Interleucinas, quimiocinas y ligandos de la superfamilia del factor de necrosis tumoral en la patogénesis de la infección por el virus del Nilo occidental
Sep 08, 2023
Abstracto: El virus del Nilo Occidental (VNO) es un patógeno transmitido por mosquitos que puede provocar encefalitis y la muerte en huéspedes susceptibles. Las citocinas desempeñan un papel fundamental en la inflamación y la inmunidad en respuesta a la infección por el VNO. Los modelos murinos proporcionan evidencia de que algunas citoquinas ofrecen protección contra la infección aguda por VNO y ayudan con la eliminación viral, mientras que otras desempeñan un papel multifacético en la neuropatogénesis del VNO y el daño tisular mediado por el sistema inmunológico. Este artículo tiene como objetivo proporcionar una revisión actualizada de los patrones de expresión de citoquinas en modelos humanos y animales experimentales de infecciones por VNO. Aquí, describimos las interleucinas, quimiocinas y ligandos de la superfamilia del factor de necrosis tumoral asociados con la infección y la patogénesis del VNO y describimos las funciones complejas que desempeñan en la mediación tanto de la protección como de la patología del sistema nervioso central durante o después de la eliminación del virus. Al comprender el papel de estas citoquinas durante la infección neuroinvasiva por VNO, podemos desarrollar opciones de tratamiento destinadas a modular estas moléculas inmunes para reducir la neuroinflamación y mejorar los resultados de los pacientes.
Palabras clave: virus del Nilo Occidental; citocinas; interleucinas; quimiocinas; ligandos de la superfamilia del factor de necrosis tumoral; modelo de infección
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1. Introducción
El virus del Nilo Occidental (VNO) es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo que pertenece al serocomplejo de encefalitis japonesa, género Flavivirus, familia Flaviviridae [1]. Su ciclo de vida involucra principalmente aves y mosquitos, mientras que los humanos, los caballos y otros vertebrados se consideran huéspedes incidentales [2]. El genoma del VNO se traduce en un único polipéptido y se procesa cotraduccionalmente y postraduccionalmente en diez proteínas: tres estructurales (cápside C, precursor de membrana prM y envoltura E), que forman el virión; siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B y NS5) involucradas en el ciclo de replicación viral, la evasión de la inmunidad innata del huésped y la patogénesis del VNO [3]; y un péptido 2K, que desempeña un papel en la reorganización de las membranas citoplasmáticas y el tráfico de Golgi de la proteína NS4A [4]. La susceptibilidad al VNO es muy variable entre sus huéspedes [5]. La mayoría de las infecciones por VNO en humanos son asintomáticas o leves y se presentan con dolor de cabeza, debilidad y/o fiebre [6]. Sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes infectados por el VNO (menos del 1 % [7]) desarrollarán enfermedades neuroinvasivas, como meningitis, encefalitis o parálisis fláccida aguda, en quienes la muerte ocurre en el 10 al 30 % de los casos [8,9]. . Entre el 30 y el 60% de los pacientes que desarrollan una enfermedad clínica también pueden producir secuelas físicas y neurocognitivas a largo plazo, como debilidad, fatiga, mialgia, pérdida de memoria o audición, depresión y disfunción motora [9-11]. Aunque actualmente se considera una enfermedad zoonótica de máxima prioridad para la población estadounidense [12], no existen pautas de tratamiento estándar fuera de los cuidados de apoyo, ni tampoco existe un medicamento o vacuna aprobado por la FDA disponible para el tratamiento o la prevención de la enfermedad neuroinvasiva del VNO. respectivamente [8]. La patogénesis del VNO se caracteriza por tres fases: (1) una fase temprana de infección de la piel y diseminación a los ganglios linfáticos de drenaje locales después de la picadura de un mosquito infectado, (2) diseminación viral a órganos periféricos y (3) invasión del sistema central. sistema nervioso (SNC) [13]. Para combatir la invasión del VNO, el mamífero huésped moviliza tres líneas de defensa: la piel y la inmunidad innata en la fase inicial, seguidas de la inmunidad adaptativa (humoral y celular) en etapas posteriores [13,14]. Las citocinas son proteínas de señalización expresadas por muchas células de mamíferos inmunes y no inmunes (Figura 1). Su inducción y regulación están estrechamente relacionadas con la replicación del VNO durante la fase temprana de la infección [15-20]. Si bien participan en las tres líneas de defensa contra el VNO, también contribuyen al daño tisular del cerebro mediado por el sistema inmunológico. Entre estas citocinas, las interleucinas (IL), las quimiocinas y los ligandos de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF) son actores importantes en la inmunidad contra el VNO, como lo demuestra el perfil del transcriptoma de células y tejidos infectados por el VNO utilizando micromatrices de ADN o secuenciación de ARN [21]. Varias revisiones han arrojado luz sobre su papel en las infecciones por flavivirus en general [22-24] y en enfermedades flavivirales específicas, incluidos los virus del dengue [25,26] y el Zika [27]. Los flavivirus estrechamente relacionados provocan diferentes perfiles de inmunomodulación en sus huéspedes [28-30] y antagonizan diferencialmente las vías antivirales [31]; sin embargo, la patogénesis del VNO parece tener aspectos únicos en comparación con otros virus neurotrópicos [28,32], que se analizarán a lo largo de esta revisión. Por tanto, es importante abordar el papel de las citocinas en el contexto específico de la infección por VNO.
Figura 1. Dianas celulares del virus del Nilo Occidental y la correspondiente respuesta de citoquinas en mamíferos. La ilustración fue creada en Biorender.com. Abreviaturas: BAFF: factor activador de células B; FasL: ligando de Fas; TNF-: factor de necrosis tumoral -, TRAIL: ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF.
Cada vez hay más pruebas de que la respuesta inmunitaria del huésped, impulsada por citocinas, desempeña un papel fundamental en la patogénesis del VNO y el resultado de la enfermedad. En primer lugar, los datos clínicos respaldan que los diversos perfiles de citocinas, según el sexo [33], el estado de salud [34] y los polimorfismos humanos en estos genes codificadores del sistema inmunológico [35-37] se correlacionan con diferentes resultados de la infección, lo que incita al uso. de biomarcadores relacionados para predecir la gravedad de la enfermedad por VNO en un entorno clínico [33]. En segundo lugar, el uso de citocinas como agonistas o el bloqueo de sus efectos por medios farmacéuticos o genéticos en modelos murinos demostró su capacidad para alterar completamente los fenotipos de las enfermedades asociadas al VNO [16,38–49]. Por lo tanto, una mejor comprensión de la participación de las citoquinas en la patogénesis del VNO puede no sólo ayudar a optimizar el diagnóstico y el pronóstico, sino también guiar la investigación sobre estrategias inmunomoduladoras para tratar la enfermedad neurológica inducida por el VNO. En esta revisión, resumimos los hallazgos de estudios clínicos, así como experimentos realizados durante las últimas dos décadas utilizando modelos de infección por VNO in vitro e in vivo para recapitular IL, quimiocinas y ligandos de TNFSF que participan en la infección por VNO, indicando aquellos de relevancia conocida en patogénesis del VNO e identificar candidatos que necesitan más investigación para descubrir su pertinencia como objetivos terapéuticos.
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2. Interleucinas (IL) en la infección por VNO
Las IL son proteínas que modulan el crecimiento, la diferenciación y la activación celular durante la respuesta antiviral [50]. El VNO induce la liberación de al menos 22 IL en huéspedes mamíferos (Tabla S1). Hasta la fecha, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 e IL{{ 9}} se han investigado directamente (Tabla 1), mientras que hay poca información disponible sobre las IL restantes involucradas en la respuesta inmune a la infección por VNO. Tabla 1. Resumen de interleucinas, quimiocinas, receptores de quimiocinas y ligandos del factor de necrosis tumoral desencadenados tras la infección por el virus del Nilo Occidental (VNO), cuya patogénesis se ha estudiado en modelos de ratones in vivo.
