Piroptosis a la vanguardia de la inmunidad anticancerígena
Nov 14, 2023
Abstracto
La resistencia del tumor a la apoptosis y el microambiente tumoral inmunosupresor son dos factores importantes que contribuyen a las respuestas terapéuticas deficientes durante la intervención contra el cáncer. La piroptosis, una vía de muerte celular programada lítica e inflamatoria distinta de la apoptosis, ha despertado posteriormente un notable interés entre los investigadores del cáncer por su potencial para aprovecharse clínicamente y abordar estos problemas. La evidencia reciente indica que la inducción de piroptosis en células tumorales conduce a una fuerte respuesta inflamatoria y una marcada regresión tumoral. Detrás de su efecto antitumoral, la piroptosis está mediada por proteínas gastrina formadoras de poros que facilitan la activación e infiltración de las células inmunitarias mediante la liberación de citoquinas proinflamatorias y material inmunogénico después de la ruptura celular. Sin embargo, teniendo en cuenta su naturaleza inflamatoria, la piroptosis aberrante también puede estar implicada en la formación de un microambiente que favorece el tumor, como lo demuestra la regulación positiva de las proteínas gastrina en ciertos cánceres. En esta revisión, se presentan las vías moleculares que conducen a la piroptosis, seguidas de una descripción general de los vínculos aparentemente entrelazados entre la piroptosis y el cáncer. Describimos lo que se sabe sobre el impacto de la piroptosis en la inmunidad contra el cáncer y brindamos información sobre el potencial de aprovechar la piroptosis como herramienta y aplicarla a estrategias contra el cáncer nuevas o existentes.
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Palabras clave: Piroptosis, Inmunidad antitumoral, Gasdermin, cáncer, El panorama inmunológico
Fondo
Si bien durante mucho tiempo se ha evitado el descubrimiento, la existencia y la importancia fisiológica de las vías de muerte celular programada (PCD) distintas de la apoptosis han despertado un interés creciente en los últimos años, en parte, debido a la alta prevalencia de resistencia a la apoptosis en los tumores [1]. De estas diferentes formas, la piroptosis, una PCD necrótica y lítica, se distingue de otras por su capacidad para inducir una poderosa respuesta inflamatoria [2]. De manera similar a la necroptosis, una forma programada de necrosis, se cree que la piroptosis existe principalmente como defensa contra patógenos al desencadenar una respuesta antimicrobiana mediante la liberación de contenido celular inmunogénico, incluidos patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y citocinas inflamatorias [3]. A diferencia de la necroptosis, que está mediada por pseudoquinasa similar al dominio de quinasa de linaje mixto (MLKL) e independiente de caspasa [4], la piroptosis está mediada por proteínas de la familia de la gastrina (GSDM) y, al igual que la apoptosis, depende en gran medida de caspasa [5]. También han surgido recientemente otras formas de necrosis regulada, como la ferroptosis [6-10] y se comparan junto con la necrosis y la apoptosis en la Tabla 1.
La búsqueda para superar el cáncer y sus graves consecuencias globales nos ha llevado repetidamente a enfrentar el engaño de la muerte y la detección por las células cancerosas. Si bien todavía es un proceso relativamente oscuro, la piroptosis representa un medio potente y potencialmente aprovechable no solo para evitar la resistencia a la apoptosis sino también para activar la inmunidad específica del tumor y/o mejorar la efectividad de las terapias existentes. Aquí, discutimos el conocimiento actual de la piroptosis en el contexto de la inmunidad anticancerígena para dar una idea de su potencial para combatir el cáncer.
Tabla 1 Comparación de formas seleccionadas de muerte celular
Piroptosis de un vistazo
La piroptosis se describió por primera vez en la década de 1990 en macrófagos infectados con S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] y S. flexneri [12]. Aunque originalmente se pensó que era un proceso de apoptosis, estudios posteriores revelaron que esta muerte celular inducida por bacterias dependía en gran medida de la caspasa-1 [13], una caspasa que no participa en la ejecución de la apoptosis (es decir, caspasa{{6 }}). Poco después, en 2001, esta PCD se denominó piroptosis, o "caída ardiente", para describir la liberación de señales proinflamatorias por parte de las células moribundas. Las células piroptóticas comparten varias características con las células apoptóticas, como la condensación de cromatina y la fragmentación del ADN, pero se distinguen por su núcleo intacto, formación de poros, inflamación celular y lisis osmótica (Tabla 1) [14]. Generalmente, la ruptura celular piroptótica se logra mediante la activación mediada por caspasa de proteínas GSDM formadoras de poros luego de la unión de DAMP o patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) [15]. Estas mismas caspasas también pueden contribuir directa o indirectamente a la maduración de citocinas proinflamatorias que, junto con las DAMP, inician o perpetúan una respuesta inflamatoria cuando se liberan. Aunque desempeña un importante papel protector en la resolución de patógenos, la piroptosis se ha implicado como un factor de complicación en varias enfermedades humanas, como las enfermedades cardiovasculares [16], las enfermedades neurodegenerativas [17] y el VIH/SIDA [18]. Los trastornos metabólicos como la diabetes también pueden ser promovidos por la piroptosis a través de la inflamación crónica y la producción de citoquinas que interfieren con la insulina [19]. En el cáncer, el papel de la piroptosis parece tener un doble filo. Por un lado, la piroptosis puede conducir rápidamente a la regresión del tumor y, por otro, puede facilitar el desarrollo del microambiente tumoral. Por lo tanto, las células cancerosas pueden suprimir o incitar la piroptosis para apoyar su progresión según el contexto.
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Mecanismos moleculares de la piroptosis.
