma NLRP3, mientras que las respuestas Th17 brindan protección inmunológica contra el patógeno [44]. En particular, la señalización de Dectin-1 también desencadena la producción de IL-1 a través de un inflamasoma de caspasa-8 no canónico [45].

Los roles divergentes de IL-1 e IL-18 en la configuración de la inmunidad adaptativa han llamado mucho la atención sobre los inflamasomas como adyuvantes de las vacunas. Las respuestas humorales mediadas por Th1-, la inmunidad de células T citotóxicas/Th1/Th17 y la memoria inmune pueden manipularse utilizando ligandos activadores de inflamasomas [46]. Los interferones de tipo I inhiben la síntesis de pro-IL-1, promueven la maduración de IL-18 y, combinados con la activación de los inflamasomas, podrían ayudar a modelar las respuestas Th1 protectoras [47]. El quitosano adyuvante de la vacuna es un polisacárido catiónico que induce la producción de IFN tipo I, la activación del inflamasoma NLRP3 y respuestas Th1 intensas. Se necesitan más estudios para comprender mejor el papel de los inflamasomas en la inmunidad patológica y protectora.

La apoptosis y la piroptosis son dos patrones de muerte celular bien estudiados, que tradicionalmente se cree que no están relacionados. La evidencia emergente muestra su amplia interrelación como vías convergentes, activando el mismo efector de muerte celular, la proteína formadora de poros Gasdermin D [48].

La piroptosis es la muerte celular inflamatoria provocada por la detección intracelular de signos de daño o patógenos [49]. Las células piroptósicas muestran hinchazón, material genético fragmentado, formación de poros en la membrana, ruptura de la membrana plasmática y liberación de mediadores inflamatorios y contenido citoplasmático al espacio extracelular [50]. El lipopolisacárido, un sello distintivo de la pared celular bacteriana gramnegativa, es un desencadenante prototípico de la piroptosis de las células inmunitarias. La piroptosis comienza con el paso de activación innata de TLR4. Esto induce la activación y translocación de NF-κB al núcleo para impulsar la transcripción de genes para precursores pro-IL-1, pro-IL-18 y procaspasas y la transcripción de receptores intracelulares tipo Nod. En las lesiones psoriásicas, la regulación positiva de Dectin-1 parece estar bajo el control de las citoquinas asociadas a la psoriasis, mientras que su papel en la biología de la inflamación e infección de la piel está por explorarse [51].

La segunda señal induce la oligomerización de complejos intracelulares llamados inflamasomas [52], que facilitan la maduración de pro-IL-1 y procaspasa-1 en sus formas activas. Mientras que la IL-1 se libera e induce un estado proinflamatorio, la caspasa-1 descompone la gasdermina D citoplasmática, formando poros en la membrana y provocando la muerte celular a través de la fuga de componentes citoplasmáticos.

La autofagia es un proceso de autodegradación necesario para restaurar la homeostasis celular cuando se detectan factores amenazantes [53]. Este mecanismo omnipresente de degradación lisosomal elimina las proteínas y los orgánulos dañados, contribuye a la presentación de antígenos en la superficie celular, protege contra la inestabilidad del genoma y previene el daño tisular. La autofagia es de relevancia fisiológica, ya que ayuda a defenderse contra el estrés dañino mientras conduce a la patología cuando está en exceso o en defecto [54].

Como mecanismo homeostático esencial, la autofagia se regula positivamente en respuesta a desencadenantes ambientales y farmacológicos. Tiene un papel muy importante en el cáncer, la neurodegeneración, la diabetes y las enfermedades hepáticas y autoinmunes. Los elementos moleculares que conducen a este tipo de muerte celular también colaboran en la respuesta al estrés.