2.1. Familia de interleucina-1
Actualmente, 11 citocinas se consideran miembros de la familia IL-1: IL-1 , IL-1 , el antagonista del receptor de IL-1 [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, y IL-38 [113,114]. Entre ellos, IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] e IL-33 [118] se liberan en respuesta a la infección por VNO.
IL-1 es una citocina inflamatoria extremadamente potente, que se activa en respuesta a la infección por VNO tanto in vitro como in vivo, en la periferia y el SNC (Tabla S1). El papel de IL-1 en la infección por VNO se ha estudiado principalmente mediante modelos murinos deficientes en IL-1R1 e incapaces de responder a IL-1, IL-1 o IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. La señalización de IL-1R1 confirió protección a los ratones contra la enfermedad y la mortalidad del VNO [16]. Durante la encefalitis temprana por VNO, IL-1R1 controló la replicación viral y la posterior apoptosis dentro de las neuronas [16,115]. Además, la IL-1 controló la infiltración de leucocitos, así como las respuestas de las células T en el SNC [54,66,115] y restringió la inflamación mediante la regulación negativa de las citocinas proinflamatorias, como el TNF- y la IL-6 [16] y quimiocinas, como CCL2 y CCL5 [16,51,54]. La inyección intracraneal de WNV en ratones C57BL/6 de tipo salvaje produjo resultados paradójicos sobre el efecto directo de la IL-1 sobre la replicación viral en el cerebro. Si bien la IL-1 no afectó directamente la replicación viral dentro del SNC en algunos estudios [51,53,115], en otro estudio se encontró que la IL-1 mediaba la restricción viral intrínseca al SNC [16]. Las disparidades entre estos estudios a pesar de utilizar el mismo modelo de infección podrían explicarse en parte por las diferencias en las cepas virales utilizadas para infectar a los ratones. Los patrones de expresión de citoquinas proinflamatorias IL-1 y antiinflamatorias IL-1ra durante la infección por VNO aún no están claros. En sueros humanos, la expresión de IL-1ra fue variable en donantes presintomáticos y asintomáticos infectados por el VNO [29], pero aumentó durante la infección aguda por el VNO [16,34]. Si bien ningún estudio en humanos ha informado aún sobre la regulación de IL-1 durante la infección natural por VNO, la modulación de IL-1 durante la infección por VNO varía entre los estudios que utilizan modelos experimentales (Tabla S1). IL-1 es un actor clave en la patogénesis temprana, aguda y grave del VNO. De hecho, IL-1 es una de las primeras citoquinas detectadas después de la picadura de un mosquito infectado en modelos murinos [22,62,119]. Además, esta migración de células dendríticas epidérmicas (DC) y células de Langerhans mediada por citoquinas desde la epidermis a los ganglios linfáticos de drenaje locales [22,62,119]. En cerebros de ratones, la IL-1 fue secretada durante la fase aguda, principalmente por macrófagos infiltrados/residentes [54,63], e incluso más tarde durante la recuperación, principalmente por astrocitos [63]. La evidencia actual demuestra que la IL-1 desempeña un doble papel durante la enfermedad inducida por el VNO, siendo protectora durante la fase aguda e impulsando secuelas neurológicas a largo plazo. Los ratones son deficientes tanto en la señalización de IL-1 como en la proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa C-terminal (ASC), que induce la activación del inflamasoma dependiente de caspasa-1-e IL{{76} }, aumentaron los títulos virales del VNO y la gravedad de la enfermedad específicamente en el SNC [16,51]. Además, en humanos con antecedentes de infección asintomática o grave por VNO, la disminución de la inducción de IL{79}} en sus células mononucleares de sangre periférica y macrófagos fue una característica distintiva de la enfermedad grave [94]. En los donantes de sangre que dieron positivo para el ARN del VNO después de un análisis de sangre de rutina, la IL-1 se reguló positivamente en el plasma durante seis meses después de su donación de sangre inicial y se correlacionó inversamente con las cargas de ARN del VNO [16]. En ratones, una sobreexpresión sostenida de IL-1, inducida específicamente por la escisión del inflamasoma de las proteínas 3 que contienen pirina del receptor tipo NOD (NLRP3) en astrocitos después del período de recuperación de la encefalitis por VNO [16,22,63,119], resultó en un aprendizaje espacial defectuoso y una recuperación sináptica [53,63]. Por lo tanto, la activación inadecuada del inflamasoma NLRP3 y la secreción de IL-1 en el cerebro se consideran actualmente un mecanismo plausible para el desarrollo de secuelas neurológicas a largo plazo después de la infección por VNO [120]. IL-18 también es una citoquina proinflamatoria producida después de la activación del inflamasoma [121,122]. La infección por VNO de CD derivadas de monocitos primarios humanos o de una línea celular de neuroblastoma humano transformada (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) no aumentó la producción de IL-18 [52,117]. Sin embargo, la IL-18 estaba regulada positivamente en el bazo y los tejidos pulmonares de ratones infectados con el VNO [76]. Se sugiere que la IL-18 favorece la inmunopatogénesis del DENV [123], pero aún no se han realizado investigaciones para probar esto durante la infección por el WNV. Otro miembro de la familia IL-1, IL-33, estaba regulado positivamente en macrófagos esplénicos de ratones infectados con VNO [118]. La señalización de IL-33 a través del receptor ST2 puede desencadenar respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias [124,125]. Generalmente, en las infecciones virales, la IL-33 se considera un agente protector al mejorar las respuestas de las células T CD8+ [126] y atenuar la encefalitis viral al regular negativamente la expresión de iNOS en el SNC [127].
Por lo tanto, con este conocimiento, promover la actividad o producción de esta citocina durante la infección por VNO podría presentar ventajas terapéuticas. Se necesita más trabajo para investigar las funciones de esta citoquina en el contexto de la infección por VNO.
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2.2. Familia de interleucina 6
IL-6 es una citoquina pleiotrópica involucrada en muchos procesos biológicos, incluidas las respuestas inmunes, la hematopoyesis, el metabolismo óseo y el desarrollo embrionario [128]. Es una de las citoquinas más importantes durante la infección viral [129], y los estudios que utilizan diferentes modelos experimentales describen cambios de IL-6 durante la infección por VNO (Tabla S1). Los estudios de citocinas humanas posteriores a la infección por el VNO sugieren en gran medida un papel importante de la IL-6. La infección aguda en humanos podría inducir una síntesis elevada de IL-6 en el LCR [130] y el suero [130,131] de pacientes con fiebre por VNO y enfermedad neuroinvasiva por VNO. Además, en otro estudio, los niveles de IL-6 en el suero eran más bajos en individuos virémicos sanos en comparación con individuos no infectados antes y después de la seroconversión de IgM [124]. Se ha informado de expresión prolongada de IL-6 en el suero de personas que experimentan fatiga grave a largo plazo después de una infección sintomática por VNO [132]; sin embargo, aún no se han realizado estudios que respalden la relación causal entre los niveles de IL-6 y la gravedad de la enfermedad asociada al VNO en humanos. Un único estudio in vivo investigó la participación de IL-6 en la infección por VNO [67] y describió que, cuando se infectaban con VNO, los ratones con deficiencia de IL-6- exhibían tasas de mortalidad similares a las de los ratones de tipo salvaje [67]. . Se necesita más trabajo para aclarar si esto se debe a un papel menor de esta citocina en la infección por VNO o a las condiciones experimentales específicas utilizadas en este estudio.