Aunque es probable que aumente en el futuro, actualmente existen dos vías principales y varias alternativas que se han dilucidado hasta la fecha (Fig. 1). En las vías principales, la piroptosis es inducida por GSDMD e involucra caspasa-1 (vía canónica) o caspasa-4/5 (o caspasa de ratón-11) (vía no canónica). De las vías alternativas, la más ampliamente considerada es la piroptosis inducida por GSDME a través de caspasas-3 [5], aunque también se han informado diferentes vías que involucran a otros miembros de la familia GSDM y caspasas o granzimas. Estructuralmente, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D y GSDME están compuestos por un dominio formador de poros N-terminal y un dominio regulador C-terminal que están unidos por una región enlazadora [20]. En condiciones normales, la región conectora permite que el dominio C-terminal se pliegue sobre la parte superior del dominio N-terminal e inhiba funcionalmente su actividad letal. Sin embargo, la escisión en el sitio del conector por caspasas o granzimas abandona esta estructura autoinhibitoria y conduce a la translocación del fragmento del dominio N-terminal al plasma y a las membranas mitocondriales. Una vez unido, el dominio N-terminal se oligomeriza y forma poros transmembrana en forma de barril que facilitan la secreción de contenido proinflamatorio, como la interleucina (IL)- 1 e IL-18, y provocan la lisis celular a través de la barrera osmótica. perturbación [21]. En las secciones siguientes, se proporciona un resumen de los pasos involucrados en cada una de las vías que conducen a la piroptosis.
Vía canónica del inflamasoma
En la vía canónica del inflamasoma hacia la piroptosis, el reconocimiento de DAMP (p. ej., fibrinógeno, proteínas de choque térmico, ADN) y/o PAMP (p. ej., flagelina, glicanos, lipopolisacáridos (LPS)) por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) conduce a la activación de respectivos complejos de señalización citosólica llamados inflamasomas, que generalmente están compuestos por una proteína sensora, un adaptador y una caspasa efectora [22]. Aunque una variedad de PRR, como los receptores tipo NOD (NLR) y los receptores tipo Toll (TLR), están involucrados en este proceso, solo se sabe que un subconjunto de ellos puede ensamblar directamente inflamasomas y activar la cisteína proteasa caspasa. {3}} [23]. Específicamente, los sensores PRR/inflamasomas en este subconjunto incluyen el dominio de pirina de la familia NLR (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, ausente en el melanoma 2 (AIM2), y pirina. Después de su activación, la mayoría de estos sensores interactúan con la proteína adaptadora asociada a la apoptosis que contiene CARD (ASC), que activa la caspasa-1 mediante el reclutamiento y la escisión de la procaspasa-1. Además de liberar y activar el dominio N-terminal letal de GSDMD (GSDMD-N), la caspasa-1 también madura pro-IL-1 y pro-IL-18 en IL{{22 }} e IL-18, que se liberan a través de los poros de la membrana necrótica formados por GSDM DN [24].
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Vía del inflamasoma no canónico
A diferencia de la vía del inflamasoma canónico, la vía del inflamasoma no canónico es independiente de la caspasa-1 y, en cambio, depende de la caspasa-4 y -5 en humanos y de la caspasa-11 en ratones. [25]. La activación de estas caspasas se produce mediante la unión directa de LPS a las respectivas procaspasas y evita la necesidad de sensores de inflamasoma. Originado a partir de bacterias gramnegativas, el suministro citoplásmico de LPS puede ocurrir a través de infección o vesículas de membrana. Aunque estas caspasas no activan IL-1 e IL-18 directamente, su activación de piroptosis a través de la escisión de GSDMD conduce a una salida de iones de potasio que activa el inflamasoma NLRP3 y regula positivamente la acción de la caspasa{{11} } [26].
Fig. 1 Esquema de las vías de señalización de piroptosis. La vía canónica del inflamasoma hacia la piroptosis es inducida por varios estímulos y da como resultado la activación de caspasa-1, mientras que la vía no canónica es inducida por LPS y da como resultado la activación de caspasa-4/5. Tanto la caspasa-1 activada como la caspasa-4/5 escinden el GSDMD autoinhibido en su región enlazadora para liberar el dominio N-terminal de GSDMD (GSDMD-N) de su dominio C-terminal represor (GSDMD-C). . GSDMD-N luego se transloca a la membrana plasmática y sufre oligomerización y formación de poros, lo que provoca un aumento de la presión osmótica y, finalmente, la lisis celular. La formación de poros también facilita la liberación del contenido intracelular y de las citocinas inflamatorias IL-18 e IL-1 tras su activación por la caspasa-1. A través de vías alternativas, GSDMD también puede ser escindido por caspasa-8, similar a GSDME, que además puede ser escindido por caspasa-3 y granzima B. Además, GSDMD-N y GSDMB-N también pueden activar respectivamente NLRP3 o caspasa-4. En las otras vías alternativas, GSDMB es escindido por caspasa-1 o granzima A, mientras que GSDMC es escindido por caspasa-8 y se regula transcripcionalmente en condiciones de hipoxia a través de la interacción de pSTAT3 con el ligando de muerte programada 1. Los mecanismos de GSDMA -La piroptosis mediada por el virus aún no se ha dilucidado. AIM2, ausente en melanoma 2; DAMP, patrones moleculares asociados al peligro; FADD, proteína del dominio de muerte asociada a Fas; GSDMA/B/C/D/E, gastrina A/B/C/D/E; IL, interleucina; LPS, lipopolisacáridos; NLRP1/3/4, dominio de pirina de la familia NLR que contiene 1/3/4; PAMP, patrones moleculares asociados a patógenos; RIPK1, serina/treonina-proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor; pSTAT3, transductor de señal fosfo y activador de la transcripción 3; TAK1 (también conocido MAP 3 K7), factor de crecimiento transformante quinasa 1 activada beta
Caminos alternativos