En el sistema inmunitario, la autofagia sirve como fuente de péptidos para la presentación de antígenos [55], proporciona un mecanismo para la absorción y degradación de patógenos intracelulares y es un regulador clave de las citoquinas inflamatorias. También participa en la regulación de la activación del inflamasoma y ayuda a eliminar los componentes del inflamasoma y los activadores endógenos [56] y juega un papel en la determinación del destino de IL-1 en los autofagosomas. La comprensión actual sugiere que la autofagia es un regulador crítico de la activación del inflamasoma y la liberación de citocinas de la familia IL-1 [57].

5. La IL inducida por inflamasomas-1 promueve respuestas mediadas por IL-17-

Un inflamasoma es un complejo multiproteico que contribuye a la defensa contra patógenos y reparación durante procesos inflamatorios mientras produce enfermedades inflamatorias bajo condiciones crónicas aberrantes. El ensamblaje del inflamasoma desencadena la activación de las caspasas, desencadenando citocinas inflamatorias, incluida la activación de IL-1.

El descubrimiento de células T secretoras de IL-17 e IL-17- ha mejorado nuestra comprensión del papel de las células T en enfermedades autoinmunes y otras enfermedades inflamatorias. Las células Th1 se consideraron por primera vez células T patógenas clave en muchas enfermedades autoinmunes. Sin embargo, los ratones deficientes en la señalización de IFN- o IL-12 habían exacerbado los síntomas en ciertas enfermedades autoinmunes [58].

Las células dendríticas asociadas con la hiperactividad del inflamasoma aumentan la actividad de los linfocitos T (Th1/Th17) a través de una mayor liberación de IL-1, IL-18 e IL-23. IL-18 amplifica la producción de IFN- de las células Th1 y mejora la diferenciación de Th1, mientras que IL-1 promueve la polarización de Th17 y la liberación de IL-17, desencadenando un perfil patológico autoinflamatorio y autoinmune.

Además, IL-1 e IL-23 (Figura 4) pueden inducir y activar la diferenciación de células Th1/Th17 humanas. La IL-1 puede inducir a las células del sistema inmunitario innato a producir IL-6, que estimula la diferenciación de las células T vírgenes a Th17 [59].

6. Conclusiones

Desde una perspectiva patogénica, la mayoría de las enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes comparten una activación crónica aberrante del sistema inmunitario, lo que conduce a inflamación y daño tisular de diversa magnitud en individuos genéticamente predispuestos. IL-1 se ha convertido en una familia compleja y multifacética de citocinas con mecanismos reguladores complejos y funciones diversas en la salud y la enfermedad.

IL-1 y el inflamasoma están fuertemente asociados con trastornos adaptativos y autoinmunes. El papel de la familia de citoquinas IL-1 asociadas al inflamasoma en la formación de respuestas inmunitarias adaptativas ahora está bien establecido con respecto a la diferenciación de las células Th17 y la promoción de las funciones efectoras de las células Th1 y las células T CD8. Además, la lisis celular desencadena la activación del inflamasoma, liberando DAMP adicionales y autoantígenos, vinculando la autoinflamación y la autoinmunidad. La contribución de IL-1 y moléculas asociadas a la regulación del inflamasoma necesita exploración para mejorar nuestra comprensión de las enfermedades inflamatorias.

La relevancia de las citoquinas relacionadas con IL1-ha superado a la inmunopatología clásica y es un puente fundamental para comprender las enfermedades de patrón mixto.

Se pueden anticipar nuevas estrategias de intervención terapéutica después de profundizar nuestra comprensión de los trastornos inflamatorios y las vías moleculares de la autoinflamación, la autoinmunidad y la regulación de la homeostasis inmunitaria.

Disponibilidad de datos

Los datos que respaldan esta revisión provienen de estudios informados anteriormente, que han sido citados.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Contribuciones de los autores

Rodolfo Kölliker Frers y Tamara Kobiec compartieron autoría.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por Becas de CONICET (PIP 0779 2016–2022), la Universidad de Buenos Aires (UBACyT 2017–2022) y FONCyT (PICD 0031 2016-2022), Argentina.

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