2.3. Familia de interleucina 17
Actualmente, 6 citocinas inflamatorias representan la familia IL-17, a saber, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E e IL-17F [133]. Entre estos, la IL-17A, una citocina proinflamatoria, aumenta in vitro [43] e in vivo [43,76,85] después de la infección por VNO (Tabla S1). En humanos, en ausencia de síntomas, se encontraron niveles elevados de IL-17 en individuos infectados con el VNO en comparación con los niveles de donantes de sangre no infectados [29]. Por el contrario, se encontraron niveles séricos muy bajos de IL-17A, así como la ausencia total de expresión de IL-17A en el LCR [130], tanto en pacientes con enfermedades febriles como con enfermedades neuroinvasivas. En cuatro pacientes con VNO confirmado serológicamente y con síntomas posinfecciosos persistentes, no se pudo detectar ningún aumento de IL-17 [125]. Estos hallazgos, que sugieren un vínculo entre la expresión de IL-17A y un resultado favorable de la infección humana por el VNO, están respaldados por un estudio in vivo en ratones, en el que encontraron que la IL-17A facilitó la eliminación del VNO al inducir expresión de genes mediadores citotóxicos y promoción de la citotoxicidad de las células T CD8+ [43].
2.4. Familia de interleucina 12
La familia IL-12 incluye cuatro miembros: IL-12, IL-23, IL-27 e IL-35 [134], entre los cuales IL{{6 }} e IL-23 están regulados positivamente in vivo después de la infección por VNO (Tabla S1). IL-12 se compone de dos subunidades unidas covalentemente, p40 y p35, que se forman cuando se combinan con la IL-12p70 bioactiva [134]. IL-23 también comprende dos subunidades, p19 y p40, y esta última se comparte con IL-12 [134]. Actualmente, ningún estudio en humanos ha resaltado los cambios de IL-23 después de la infección por VNO, pero se informó que IL-12 se expresa altamente en donantes de sangre infectados con VNO presintomáticos y asintomáticos [29] y sin cambios en pacientes infectados con VNO sintomáticos. donantes de sangre durante la fase temprana de la infección [34]. Los análisis de citoquinas en individuos infectados por el VNO confirmaron que IL-12p70 podría sobreexpresarse en el suero durante meses [132] e incluso años [135] después de la infección. Se utilizaron ratones deficientes en subunidades individuales de IL-12 (p35) IL-23 (p19) o la subunidad p40 compartida para determinar la función específica de cada citoquina. Los animales con deficiencia de IL-12p40 o IL-23p19, pero no de IL-12p35, tuvieron una disminución de la localización de leucocitos en el cerebro y una mayor mortalidad, lo que respalda la importancia de IL-23 en la infiltración protectora de células inmunes y la localización durante la fase aguda de la infección [82].
Se necesitan más investigaciones para arrojar luz sobre la participación de estas citoquinas durante la fase de recuperación de la infección por VNO.
2.5. Familia de interleucina 10
La familia de citoquinas IL-10 contiene IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6. }}, IL-28 e IL-29 [114], entre las cuales la expresión de IL-10 e IL-22 está regulada positivamente en modelos de infección por VNO (Tabla S1). Se detectaron niveles elevados de IL-10 en el plasma de donantes de sangre asintomáticos, virémicos [124] y diagnosticados con VNO [29]. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la IL-10 en muestras de suero [130,131] y LCR [130] de pacientes con fiebre por VNO y enfermedad neuroinvasiva por VNO [130]. El bloqueo genético o farmacológico de la señalización de IL-10 ayudó a aumentar la supervivencia después de la exposición letal al VNO en ratones [79], y estudios adicionales corroboran un papel patogénico de la IL-10 en la infección aguda por VNO. En primer lugar, la sensibilización previa a las proteínas salivales liberadas por múltiples picaduras de A. aegypti dio lugar a un aumento de la expresión de IL-10 asociado con una enfermedad agravada [136]. En segundo lugar, en ratones infectados con una cepa de WNV derivada de hámster, una menor producción de IL-10 se correlacionó con una menor frecuencia de persistencia del virus en el bazo en comparación con la de los ratones infectados con WNV NY99-[78]. El único estudio que investigó la IL-22 describió un efecto mínimo en la periferia, pero los ratones con deficiencia de IL-22 fueron más resistentes a la infección letal por el VNO, y la IL-22 promovió la entrada temprana del virus. -transportar neutrófilos al SNC mediante la regulación de la quimiotaxis (principalmente a través de la señalización de Cxcr2) en la barrera hematoencefálica (BHE) [42].
3. Quimiocinas en la infección por VNO
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se unen a receptores acoplados a proteína G para dirigir el movimiento celular durante la homeostasis y la inflamación [114]. Estas proteínas se dividen en cuatro subfamilias: quimiocina C, quimiocina CC, quimiocina CXC y quimiocina CX3C, según el número y la posición de los residuos de cisteína N-terminal conservados [114]. Se han observado cambios en la expresión de quimiocinas y sus receptores en respuesta a la infección por VNO en modelos de mamíferos (Tabla S2). Los estudios centrados en los receptores de quimiocinas, incluidos Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 y Cx3cr1 en modelos infectados por el VNO, han ayudado a definir la importancia de las quimiocinas de manera específica en el tiempo y en el órgano (Tabla 1). Sin embargo, cada uno de estos receptores puede unirse a varias quimiocinas y hasta la fecha existen pocos informes sobre la participación de las quimiocinas en la infección por VNO, incluidos CCL2, CCL7 y CXCL10 (Tabla 1). Por lo tanto, la importancia precisa de las quimiocinas individuales durante la infección por el VNO exige investigación adicional.
3.1. Quimiocinas CC
3.1.1. CCL2, CCL7 y CCL12 (agonistas de Ccr2)
Ccr2 y sus ligandos desempeñan funciones importantes en la movilización de monocitos en condiciones inflamatorias [137] y pueden inducirse después de infecciones experimentales por VNO (Tabla S2). El agonista de Ccr2, CCL2, se expresa altamente durante las infecciones por VNO en humanos. La expresión del gen CCL2 está regulada positivamente en los tejidos cerebrales de pacientes que sucumben a la encefalomielitis por VNO [56]. En consecuencia, la producción de CCL2 fue significativamente elevada en el suero de pacientes infectados por el VNO [124], y los donantes de sangre masculinos tenían niveles más altos de CCL2 que las donantes de sangre femeninas en la fase post-IgM [33]. Además, la elevación de CCL2 en la fase de seroconversión posterior a IgM se asoció con mejores resultados de los síntomas después de la infección por VNO [33,34]. Durante la infección por WNV, la activación de Ccr2 indujo monocitosis dependiente de CCL2 y CCL7, pero no de CCL12, y protegió a los ratones del desafío letal principalmente mediante la regulación de los niveles de monocitos en sangre [44]. CCL2-mediaba la migración de monocitos a la dermis infectada y el ganglio linfático de drenaje, así como su retorno de la sangre a la médula ósea y su diferenciación en CD durante la fase temprana en ratones infectados con VNO [89]. CCL2 también medió en la acumulación de monocitos inflamatorios en el cerebro, y su diferenciación en microglía disminuyó la supervivencia, desempeñando así un papel patogénico en la encefalitis por VNO [90]. Sin embargo, en otro estudio que utilizó modelos murinos, CCL2 participó solo parcialmente en el reclutamiento de monocitos y no desempeñó un papel fundamental en la supervivencia después de un desafío letal [45]. Por el contrario, la deficiencia de CCL7 provocó un aumento de la carga viral en el cerebro, una mayor mortalidad y un retraso en la migración de neutrófilos y células T CD8+ al SNC [45]. CCL7 disminuyó significativamente en humanos con un peor resultado en comparación con aquellos con un mejor resultado en la fase post-IgM [34]. Mientras que el papel de CCL2 en la patogénesis del VNO sigue sin resolverse, CCL7 parece tener efectos favorables y mejora el resultado de la infección por VNO.