Se reveló que en determinados contextos, como la quimioterapia o la terapia dirigida contra el cáncer, se puede inducir una vía de apoptosis a piroptosis a través de la caspasa- 3 [5]. Aunque se asocian principalmente con la ejecución de la apoptosis y los cambios morfológicos, las caspasas -3 pueden mediar la piroptosis a través de la escisión de GSDME, lo que de manera similar conduce a la formación de poros de GSDME-N y la permeabilización de la membrana. Cuando los niveles de GSDME son altos, se activa rápidamente la piroptosis después de la activación de la caspasa-3, pero cuando los niveles de GSDME son bajos, se provoca la apoptosis [5]. Teniendo en cuenta que la mayoría de las proteasas involucradas en la piroptosis también pueden mediar la apoptosis cuando su respectiva proteína GSDM está ausente [27, 28], es sugerente que el equilibrio entre piroptosis y apoptosis depende en gran medida de los niveles de proteína GSDM. Sin embargo, esta noción requiere más evidencia, ya que se contradice con estudios que cuestionan el papel de GSDME en la piroptosis [29, 30]. También se han informado otras vías de piroptosis alternativas y, en resumen, incluyen la escisión de GSDMD por caspasa-8 [31], la escisión de GSDME por caspasa-8 [32] o la granzima B (GzmB) [33], Escisión de GSDMB por caspasa-1 [34] o granzima A (GzmA) [35], escisión de GSDMC por caspasa- 8 y regulación positiva transcripcional por ligando 1 de muerte programada activado por hipoxia (PD-L1) y pSTAT3 [36], y formación de poros GSDMA a través de un mecanismo desconocido [37].
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Piroptosis y sus constituyentes en el cáncer.
El oscuro papel de la piroptosis en el cáncer parece ser contextual y depende del tipo de célula, la genética y la duración de la inducción de la piroptosis. Después de una expresión aberrante y una actividad prolongada, los GSDM, los inflamasomas y/o las citocinas proinflamatorias pueden contribuir a la patología tumoral al inducir células inmunosupresoras, promover la transición epitelial a mesenquimatosa y/o regular positivamente las metaloproteinasas de la matriz para la remodelación de la matriz extracelular [38]. Recientemente, se ha descubierto que la piroptosis puede impulsar la progresión tumoral en el cáncer colorrectal (CCR) al aumentar la expresión del antígeno nuclear de las células en proliferación a través de la liberación de la proteína 1 de la caja del grupo de alta movilidad (HMGB1) [39]. En las regiones hipóxicas de los xenoinjertos de MDA-MB-231 en ratones desnudos, también se ha informado que un cambio de apoptosis a piroptosis mediado por PD-L1- facilita la necrosis tumoral crónica [36], lo que puede promover el crecimiento del tumor. e impedir la inmunidad antitumoral [40]. Sin embargo, yuxtaponiendo estos efectos, la piroptosis también puede iniciar la supresión y ejecución del tumor [5, 33, 41–43]. En células de carcinoma hepatocelular (CHC), por ejemplo, la inducción de piroptosis a través de la activación del inflamasoma NLRP3 impidió significativamente el potencial metastásico in vitro y el crecimiento tumoral in vivo en un modelo de xenoinjerto de ratón [44]. La idea de que la supresión de la piroptosis confiere una ventaja selectiva en las células HCC está respaldada aún más por la observación de que los niveles de proteína y ARNm de caspasa -1 están regulados negativamente activamente en los tejidos y líneas celulares de HCC humanos [45].
Dada la doble función de la piroptosis, sus componentes moleculares, como era de esperar, se expresan de manera anormal y diferencial en diferentes cánceres (Tabla 2). Los GSDM, por ejemplo, están desregulados en los cánceres de mama, gástrico, cervical y de pulmón, entre otros, y se ha demostrado que controlan la proliferación, la metástasis, la resistencia terapéutica y la inmunidad antitumoral mientras actúan como oncogenes o supresores de tumores [65, 66]. . En el cáncer gástrico (CG), la expresión de GSDMD disminuyó notablemente y resultó en una mayor proliferación tumoral tanto in vitro como in vivo, posiblemente al acelerar la transición de las células S/G2 [57]. Por el contrario, los niveles de proteína GSDMD aumentaron notablemente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en comparación con los controles adyacentes y se asociaron con un mayor tamaño del tumor, estadios más avanzados de metástasis en los ganglios tumorales y, en el adenocarcinoma de pulmón (LUAD), un peor pronóstico [27 ]. Además, la eliminación de GSDMD en células de NSCLC atenuó su proliferación mediante la inducción de apoptosis y la inhibición de la señalización de EGFR/Akt. Al igual que GSDMD, la expresión de GSDME también disminuyó en GC, así como en cáncer de mama y CCR [47, 59, 67]. En particular, en el CCR, la eliminación de GSDME aumentó la invasividad celular y el número de colonias, mientras que la sobreexpresión de GSDME disminuyó el crecimiento celular y la formación de colonias [51]. Al examinar las muestras quirúrgicas de GC primario, la expresión de GSDMC se observó solo en ciertos casos, aunque, en contraste, estaba regulada en el CCR, donde promovió la carcinogénesis y la proliferación in vitro y el crecimiento tumoral in vivo [50]. Los niveles más altos de GSDMB también se han correlacionado con tasas más altas de metástasis y tasas de supervivencia más bajas en pacientes con cáncer de mama [46]. Entre otros componentes de la piroptosis, la expresión de AIM2 disminuyó notablemente o estuvo ausente en la mayoría de los tumores de CCR observados y se relacionó con malos resultados en los pacientes [52]. Los niveles bajos de AIM2 también se correlacionaron con una progresión tumoral más avanzada en el CHC, mientras que la sobreexpresión de AIM2 atenuó la proliferación e invasión celular [61]. Los niveles de NLRP1 disminuyeron de manera similar en los tejidos tumorales del CCR y se relacionaron con un aumento de metástasis y una supervivencia deficiente [54]. Sin embargo, NLRP1 también se ha implicado en el apoyo a tumores. En el melanoma, por ejemplo, se encontró que NLRP1 contribuye a la resistencia adquirida a los medicamentos [62], y en el cáncer de mama, se sobreexpresa en tejidos primarios y se asocia con metástasis en los ganglios linfáticos [49]. En ratones, NLRP1 también promovió la proliferación, invasión, metástasis y tumorigenicidad del cáncer de mama [49]. Continuando, los niveles de ARNm de caspasa-1 disminuyeron significativamente en los tejidos de cáncer de mama de los pacientes [48], y la pérdida de caspasa-1 se asoció con la tumorigénesis de próstata [64] y CCR [53]. A pesar de su aparente papel supresor de tumores en estos cánceres, la expresión de caspasa -1 aumentó notablemente en los tejidos de glioma humano y se sugirió que desempeña un papel clave en la proliferación y migración de las células de glioma a través de su control de la piroptosis y la posterior contribución al tumor local. microambiente [60].