3.1.2. CCL3, CCL4 y CCL5 (agonistas de Ccr5)
CCR5 y su interacción con ligandos de quimiocinas median la actividad quimiotáctica en los leucocitos y participan en la hematopoyesis y la respuesta inmune [138]. Las quimiocinas CCL3, 4 y 5 que se unen al receptor de quimiocina Ccr5 no se pudieron detectar en sueros humanos durante las fases temprana y tardía de la infección [34,124], pero se indujeron fuertemente en el SNC de ratones después de la infección experimental por VNO (Tabla S2). En humanos, la deficiencia de Ccr5 no predispone a la infección por VNO, pero una vez infectados, los pacientes podrían ser particularmente susceptibles a presentar manifestaciones clínicas tempranas y tardías si su función Ccr5 falta o está bloqueada [35,36,139]. De acuerdo con estos hallazgos, los estudios en ratones describen que la deficiencia de Ccr5 provocó un aumento de la enfermedad sintomática y la mortalidad después de la infección subcutánea por el VNO, aunque Ccr5 no era necesario para la inmunidad mediada por células en la periferia [32,93]. Los ratones Ccr5-/- infectados con el VNO tenían una capacidad significativamente menor para reclutar células mononucleares antivirales específicamente en su cerebro infectado con el VNO, una mayor permeabilidad de la BBB y niveles elevados de ligandos Ccr5 [32,93]. Las funciones individuales de los ligandos Ccr5 aún no están claras, ya que no se han aplicado modelos in vivo para abordar su contribución a la patogénesis del VNO. Un estudio in vitro describió que la inducción de CCL5 en respuesta a la infección por VNO no fue suficiente para promover la transmigración de leucocitos a través de la capa endotelial en un modelo de BHE que contenía células endoteliales y astrocitos [140].
3.1.3. CCL19 y CCL21 (agonistas de Ccr7)
Las interacciones entre Ccr7 y sus ligandos afines están implicadas en la inducción de respuestas inflamatorias y de células T [141]. La infección por VNO en modelos murinos respalda que Ccr7 y los ligandos CCL19 y CCL21 podrían estar regulados positivamente a nivel genético [64,76,110] y contribuir a la resistencia del huésped contra el VNO. El receptor de quimiocina Ccr7 fue esencial para la supervivencia después de una exposición letal al VNO en ratones [46]. Además, Ccr7 era necesario para la infiltración de células mieloides en los ganglios linfáticos y restringió su entrada al cerebro, ayudando en la eliminación viral y disminuyendo los efectos patológicos de la producción excesiva de citocinas [46].
3.2. Quimiocinas CXC
3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (agonistas de Cxcr2)
Cxcr2 desempeña un papel no redundante en la mediación del tráfico de neutrófilos, que se sugiere como portador del VNO en la sangre [49]. Los ratones deficientes en Cxcr2 tuvieron una tasa de mortalidad similar a la de los ratones de tipo salvaje, aunque su tiempo hasta la muerte se retrasó [49]. Cxcr2 se une a CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 y CXCL8 [114], todos ellos modulados por la infección por WNV (Tabla S2). CXCL8 está regulado positivamente en cultivos humanos primarios infectados con VNO [88] y líneas celulares [18,52,57,75,88,98], así como en muestras de cerebro y médula espinal de monos Rhesus (Macaca mulatta) infectados experimentalmente [77]. Se indujeron genes asociados con la producción y regulación positiva de CXCL8 en conejos blancos de Nueva Zelanda (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 también se detecta en niveles elevados en personas infectadas por el VNO [131,135]. Además, los pacientes con síntomas más graves durante la fase inicial de la infección tenían una expresión de CXCL8 significativamente mayor en su suero en comparación con los controles negativos para el VNO [34]. Estos hallazgos sugieren un papel importante de esta citoquina en la patogénesis de infecciones naturales en humanos. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio in vivo ha investigado esta observación. Esto puede explicarse por la falta de verdaderos homólogos de CXCL8 en ratones [142], que actualmente son los modelos animales más utilizados para estudiar la patogénesis del VNO.
Para solucionar este problema será necesario utilizar modelos alternativos de infección por VNO que tengan un gen ortólogo CXCL8, como conejos [70,143–146] y primates no humanos, [77,147].
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3.2.2. CXCL9 y CXCL10 (ligandos Cxcr3)
Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 meses) después de la infección sintomática por VNO [132]. Por lo tanto, la transición de CXCL10 de impulsar respuestas inmunitarias protectoras a respuestas nocivas necesita más investigación como posible objetivo terapéutico.
3.2.3. CXCL12 (ligando Cxcr4)
Cxcr4 es el receptor de quimiocina más expresado y participa en la migración celular, la hematopoyesis y la localización celular [148]. Se pueden inducir cambios en la expresión de Cxcr4 y sus ligandos canónicos CXCL12 después de una infección experimental por VNO (Tabla S2), mientras que sus patrones de expresión en pacientes infectados por VNO aún no están claros. La evidencia actual de infecciones experimentales sugiere que CXCL12 favorece la neuroespatogénesis del VNO. La expresión de CXCL12, que fue mediada por IL-1 en la microvasculatura del SNC [54], restringió la entrada de células T en la BBB e impidió que las células T CD8+ específicas del virus eliminaran el VNO dentro del parénquima del SNC. lo que resulta en una mayor mortalidad en un modelo murino de infección [100].
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3.3. Quimiocinas CX3C
La quimiocina CX3CL1 y su receptor CX3CR1 pueden ejercer respuestas proinflamatorias o antiinflamatorias [149]. Sus genes codificantes aumentaron in vivo después de la infección por VNO en ratones B6129PF2 y C57BL6/J [32] y monos Rhesus [77] (Tabla S2). La investigación en un modelo murino no respalda que tengan un papel que ayude en la supervivencia contra la infección por VNO [32].
4. Ligandos de la superfamilia del factor de necrosis tumoral
Las interacciones entre los ligandos del TNFSF y sus receptores afines controlan la supervivencia, la proliferación, la diferenciación y las funciones de las células inmunitarias [111]. Entre los ligandos de TNFSF, TNF- [72,99,103–105], ligando de Fas (FasL) [39,76,110], ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], factor activador de células B (BAFF) [112], el inductor débil de apoptosis relacionado con TNF (TWEAK) [85], OX40L [117] y el miembro 14 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (LIGHT) [76,150] están implicados en la patogénesis del VNO (Tabla S3).