No hace falta decir que dilucidar la relación entre la piroptosis y el cáncer seguirá requiriendo una investigación exhaustiva. Teniendo en cuenta la falta de consenso entre los estudios, un desafío notable será discernir y reconstruir las funciones específicas del tumor y la regulación de cada componente molecular piroptótico. Con múltiples vías que conducen a la piroptosis y múltiples componentes superpuestos, es sugerente que caracterizar el efecto general específico del tumor de cada vía, en lugar de los efectos individuales de cada componente, tal vez sea una estrategia más efectiva para comprender y/o anticipar la modulación de la piroptosis de un tumor. Sin embargo, como todavía se están descubriendo nuevas vías de piroptosis, las lagunas en nuestro conocimiento pueden impedirnos comprender temas moduladores más amplios hasta que todas las vías de señalización respectivas estén aclaradas y organizadas en consecuencia dentro del esquema actual o uno nuevo.
Tabla 2 Expresión de componentes piroptóticos seleccionados en cánceres y sus consecuencias asociadas
Tabla 2 Expresión de componentes piroptóticos seleccionados en cánceres y sus consecuencias asociadas (Continuación)
Vínculos entre piroptosis e inmunidad anticancerígena
La capacidad de la muerte de una célula para provocar una respuesta inmune adaptativa se conoce como muerte celular inmunogénica (ICD). En particular, el potencial inmunogénico de una célula cancerosa moribunda se define por sus características antigénicas y adyuvantes, como la presencia de antígenos asociados a tumores y la liberación de DAMP endógenos, respectivamente [68, 69]. A diferencia de la apoptosis, que es fundamentalmente un proceso inmunotolerante, la piroptosis posee la maquinaria molecular para provocar una respuesta inflamatoria sólida y, en algunos casos, se sugiere que sea una forma de ICD [33]. Si bien el vínculo entre la piroptosis y la inmunidad anticancerígena aún no está claro, un número creciente de estudios demuestran que la eliminación del tumor mediada por la piroptosis se logra amplificando la activación y la función inmune. Además, además de desencadenarse espontáneamente a través de diferentes factores estresantes y cambios de apoptosis a piroptosis, la piroptosis de las células tumorales puede ser inducida directamente por ciertas células inmunes, lo que sugiere que la piroptosis puede participar en un circuito de retroalimentación positiva en la inmunidad antitumoral. En las siguientes secciones, se destacan las investigaciones más recientes que implican la piroptosis en la inmunidad anticancerígena según la proteína GSDM involucrada.
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GSMA
borato (Phe-BF3) en combinación con la administración de nanopartículas de oro (NP), Wang et al. informó la administración exitosa de una isoforma de ratón de GSDMA, Gsdma3, selectivamente en células cancerosas humanas HeLa (cervical), EMT6 de ratón (mamaria) y 4 T1 de ratón (mamaria), lo que lleva a piroptosis en 20 a 40% de las células, dependiendo de la célula. línea [70]. Cuando este sistema de administración se aplicó a ratones BALB/c a los que se les implantaron por vía subcutánea 4 células T1 o EMT6 después de dos semanas de crecimiento, tres rondas de tratamiento con NP-Gsdma3 y Phe-BF3, ya sea mediante inyección intravenosa o intratumoral, dieron como resultado una marcada reducción del tumor. ; y después de 25 días, la carga tumoral fue insignificante. En comparación, no se observó reducción del tumor cuando se inyectaron NP-Gsdma3 o Phe-BF3 solos, o cuando se inyectaron juntos NP-Gsdma3 y Phe-BF3 mutantes que no forman poros, lo que sugiere que la función de Gsdma3 era necesaria para el efecto antitumoral observado. . Curiosamente, en ratones BALB/c tratados con NP-Gsdma3 y Phe-BF3, se encontró que la piroptosis en menos del 15% de las 4 células tumorales T1 fue suficiente para eliminar todo el injerto de tumor mamario. Sin embargo, este efecto de regresión tumoral estuvo ausente en ratones Nu/Nu que carecían de células T maduras, lo que indica claramente que el efecto de eliminación tumoral de la piroptosis mediada por Gsdma3- dependía, al menos en parte, del sistema inmunológico. En consecuencia, se observó un aumento en la infiltración de células T CD3+, así como una disminución en las células reguladoras CD4+ FOXP3+ en ratones BALB/c, solo en los 4 tumores T1. tratados con NP–Gsdma3 y Phe-BF3. Además, el agotamiento de las poblaciones de células CD4+ y CD8+ en este modelo de tratamiento evitó la regresión del tumor, lo que implica que tanto los CTL como las células T auxiliares CD4+ desempeñan un papel indispensable durante la piroptosis inducida. aclaramiento del tumor. En comparación con los 4 tumores T1 de control de PBS, un análisis adicional también reveló que, mientras que las poblaciones de células CD4+, CD8+, asesinas naturales (NK) y macrófagos M1 aumentaron en los tumores tratados con NP-Gsdma3 y Phe-BF3. En los tumores, disminuyeron las poblaciones de monocitos, neutrófilos, células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos M2. Además del aumento de los niveles séricos y tumorales de IL-1, IL-18 y HMGB1, se encontró que numerosos genes efectores inmunoestimulantes y antitumorales (p. ej., Cd69, Gzma, Gzmb) estaban regulados positivamente y varios genes inmunosupresores y protumorales Los genes (p. ej., Csf1, Vegfa, Cd274) estaban regulados negativamente en los 4 tumores T1 tratados con NP-Gsdma3 y Phe-BF3 en ratones BALB/c [70].
GSDMD
Centrando su atención en los linfocitos T citotóxicos (CTL), Xi y sus colegas examinaron la expresión de los genes GSDM en los CTL en relación con los marcadores de células T CD8+ en muestras de LUAD, carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC) y melanoma utilizando datos del Atlas del genoma del cáncer (TCGA) [71]. De los cinco miembros del gen GSDM, solo la expresión de GSDMD mostró una correlación positiva con los genes marcadores de células T CD8+ (p. ej., CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB e IFNG) en CTL en las tres cohortes de tumores. También se observó una correlación positiva entre la expresión de GSDMD y CD8A, GZMB e IFNG en CTL en muchos otros tipos de tumores y en 30 muestras de tumores primarios de pacientes con NSCLC, lo que confirma aún más las asociaciones observadas en TCGA. Un estudio adicional reveló que la expresión de GSDMD en CTL activados de ratones OT-1 aumentó significativamente en comparación con los linfocitos T vírgenes. De manera similar, las células T CD8+ humanas regularon positivamente GSDMD después de su activación, y en muestras de tejido LUAD y LUSC, se observaron niveles elevados de proteína GSDMD en linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Tanto en las células T OT-1 como en las CD8+ activadas por humanos, se mejoró la activación de caspasa-11 o caspasa-4, respectivamente, y se atenuó GSDMD con ARN en horquilla corta. escote. Cuando se cultivaron conjuntamente células T OT-1 activadas con células de carcinoma de pulmón de Lewis que expresan ovoalbúmina (3LL-OVA), se observó la colocalización de GSDMD y GzmB en los CTL cerca de sus sinapsis inmunitarias; además, la citotoxicidad de CTL hacia las células 3LL-OVA disminuyó después de la eliminación de GSDMD. Se registraron resultados similares utilizando CTL humanos y una línea celular de NSCLC H1299 [71]. Teniendo en cuenta que una forma fundamental mediante la cual los CTL matan las células tumorales es mediante la liberación de moléculas citotóxicas en la sinapsis inmune que forman, se especuló que la administración de GSDMD y GzmB a las células cancerosas efectoras puede haber sido el mecanismo subyacente a la citotoxicidad de los CTL observada en este estudio [71].
GSDMB
Poco después del informe de Xi y sus colegas, varios estudios reforzaron un mecanismo de piroptosis de células tumorales inducida por NK y CTL a través de la liberación de granzimas [33, 35, 72]. Sin embargo, a diferencia de Xi et al., Zhou et al., por ejemplo, implicaron la participación de GzmA y GSDMB, en lugar de GzmB y GSDMD, en las líneas celulares que examinaron, apoyando la idea de que la respuesta de una célula a las granzimas y GSDM es contextual y depende del tipo de célula [35, 71]. Específicamente, se descubrió que la expresión forzada de GSDMB pero no de otros miembros de GSDM en células T de riñón embrionario humano (HEK)- 293 que carecían de expresión endógena de GSDM confería la muerte piroptótica de 293 células T mediante NK humano cocultivado{{10 }}Células MI [35]. Curiosamente, la destrucción mediada por GSDMB por parte de las células NK parecía ser independiente de la caspasa, ya que el tratamiento con un inhibidor de pancaspasa no tuvo ningún efecto. Sin embargo, la inhibición de las granzimas o la degranulación de las células NK y la perforina no solo bloqueó la piroptosis inducida por las células NK sino también la escisión de GSDMB en las células T 293. De las cinco granzimas humanas en las células HEK-293F, se descubrió que solo GzmA escindía rápidamente GSDMB en un patrón similar al observado en los ensayos de destrucción de células NK. Cuando se electroporó GzmA en células 293 T reconstituidas con GSDMB, se produjo una escisión extensa de GSDMB y una muerte piroptótica; pero cuando se electroporó un mutante GzmA S212A deficiente en proteasa o se expresó un mutante GSDMB K244A no escindible o un doble mutante K229A/K244A, la inducción de piroptosis disminuyó significativamente. De manera similar, la escisión de GSDMB mediada por GzmA fue necesaria en condiciones fisiológicas para la muerte piroptótica de las células NK de las células 293 T, y cualquier interrupción en la escisión, como la expresión mutante de GSDMB, apuntó a las células 293 T hacia la resistencia a la piroptosis. En líneas celulares de cáncer humano que expresan endógenamente GSDMB, específicamente OE19 (carcinoma de esófago), SW837 (CRC) y SKCO1 (CRC), se demostró además que la administración de GzmA mediante electroporación o perforina era suficiente para inducir la piroptosis mediada por GSDMB [35].