4.1. Factor de necrosis tumoral
El TNF-, una citocina que tiene propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias [151], tiene patrones de expresión inconsistentes después de la infección por VNO en humanos. El análisis de sueros humanos durante la fiebre por VNO y la enfermedad neuroinvasiva por VNO no mostraron cambios detectables en la expresión de TNF- [131], pero otros describen una regulación positiva significativa de TNF- en pacientes infectados por VNO durante la fase aguda [124,130] e incluso mucho después de que el virus presumiblemente había desaparecido. sido eliminado por el sistema inmunológico [125]. El TNF- fue significativamente mayor en individuos con antecedentes de infección por VNO y posterior desarrollo de enfermedad renal crónica en comparación con individuos sanos [135]. Según estos últimos informes en humanos, casi todos los estudios que utilizan modelos experimentales describen un aumento de TNF- durante la infección por VNO (Tabla S3). Los estudios que investigan la importancia del TNF- en la patogénesis de la infección por el VNO indican que esta citocina tiene un papel limitado en el control de la infección por el VNO en órganos periféricos [38,104], sin consenso con respecto a la cascada de señalización y la contribución al control del VNO en el SNC (Tabla S3 ). Por ejemplo, se sugirió la señalización del receptor 1 de TNF (TNF-R1) aguas abajo del receptor tipo Toll (TLR)-3, ya que la deficiencia de TLR3 condujo a una producción alterada de TNF durante la infección por VNO en la microglía [67], pero la No se produjo la misma observación en las CD derivadas de la médula ósea [152]. Mientras que en un estudio, los ratones con deficiencia de TNF-R1 tuvieron una tasa de mortalidad significativamente mayor que la de los ratones de tipo salvaje después de la exposición al VNO [104], en otro estudio que utilizó el mismo modelo se observó el fenómeno opuesto [67]. El primer estudio sugirió que la interacción del TNF con el TNF-R1 protegía a los ratones contra la infección por el VNO al regular la migración de células inflamatorias al cerebro durante la infección aguda [104], mientras que el último sugirió que el TNF podría ser responsable de la neuroinvasión temprana del VNO debido a la aumento de la permeabilidad de la BBB [67]. La inmunización de ratones con componentes de las glándulas salivales condujo a la producción temprana de TNF después de la infección por VNO, lo que se alineó con un retraso en la infección del SNC y títulos cerebrales de VNO significativamente más bajos en comparación con los ratones inmunizados simuladamente [153], lo que sugiere un papel protector durante la encefalitis por VNO. Sin embargo, otro estudio describió niveles más altos de TNF- que corroboraron una mayor patogenicidad de las variantes neuroinvasivas del VNO en comparación con las variantes no neuroinvasivas en ratones, [73] y el TNF- estuvo involucrado en la neurotoxicidad inducida por el VNO [52]. Es necesaria investigación adicional
4.2. TRAIL y FasL
TRAIL y FasL activan la apoptosis a través de receptores de muerte de la superficie celular [111]. Estas citoquinas están reguladas positivamente en los niveles genéticos utilizando modelos in vivo, incluidos ratones (Tabla S3). En modelos de ratón, TRAIL contribuye a la resolución de la enfermedad [38], mientras que el papel de FasL sigue siendo difícil de alcanzar [28,39]. En ratones, la deficiencia genética de TRAIL aumentó la susceptibilidad al desafío letal del VNO, y las células T CD8+ tuvieron dificultades para eliminar el VNO de las neuronas [38]. La expresión de Fas inducida por el VNO en las neuronas, se requirió FasL funcional para proteger a los ratones C57BL/6 deficientes en IFN de la infección letal por el VNO, y las células T CD8+ utilizaron FasL para restringir la infección por el VNO en las neuronas [39]. Sin embargo, otro estudio que utilizó los mismos ratones con deficiencia de Fas o FasL no encontró diferencias en la mortalidad o la carga viral en el cerebro [28]. Los resultados inconsistentes de estos estudios podrían atribuirse a las diferencias en las cepas virales (cepa WNV 3000.0259 [39] versus cepa WNV Sarafend [28]), así como a la ruta de infección de los animales (almohadillas plantares [39] versus vía intravenosa [28]) .
4.3. CD40L
CD40L es un modulador de una amplia gama de respuestas inmunes humorales y celulares [111] y está regulado por la infección por VNO en el cerebro del ratón [64]. En ratones, se requirieron interacciones CD40-CD40L para la protección contra el desafío letal del VNO, la producción eficiente de anticuerpos por parte de las células B y la migración de las células T a través de la BBB [40]. Si bien hay evidencia que sugiere un papel del CD40L en la infección por el VNO, se necesita más investigación.
4.4. BAFF
BAFF es necesario para la supervivencia y la homeostasis de las células B periféricas y está regulado positivamente en los neutrófilos y las CD de ratones después de la exposición al VNO [112]. La señalización BAFF fue esencial para la supervivencia contra la infección letal por VNO en ratones [41]. El BAFF de las CD, no los neutrófilos, ayudó a mantener o promover las respuestas humorales de las células B al VNO, ya que las respuestas de anticuerpos específicos del VNO disminuyeron en ratones que carecían de expresión de BAFF en las CD [112]. Además, los ratones con deficiencia del receptor BAFF eran susceptibles a la infección por el VNO, pero podían desarrollar una inmunidad protectora sostenida cuando se los trataba con sueros inmunes de un ratón de tipo salvaje con anticuerpos contra el VNO [41].
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5. Conclusiones
La caracterización de citoquinas representa un avance importante en nuestra comprensión de la regulación general de las respuestas inmunes impulsadas por el VNO. La señalización de citocinas de IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L y BAFF protege contra la infección aguda por VNO en ratones; IL-10 e IL-22 ayudan en la patogenicidad del VNO; IL-6 e IL-12 no tuvieron ningún efecto aparente durante la infección; y las funciones de CCL2, TNF- y FasL siguen siendo difíciles de alcanzar. Determinar la función exacta de una citoquina en particular puede ser un desafío y subraya los mensajes más importantes de esta revisión: primero, el contexto biológico, como la fuente celular, el objetivo, la fase de la respuesta inmune y la presencia o ausencia de otras citocinas. Las citocinas influyen en su patrón de expresión y función. Las condiciones experimentales, que varían entre los estudios, como las cepas o pasajes virales, las técnicas de investigación de laboratorio y los momentos de recolección de muestras, también podrían explicar resultados inconsistentes, a veces paradójicos, con respecto a las funciones de las citocinas durante la infección por VNO. En segundo lugar, los resultados de la infección por VNO dependen no sólo de la eliminación viral sino también del alcance de la respuesta inflamatoria impulsada por las citocinas. Las infecciones por VNO en humanos y animales de laboratorio proporcionan evidencia de que las citocinas proinflamatorias, como IL-1 , TNF- , IL-12p70, CXCL10 e IL-6, pueden elevarse crónicamente después de El VNO está eliminado. Esto indica que un tratamiento eficaz contra la enfermedad neuroinvasiva del VNO debe incluir fármacos antiinflamatorios para tratar la respuesta inflamatoria exacerbada durante la fase aguda y prevenir secuelas neurológicas a largo plazo, ya que estas citoquinas están relacionadas con la lesión neuronal en varias enfermedades neurodegenerativas [154] . Los estudios futuros son fundamentales para comprender cómo la regulación de estas citocinas puede mejorar el curso de la enfermedad. Esto se puede lograr mediante el estudio de fármacos existentes o moléculas pequeñas contra las citocinas antes mencionadas, así como el desarrollo de nuevas terapias que interfieran con estas vías de citocinas. Finalmente, esta revisión destaca la necesidad de realizar investigaciones adicionales sobre estas citoquinas, considerando la importancia biológica que mantienen, lo que ayudará a identificar objetivos terapéuticos inmunomoduladores contra la enfermedad neuroinvasiva del VNO. Por ejemplo, deberían desarrollarse modelos de infección alternativos para el estudio de CXCL8, obstaculizados hasta la fecha por la falta de verdaderos homólogos en ratas y ratones. Se justifica realizar más trabajo destinado a analizar las funciones de citocinas importantes representadas en estudios clínicos en humanos, como IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 y CCL20, para comprender su contribución a la inmunopatogénesis de la infección por VNO.
Referencias
1. Cámaras, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Rice, CM Organización, expresión y replicación del genoma del flavivirus. Año. Rev. Microbiol. 1990, 44, 649–688. [Referencia cruzada]
2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Transmisión y ecología del virus del Nilo Occidental en aves. Ana. Académico de Nueva York. Ciencia. 2001, 951, 54–57. [Referencia cruzada] [PubMed]
3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Evasión inmune innata mediada por proteínas no estructurales Flaviviridae. Virus 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]
4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Las escisiones reguladas en las uniones NS4A-2K-NS4B del virus del Nilo Occidental desempeñan un papel importante en la reorganización de las membranas citoplasmáticas y el tráfico de la proteína NS4A en el aparato de Golgi. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [Referencia cruzada]
5. Samuel, CE Variabilidad genética del huésped y susceptibilidad al virus del Nilo Occidental. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU. 2002, 99, 11555–11557. [Referencia cruzada] [PubMed]
6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Comprensión actual de las manifestaciones clínicas, las respuestas inmunitarias, la neuroinvasión y las implicaciones inmunoterapéuticas del virus del Nilo Occidental. Patógenos 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]
7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Infeccioso, Z.; Servicios, H.; Collins, F. Virus del Nilo Occidental: revisión de la literatura. JAMA 2013, 310, 308–315. [Referencia cruzada]
8. Alli, A.; Ortíz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Manejo de la encefalitis del Nilo Occidental: una complicación poco común del virus del Nilo Occidental. Cureus 2021, 13, e13183. [Referencia cruzada]
9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortín, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbilidad, mortalidad y secuelas a largo plazo de la enfermedad por el virus del Nilo Occidental en Quebec. Epidemiol. Infectar. 2018, 146, 867–874. [Referencia cruzada]
10. Fulton, MDL; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Cambios neurológicos a largo plazo inducidos por el virus del Nilo Occidental: una comparación de pacientes y modelos de roedores. Comportamiento cerebral. Inmune. Salud 2020, 7, 100105. [CrossRef]
11. Weatherhead, JE; Miller, VE; García, MN; Hasbún, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Resultados neurológicos a largo plazo en pacientes infectados por el virus del Nilo Occidental: un estudio observacional. Soy. J. Trop. Medicina. Hig. 2015, 92, 1006–1012. [Referencia cruzada] [PubMed]
12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Inviernos, A.; Kim, D.; Catalano, R.; et al. Reducción de CD163 soluble, sustancia P, muerte programada 1 y marcadores inflamatorios: ensayo de fase 1B de Aprepitant en adultos -1-infectados por VIH. SIDA 2015, 29, 931–939. [Referencia cruzada] [PubMed]
13. Suthar, MS; Diamante, MS; Gale, M., Jr. Infección e inmunidad por el virus del Nilo Occidental. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 115-128. [Referencia cruzada]
14. Shrestha, B.; Diamond, MS Papel de las células T CD8 + en el control de la infección por el virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [Referencia cruzada] [PubMed]
15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendrán, B.; Suthar, MS La infección por el virus del Nilo Occidental bloquea la respuesta inflamatoria y la capacidad coestimuladora de las células T de las células dendríticas derivadas de monocitos humanos. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [Referencia cruzada]
16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brassil, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, diputado; Norris, PJ; et al. La señalización de IL-1 promueve el control inmunológico intrínseco del SNC de la infección por el virus del Nilo Occidental. Patógeno PLoS. 2012, 8, e1003039. [Referencia cruzada]
17. Martina, ABEJA; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN mejora la infección de células con el virus del Nilo Occidental glicosilado in vitro y la replicación del virus en células dendríticas humanas induce la producción de IFN- y TNF-. Resolución de virus. 2008, 135, 64–71. [Referencia cruzada]
18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR El virus del Nilo Occidental atenúa la activación de macrófagos humanos primarios. Inmunol viral. 2008, 21, 78–82. [Referencia cruzada]
19. Kumar, M.; Huevas, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, La inducción por realidad virtual de la respuesta de células inmunes efectoras específicas de virus limita la replicación del virus y la enfermedad grave en ratones infectados con la cepa no letal Eg101 del virus del Nilo Occidental. J. Neuroinflamm. 2015, 12, 178. [Referencia cruzada]
20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Respuestas diferenciales de las células cerebrales humanas a la infección por el virus del Nilo Occidental. J. Neurovirol. 2005, 11, 512–524. [Referencia cruzada]
21. Kosch, R.; Delaroque, J.; Claus, P.; Becker, Carolina del Sur; Jung, K. Perfiles de expresión genética en tejidos neurológicos durante la infección por el virus del Nilo Occidental: un metaanálisis crítico. Genoma de BMC. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]
22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK El papel temporal de las citocinas en la protección y patogénesis de los flavivirus. actual. Clínico. Microbiol. Representante 2019, 6, 25–33. [Referencia cruzada]
23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flavivirus: inmunidad innata, activación del inflamasoma, muerte celular inflamatoria y citocinas. Frente. Inmunol. 2022, 13, 829433. [Referencia cruzada]
24. Bardina, SV; Lim, JK El papel de las quimiocinas en la patogénesis de los flavivirus neurotrópicos. Inmunol. Res. 2012, 54, 121-132. [Referencia cruzada]
25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Marcadores de gravedad del dengue: una revisión sistemática de citocinas y quimiocinas. J. General Virol. 2016, 97, 3103–3119. [Referencia cruzada]
26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Aspectos destacados de la inmunopatogénesis del dengue: mejora dependiente de anticuerpos, tormenta de citoquinas y más. J. Interferón Citocina Res. 2018, 38, 69–80. [Referencia cruzada]
27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. El virus Zika en el ojo de la tormenta de citoquinas. EUR. Red de citocinas. 2019, 30, 74–81. [Referencia cruzada] [PubMed]
28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, Eva; Müllbacher, A. La exocitosis y los mecanismos citolíticos mediados por Fas ejercen protección contra la encefalitis inducida por el virus del Nilo Occidental en ratones. Inmunol. Biol celular. 2004, 82, 170-173. [Referencia cruzada]
29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Ríos, M. Patrón diferencial de marcadores inmunológicos solubles en infecciones asintomáticas por el virus del dengue, el Nilo occidental y el Zika. Ciencia. Rep. 2019, 9, 17172. [CrossRef]
30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. La contribución de los modelos de roedores a la evaluación patológica de las infecciones por flavivirus del sistema nervioso central. Arco. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [Referencia cruzada]
31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Joven, E.; Bárico, RS; Pulendrán, B.; Suthar, MS STAT5: un objetivo del antagonismo de los flavivirus neurotrópicos. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [Referencia cruzada] [PubMed]
32. Vidrio, WG; Lim, JK; Cólera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM El receptor de quimiocinas CCR5 promueve el tráfico de leucocitos al cerebro y la supervivencia en la infección por el virus del Nilo Occidental. J. Exp. Medicina. 2005, 202, 1087–1098. [Referencia cruzada] [PubMed]
33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, Georgia; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Diferencias de sexo en la producción de citocinas después de la infección por el virus del Nilo Occidental: implicaciones para la manifestación de síntomas. Pato. Dis. 2019, 77, ftz016. [Referencia cruzada] [PubMed]
34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodríguez, CA; Suma, J.; Foster, Georgia; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Las diferencias en la producción temprana de citocinas se asocian con el desarrollo de una mayor cantidad de síntomas después de la infección por el virus del Nilo Occidental. J. Infectar. Dis. 2016, 214, 634–643. [Referencia cruzada]
35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM La deficiencia genética del receptor de quimiocina CCR5 es un factor de riesgo importante para la infección sintomática por el virus del Nilo Occidental: un metanálisis de 4 cohortes en la epidemia de EE. UU. J. Infectar. Dis. 2008, 197, 262–265. [Referencia cruzada]