En particular, otras líneas celulares cancerosas con niveles inapreciables de GSDMB, como OE33 (células de carcinoma de esófago) y HCC1954 (células de cáncer de mama), podrían inducirse transcripcionalmente para aumentar la expresión de GSDMB mediante la exposición a citoquinas típicamente liberadas por linfocitos citotóxicos activados, como el interferón gamma. (IFN-) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) [35]. A su vez, la preparación con IFN mejoró significativamente la muerte celular piroptótica en varias de estas líneas celulares, aunque este efecto dependió en última instancia de GzmA. De manera similar a su incubación con células NK-92MI, se encontró que 293 células T que expresaban CD19 y GSDMB se sometieron a escisión de GSDMB y piroptosis en respuesta a la incubación con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 humano. Sin embargo, esta inducción de escisión e piroptosis no ocurrió cuando se expresó una versión no escindible de GSDMB en células T 293 o cuando GZMA fue derribado en las células CAR-T. En el futuro, el grupo demostró que, aunque GSDMB no posee ortólogos en ratones, los CTL generados a partir de ratones transgénicos OT-1 pueden usar GzmA de ratón (mGzmA) para escindir GSDMB humano e inducir piroptosis en células MC38 CRC de ratón que expresan GSDMB humano. Sin embargo, al aplicar este conocimiento a un modelo in vivo, el grupo no encontró diferencias apreciables en el crecimiento de células CT26 CRC de ratón injertadas en ratones BALB/c, ya sea que el GSDMB humano se reconstituyera en las células o no. Posteriormente se planteó que el reconocimiento de las células tumorales CT26 por los CTL en el modelo puede haber sido impedido por la interacción entre la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), por lo tanto, prevención de la entrega de CTL de mGzmA a las células CT26 diana e inducción de la piroptosis de las células CT26. Sorprendentemente, al bloquear la unión de PD-1-PD-L1 en el modelo mediante la inyección de anticuerpos PD-1, el grupo pudo reducir ligeramente el crecimiento de los tumores CT26 de control y suprimir casi por completo el crecimiento de GSDMB- que expresan tumores CT26. También se observó una inhibición parcial del crecimiento tumoral en los tumores CT26 que expresaban la forma doble mutante resistente a GzmA de GSDMB bajo la condición del anticuerpo PD-1, pero solo en un grado cercano al de los tumores de control. El grupo también informó hallazgos similares utilizando un modelo de tumor de melanoma B16-F10 más agresivo en ratones C57BL/6 [35]. En conjunto, estos hallazgos no solo demostraron que la piroptosis mediada por GSDMB actúa aguas abajo de GzmA, sino que los linfocitos citotóxicos pueden administrar GzmA a las células cancerosas que expresan GSDMB para facilitar la inmunidad antitumoral.
GSDME (en inglés)
Zhang et al. También informaron este mismo mecanismo de inducción de piroptosis por linfocitos citotóxicos, pero señalaron la participación de GSDME y GzmB [33]. Conduciendo a estos hallazgos, se demostró que la expresión ectópica de GSDME de ratón (mGSDME) en células murinas de cáncer de mama 4T1E injertadas en ratones BALB/c inmunocompetentes inhibía significativamente el crecimiento del tumor 4T1E y conducía a un aumento en la infiltración de células NK y macrófagos asociados a tumores. (TAM) [33]. Además, la expresión de GzmB y perforina en células NK y CD8+ TIL en estos tumores aumentó, así como la producción de CD8+ TIL de IFN- y TNF cuando se estimula con forbol 12- miristato { {11}}acetato y ionomicina. Por el contrario, la expresión de versiones no funcionales o no escindibles de mGSDME en células 4T1E mitigó significativamente estos efectos, mientras que la eliminación de mGSDME en tumores EMT6 tuvo los efectos opuestos. Cuando se implantaron en estos ratones células tumorales 4T1E que expresaban proteína fluorescente verde mejorada (eGFP), se observó que el número de TIL CD8+ positivos para eGFP era notablemente mayor cuando las células 4T1E también sobreexpresaban mGSDME. Los TIL positivos para eGFP en tumores que sobreexpresan mGSDME también tuvieron una mayor expresión de perforina y producción de citoquinas secundaria a la tinción con GFP; y una duplicación de los TAM positivos para eGFP en estos tumores en comparación con los controles indicó claramente una mayor fagocitosis de las células tumorales, lo que puede haber ayudado a promover la inmunidad adaptativa antitumoral. Para investigar la conexión entre la supresión tumoral mediada por GSDME y la respuesta inmune, el grupo empleó por separado ratones NSG que carecían de linfocitos maduros y ratones BALB/c deficientes en perforina para revelar que el efecto antitumoral de GSDME era tanto de linfocitos como de perforina. dependiente e implicado la participación de las células T NK y CD8+. A través de investigaciones adicionales, se demostró que la línea celular NK humana YT puede activar la piroptosis en células HeLa que expresan GSDME y se especuló a partir de experimentos utilizando la línea celular SH-SY5Y de neuroblastoma humano que esta inducción se logró a través de GzmB, que no solo escinde GSDME en el mismo sitio que caspasa-3 pero activa indirectamente caspasa-3. Los experimentos con vacuna/desafío también indicaron firmemente que la piroptosis era una forma de ICD, lo que es consistente con el aumento de la infiltración y la mejora de la función de las células inmunes observadas durante experimentos anteriores con células que sobreexpresan mGSDME [33].