36. Vidrio, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, Washington; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM La deficiencia de CCR5 aumenta el riesgo de infección sintomática por el virus del Nilo Occidental. J. Exp. Medicina. 2006, 203, 35–40. [Referencia cruzada]
37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Carlos, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Rut, RM; Marcos, L.; Richard, B. Asociación entre los alelos del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) de alta expresión y la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. Citocina 2016, 78, 51–54. [Referencia cruzada]
38. Shrestha, B.; Pinto, Alaska; Verde, S.; Bosch, I.; Diamond, MS Las células T CD8+ utilizan TRAIL para restringir la patogénesis del virus del Nilo Occidental mediante el control de la infección en las neuronas. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [Referencia cruzada] [PubMed]
39. Shrestha, B.; Las interacciones entre Diamond y MS Fas Ligand contribuyen al control mediado por células T CD8 + de la infección por el virus del Nilo Occidental en el sistema nervioso central. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [Referencia cruzada]
40. Sitati, E.; Mccandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS Las interacciones del ligando CD40-CD40 promueven el tráfico de células T CD8 + hacia el cerebro y la protección contra la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [Referencia cruzada]
41. Giordano, D.; Draves, KE; Joven, LB; Huevas, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Diamante, MS; Gale, M.; Clark, EA Protección de ratones deficientes en células B maduras contra la infección por el virus del Nilo Occidental mediante inmunización pasiva y activa. Patógeno PLoS. 2017, 13, e1006743. [Referencia cruzada] [PubMed]
42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Puerta, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; et al. La señalización de IL-22 contribuye a la patogénesis de la encefalitis del Nilo Occidental. MÁS UNO 2012, 7, e44153. [Referencia cruzada] [PubMed]
43. Acharya, D.; Wang, P.; Pablo, A.; Dai, J.; Puerta, D.; Lowery, J.; Stokic, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Ciudad, T.; et al. La interleucina-17A promueve la citotoxicidad de las células T CD8+ para facilitar la eliminación del virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [Referencia cruzada] [PubMed]
44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM El receptor de quimiocinas CCR2 es fundamental para la acumulación y supervivencia de monocitos en la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Inmunol. 2011, 186, 471–478. [Referencia cruzada]
45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Suma, J.; Charo, SI; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Funciones diferenciales de las quimiocinas CCL2 y CCL7 en la monocitosis y la migración de leucocitos durante la infección por el virus del Nilo Occidental. Fisiol. Comportamiento. 2015, 195, 4306–4318. [Referencia cruzada]
46. Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, el receptor de quimiocina KW Ccr7 restringe la encefalitis mortal por el virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [Referencia cruzada] [PubMed]
47. Klein, RS; Línea.; Zhang, B.; Lustre, ANUNCIO; Tollett, J.; Samuel, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 dirige el reclutamiento de células T CD8 + y el control de la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [Referencia cruzada] [PubMed]
48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diamante, MS; Klein, RS CXCR3 media el tráfico de células T antivirales específicas de una región dentro del sistema nervioso central durante la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Inmunol. 2008, 180, 2641–2649. [Referencia cruzada]
49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Marrón, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Un papel paradójico de los neutrófilos en la patogénesis del virus del Nilo Occidental. J. Infectar. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [Referencia cruzada]
50. Brocker, C.; Carpintero, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Divergencia evolutiva y funciones de la familia del gen de la acil-CoA tioesterasa humana (ACOT). Tararear. Genoma. 2010, 4, 411–420. [Referencia cruzada]
51. Kumar, M.; Huevas, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. La proteína adaptadora de inflamasoma asociada a la apoptosis, la proteína tipo mota que contiene CARD (ASC) es fundamental para la respuesta inmune y la supervivencia en la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [Referencia cruzada] [PubMed]
52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, Las citocinas proinflamatorias VR derivadas de células SK-N-SH infectadas con el virus del Nilo Occidental (VNO) median los marcadores neuroinflamatorios y la muerte neuronal. J. Neuroinflamm. 2010, 7, 73. [Referencia cruzada]
53. Soung, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 La reprogramación de células madre neurales adultas limita la recuperación neurocognitiva después de una encefalitis viral al mantener un estado proinflamatorio. Comportamiento cerebral. Inmune. 2022, 99, 383–396. [Referencia cruzada]
54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS La señalización IL-1R1 regula la localización y el destino de las células T mediadas por CXCL12-dentro del SNC durante la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Inmunol. 2014, 193, 4095–4106. [Referencia cruzada] [PubMed]
55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modelado de la patogenicidad del virus del Nilo Occidental y del virus Usutu en células madre neurales humanas. Virus 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]
56. van Marle, G.; Antonio, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; cazar, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Pelar, J.; et al. Neuroinflamación inducida por el virus del Nilo Occidental: infección glial y neurovirulencia mediada por proteínas de la cápside. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [Referencia cruzada]
57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Alejandro, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; et al. Identificación de genes críticos para la resistencia a la infección por el virus del Nilo Occidental mediante análisis de secuencia de ARN. Virus 2013, 5, 1664–1681. [Referencia cruzada]
58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; García, MN; Murray, KO; Blish, California; Montgomery, RR La respuesta de las células asesinas naturales al virus del Nilo Occidental en personas jóvenes y mayores con o sin antecedentes de infección. MÁS UNO 2017, 12, e0172625. [Referencia cruzada]
59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Verde, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. La señalización de interleucina-1 en células dendríticas induce respuestas de interferón antiviral. mBio 2018, 9, e00342-18. [Referencia cruzada]
60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Salón, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Cinética de las transcripciones inducidas por el virus del Nilo Occidental de citoquinas seleccionadas y receptores tipo Toll en células mononucleares de sangre periférica equina. Veterinario. Res. 2016, 47, 61. [Referencia cruzada]
61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, J.; Suen, WW; Wang, W.; Salón, RA; Bowen, RA Caracterización de la patogénesis microbiana de la infección no letal por el virus del Nilo Occidental (VNO) en caballos: patología subclínica y respuesta inmune innata. Microbio. Pato. 2017, 103, 71–79. [Referencia cruzada] [PubMed]
62. Byrne, SN; Halliday, director general; Johnston, LJ; King, NJC La interleucina-1, pero no el factor de necrosis tumoral, participa en la migración de células de Langerhans desde la piel inducida por el virus del Nilo Occidental en ratones C57BL/6. J. Investigar. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [Referencia cruzada] [PubMed]
63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Sol, T.; Jiang, X.; Klein, RS Los astrocitos disminuyen la neurogénesis en adultos durante la disfunción de la memoria inducida por virus a través de la interleucina -1. Nat. Inmunol. 2018, 19, 151–161. [Referencia cruzada] [PubMed]
64. Kumar, M.; Nerurkar, Análisis integrado de realidad virtual de microARN y sus objetivos relacionados con enfermedades en el cerebro de ratones infectados con el virus del Nilo Occidental. Virología 2014, 452–453, 143–151. [Referencia cruzada]
65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; et al. Los análisis transcriptómicos revelan la expresión genética diferencial de las vías inmunitarias y de muerte celular en los cerebros de ratones infectados con el virus del Nilo Occidental y el virus Chikungunya. Frente. Microbiol. 2017, 8, 1556. [Referencia cruzada]