Estos hallazgos concuerdan con los de Liu et al., que sugirieron que las células CAR-T pueden inducir la piroptosis de células tumorales mediada por GSDME en células leucémicas B y tumores sólidos mediante la liberación de perforina y GzmB [72]. También se demostró que GzmB escinde rápidamente GSDMB y activa la caspasa-3 en células Luc-Raji y NALM- 6, aunque se sugirió que su liberación y su potencial para inducir la piroptosis de células de melanoma B16 de ratón dependían de CAR-T. afinidad del antígeno del tumor celular y dominios de co-señalización o su cantidad cuando se libera, respectivamente. El tratamiento de macrófagos de origen humano con sobrenadantes de células CD19-CAR-T y células cancerosas (NALM-6, Raji o células leucémicas B primarias cocultivadas) provocó la activación de la caspasa en los macrófagos{{14} }, escisión de GSDMD y liberación de IL-6 e IL-1 . Sin embargo, estas observaciones no se observaron si las células cancerosas cocultivadas tenían deficiencia de GSDME o de macrófagos en caspasa-1, GSDMD o NLRP3. También se reveló que el ATP y la HMGB1 en los sobrenadantes piroptóticos cocultivados eran respectivamente suficientes para promover la secreción de IL-1 de los macrófagos y la regulación positiva de IL-6. En general, estos hallazgos presagiaron los observados en un modelo de ratón con síndrome de liberación de citoquinas (CRS) inducido por células CAR-T con leucemia (usando células Raji o NALM-6 en ratones beige con inmunodeficiencia combinada grave), que indicaron que CAR-T la terapia celular provocó CRS a través de piroptosis facilitada por GSDME. Esta idea se vio respaldada aún más cuando se analizaron las células leucémicas B primarias de pacientes antes del tratamiento con células T CD19-CAR y se demostró que los niveles elevados de GSDME estaban asociados con un RSC más grave [72].
Aparte, vale la pena mencionar que en un estudio separado, la piroptosis inducida por el tratamiento en células de melanoma a través de GSDME y caspasa-3 promovió en consecuencia la liberación de HMGB1 y se relacionó directamente con la infiltración tanto de células T asociadas a tumores como de células dendríticas activadas. [73]. Por lo tanto, el grupo sugirió que los DAMP, como HMGB1, pueden activar las células dendríticas que, a su vez, provocan la proliferación y maduración de las células T y contribuyen a las respuestas inmunes antitumorales [73].
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
Perspectivas de la piroptosis en la terapia contra el cáncer
En los últimos años, un número creciente de estudios ha ilustrado la viabilidad y el potencial terapéutico de aprovechar la piroptosis para activar la inmunidad antitumoral a través de diversos métodos de focalización y administración (Fig. 2). Utilizando micropartículas derivadas de células tumorales (TMP), por ejemplo, Gao et al. han administrado metotrexato en células de colangiocarcinoma (CCA) para inducir piroptosis mediada por GSDME, lo que lleva a la activación de macrófagos derivados del paciente y al reclutamiento de neutrófilos en el sitio del tumor para la destrucción del tumor dirigida por fármacos [74]. Además, cuando este sistema de administración de metotrexato-TMP se infundió en la luz del conducto biliar de pacientes con ACC extrahepáticos, se observó activación de neutrófilos y resolución de la obstrucción biliar en el 25% de los pacientes [74]. También se ha descubierto que la piroptosis mediada por GSDME se activa en el melanoma mediante una combinación de inhibidores de BRAF y MEK, lo que provoca infiltración/activación de células inmunitarias y regresión del melanoma [73]. En otra estrategia, la metformina, el fármaco más común utilizado para tratar la diabetes tipo 2, se utilizó para inhibir la proliferación de células cancerosas activando indirectamente la piroptosis a través de la caspasa-3 [75]. Específicamente, la metformina contribuyó a la disfunción mitocondrial y activó la vía AMPK/SIRT1/NF-κB, promoviendo la acumulación de Bax y la liberación de citocromo c, lo que, a su vez, condujo a la activación de la caspasa-3 y la escisión de GSDME [75]. También se descubrió que una variedad de inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a cánceres de pulmón con mutaciones KRAS, EGFR o ALK inducen la muerte piroptótica a través de la escisión de GSDME mediada por caspasa -3- después de la activación de la vía de apoptosis intrínseca mitocondrial [43]. El hallazgo del grupo sugirió que estas dos vías de PCD se regulan entre sí y que la piroptosis puede usarse para aumentar la eficacia de las terapias dirigidas contra el cáncer, aunque este efecto se reduce cuando la función apoptótica está intacta [43]. En las células de cáncer de mama, el tratamiento con un agonista de RIG- 1 desencadenó la vía de apoptosis extrínseca y la piroptosis, activando STAT1 y NF-κB y regulando positivamente las quimiocinas reclutadoras de linfocitos [76]. En consecuencia, una disminución en la metástasis del cáncer de mama y el crecimiento tumoral estuvo acompañada por un aumento en los linfocitos tumorales luego de la activación de RIG-1 en ratones [76]. Aunque el cambio de apoptosis a piroptosis aún no se ha dilucidado por completo, se descubrió que un inhibidor de NF-κB sintetizado recientemente, 13d, detiene las células cancerosas en la fase G2/M y promueve este cambio [77]. El tratamiento con 13d también produjo un potente efecto antitumoral in vivo y al mismo tiempo mostró una baja toxicidad [77], similar a L61H10, otro compuesto que induce un cambio de apoptosis a piroptosis, probablemente también a través de la inhibición de NF-κB [78].