66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barreta, ADT; Wang, T. Una cepa mutante NS4B-P38G del virus del Nilo Occidental induce inmunidad adaptativa a través de vías de señalización independientes y dependientes de TLR7-MyD88-. Vacuna 2013, 31, 4143–4151. [Referencia cruzada]
67. Wang, T.; Ciudad, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like Receptor 3 media la entrada del virus del Nilo Occidental en el cerebro y causa encefalitis letal. Nat. Medicina. 2004, 10, 1366–1373. [Referencia cruzada]
68. Suen, WW; Uddin, MJ; Proa, NA; Bowen, RA; Salón, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Perfil de transcripción específico de tejido de genes de citocinas y quimiocinas asociados con el control de flavivirus y la neuropatogénesis no letal en conejos. Virología 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Rápido, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Activación de respuestas inmunes intrínsecas y fagocitosis microglial en un modelo de cultivo de cortes de médula espinal ex vivo de infección por el virus del Nilo Occidental. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [Referencia cruzada]
70. Uddin, MJ; Suen, WW; Proa, NA; Salón, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. El desafío del virus del Nilo Occidental altera los perfiles de transcripción de genes inmunes innatos en células mononucleares de sangre periférica de conejo. Frente. Veterinario. Ciencia. 2015, 2, 76. [Referencia cruzada]
71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. La cinética de las citocinas proinflamatorias en macrófagos peritoneales murinos infectados con el virus del Nilo Occidental glicosilado o no glicosilado con proteína de envoltura. Resolución de virus. 2006, 121, 11-16. [Referencia cruzada] [PubMed]
72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Una cepa del virus del Nilo Occidental derivada de un hámster está altamente atenuada e induce una respuesta diferencial de citoquinas proinflamatorias en dos líneas celulares murinas. Resolución de virus. 2013, 167, 179–187. [Referencia cruzada] [PubMed]
73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, vicepresidente; Gore, MM Variante de escape de neutralización del virus del Nilo Occidental asociada con patogenicidad periférica alterada y perfil diferencial de citocinas. Resolución de virus. 2011, 158, 130-139. [CrossRef] [PubMed] 74. Colmillo, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, señor; Song, L.; Wang, T. Las células T δd promueven la maduración de las células dendríticas durante la infección por el virus del Nilo Occidental. Inmunol FEMS. Medicina. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [Referencia cruzada] [PubMed]
75. García, M.; Sobre, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Omitido.; Levêque, N.; Bodet, C. Respuesta inmune innata de los queratinocitos humanos primarios a la infección por el virus del Nilo Occidental y su modulación por la saliva del mosquito. Frente. Celúla. Infectar. Microbiol. 2018, 8, 387. [Referencia cruzada]
76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juélich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labut, MX; Naraghi Arani, P. Perfilado de ARNm digital multiplexado de la respuesta inflamatoria en el modelo de ratón suizo Webster del Nilo Occidental. PLoS Negl. tropo. Dis. 2014, 8, e3216. [Referencia cruzada]
77. Maximova, OA; Sturdvant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; et al. La infección viral del SNC altera el eje inmune-neural-sináptico mediante la inducción de la regulación genética pleiotrópica de las respuestas del huésped. Elife 2021, 10, e62273. [Referencia cruzada]
78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Aburrido, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; et al. Un aislado del virus del Nilo occidental derivado de hámster induce una infección renal persistente en ratones. PLoS Negl. tropo. Dis. 2013, 7, e2275. [Referencia cruzada]
79. Bai, F.; Ciudad, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Puerta, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 El bloqueo de señalización controla la infección por el virus murino del Nilo occidental. Patógeno PLoS. 2009, 5, e1000610. [Referencia cruzada]
80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. Una cepa mutante NS4B-P38G del virus del Nilo Occidental induce respuestas de citocinas innatas intrínsecas de las células en células monocíticas y macrófagas humanas. Vacuna 2015, 33, 869–878. [Referencia cruzada]
81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Tomás, S.; Verde, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; et al. Un modelo de ratón de la enfermedad crónica por el virus del Nilo Occidental. Patógeno PLoS. 2016, 12, e1005996. [Referencia cruzada] [PubMed]
82. Ciudad, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. El receptor tipo peaje 7 mitiga la encefalitis letal del Nilo Occidental a través de la infiltración y localización de células inmunes dependientes de interleucina 23-. Inmunidad 2009, 30, 242–253. [Referencia cruzada] [PubMed]
83. Welte, T.; Reagan, K.; Colmillo, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Receptor tipo Toll 7-Respuesta inmune inducida a la infección cutánea por el virus del Nilo Occidental. J. General Virol. 2009, 90, 2660–2668. [Referencia cruzada] [PubMed]
84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; et al. Peli1 facilita la replicación del virus y promueve la neuroinflamación durante la infección por el virus del Nilo Occidental. J.Clin. Investigando. 2018, 128, 4980–4991. [Referencia cruzada]
85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, KL Los cambios transcripcionales inducidos por virus en el cerebro incluyen la expresión diferencial de genes asociados con interferón, apoptosis, receptor A de interleucina 17 y señalización de glutamato, así como regulación positiva de las sintetasas de ARNt específicas de flavivirus. mBio 2014, 5, e00902-14. [Referencia cruzada]
86. Burgués, MA; Denslow, Dakota del Norte; Seino, KS; Barbero, DS; Long, MT Análisis de la expresión genética en el tálamo y el cerebro de caballos infectados experimentalmente con el virus del Nilo Occidental. MÁS UNO 2011, 6, e24371. [Referencia cruzada]
87. García-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB Encefalitis por el virus del Nilo occidental: eventos histopatológicos e inmunológicos secuenciales en un modelo murino de infección. J. Neurovirol. 2007, 13, 130-138. [Referencia cruzada]
88. Muñoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonatán, N.; King, C. Análisis de microarrays de la expresión genética en el epitelio pigmentario de la retina humano infectado por el virus del Nilo Occidental. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.
89. Davison, AM; King, NJC aceleró la diferenciación de células dendríticas a partir de la migración de monocitos Ly6C Lo de médula ósea en la infección dérmica temprana por el virus del Nilo Occidental. J. Inmunol. 2011, 186, 2382–2396. [Referencia cruzada]
90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marco, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, Illinois; King, NJC Ly6c+ Los "monocitos inflamatorios" son precursores microgliales reclutados de manera patógena en la encefalitis por el virus del Nilo Occidental. J. Exp. Medicina. 2008, 205, 2319–2337. [Referencia cruzada]
91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Definición de la base de quimiocinas para el reclutamiento de leucocitos durante la encefalitis viral. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [Referencia cruzada]
92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Propagación del virus del Nilo Occidental y respuesta diferencial de quimiocinas en el sistema nervioso central de ratones: papel en los mecanismos patogénicos de la encefalitis. Transfronterizo. Emergente. Dis. 2020, 67, 799–810. [Referencia cruzada] [PubMed]
93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 limita las cargas virales corticales durante la infección del sistema nervioso central por el virus del Nilo Occidental. J. Neuroinflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]
94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; usted, F.; Divino, L.; Raddassi, K.; García, MN; Murray, KO; Bolén, CR; et al. La inmunología de sistemas revela marcadores de susceptibilidad a la infección por el virus del Nilo Occidental. Clínico. Vacuna Inmunol. 2015, 22, 6-16. [Referencia cruzada] [PubMed]
95. Suthar, MS; Brassil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, Carolina del Sur; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Un enfoque de biología de sistemas revela que el tropismo tisular del virus del Nilo Occidental está regulado por genes antivirales y procesos celulares inmunes innatos. Patógeno PLoS. 2013, 9, e1003168. [Referencia cruzada]