Un obstáculo notable en el desarrollo de estrategias anticancerígenas basadas en piroptosis es el hecho de que muchos cánceres regulan significativamente a la baja su expresión de proteínas GSDM o expresan formas mutadas y no funcionales de ellas [33]. Afortunadamente, este dilema ha captado el interés de muchos investigadores que han comenzado a desarrollar soluciones inteligentes, como Fan et al., que abordaron el problema mediante la focalización epigenética [79]. Al utilizar decitabina para desmetilar GSDME en combinación con nanoliposomas que contienen fármacos de quimioterapia que activan la caspasa-3, el grupo revirtió eficazmente el silenciamiento de GSDME en las células tumorales y la piroptosis inducida. Además de suprimir el crecimiento tumoral, la metástasis y la recurrencia, este régimen también estimuló respuestas inmunitarias mediante la liberación de citoquinas inducida por piroptosis [79]. Considerando que el 91% de las mutaciones GSDME relacionadas con pacientes con cáncer evaluadas por Zhang et al. Se observó que causaban pérdida de función [33], sin embargo, sugiere que la focalización epigenética puede no ser un método eficaz para inducir piroptosis en ciertos pacientes. Sin embargo, la administración dirigida de proteínas GSDM funcionales directamente a las células cancerosas mediante nanotecnología [70] puede proporcionar una forma confiable y efectiva de sortear este dilema. Otro obstáculo importante al que se enfrentan casi todas las estrategias inmunoterapéuticas contra el cáncer es la desregulación derivada del microambiente tumoral inmunosupresor, como a través de receptores inhibidores como PD-1. Para abordar esto, Lu et al. células NK92 diseñadas que contienen un receptor convertidor coestimulador quimérico (CAR) que convierte la señal inhibidora PD-1 en una señal activadora, mejorando eficazmente la actividad antitumoral de las células contra las células de cáncer de pulmón H1299 [80]. In vitro, las células CR NK92 mataron rápidamente las células H1299 mediante piroptosis mediada por GSDME y, in vivo, inhibieron significativamente el crecimiento tumoral [80]. En conjunto con las observaciones de Liu y sus colegas sobre la piroptosis inducida por células CAR-T [72], parece que la exploración futura de terapias basadas en CAR, aunque desafiante, será especialmente valiosa. Además, el interesante y creciente número de informes de que la inducción de piroptosis tiene sinergia con los inhibidores de la PD-1 para convertir los tumores "fríos" en "calientes" sugiere que apenas hemos comenzado a comprender el potencial combinatorio de la piroptosis (Fig. 2) [35 , 70].
Fig. 2 La piroptosis calienta la inmunidad anticancerígena. 'Tumor frío': las células tumorales crean un microambiente inmunotolerante y evitan la detección y destrucción inmune reclutando células inmunosupresoras, aumentando las proteínas de los puntos de control inmunológico, impidiendo la presentación de antígenos y liberando factores inhibidores inmunológicos. 'Tumor calentado': se utilizan diversas estrategias para inducir la piroptosis de las células tumorales y "calentar" los tumores a partir de estados inmunitarios silenciosos. 'Tumor caliente': las células tumorales piroptóticas liberan citocinas proinflamatorias y material inmunogénico que estimulan la activación y el reclutamiento de células inmunitarias. 'Tumor caliente': las células inmunitarias infiltradas reconocen y destruyen las células tumorales, y esta destrucción puede participar en un circuito de retroalimentación positiva que mejora la inmunidad específica del tumor. La eliminación del tumor se puede aumentar aún más mediante estrategias terapéuticas combinatorias. CAR-T, célula T receptora de antígeno quimérico; CR-NK, célula asesina natural del receptor convertidor coestimulador quimérico; DC, célula dendrítica; GSDM, proteínas gastrina; HMGB1, proteína de caja de grupo 1 de alta movilidad; IFN-, interferón gamma; IL, interleucina; MDSC, células supresoras derivadas de mieloides; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; NK, célula asesina natural; NP, nanopartícula; PD-L1, ligando 1 de muerte programada; PD-1, proteína 1 de muerte celular programada; TNF-, factor de necrosis tumoral alfa; Tregs, células T reguladoras
Conclusiones y perspectivas de futuro
Como modo de muerte celular inflamatoria, la piroptosis desempeña un papel importante en la supresión de tumores al activar las respuestas inmunitarias antitumorales. En algunos casos, parece indicativo de que la inducción de piroptosis por sí sola puede ser suficiente para impedir el crecimiento tumoral, aunque la variabilidad en su eficacia y los efectos adversos asociados (p. ej., CRS en la terapia con células CAR-T) sugiere que su empleo clínico probablemente será más eficaz cuando Se utiliza en combinación con otras modalidades contra el cáncer y se adapta a pacientes y cánceres individuales. Uno de los mayores desafíos que enfrenta el empleo terapéutico de la piroptosis parece ser la irregularidad en la expresión y función de los componentes relacionados con la piroptosis, no solo en diferentes cánceres sino también dentro de ellos. No obstante, los avances en los sistemas de focalización/administración molecular, genética y epigenética, junto con la medicina personalizada y de precisión, brindan la esperanza de que pronto podamos poseer las herramientas y el conocimiento necesarios para aprovechar estos poderosos mecanismos como armas contra el cáncer.
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