Interpretación de los últimos datos de subgrupos de EMPA-RIÑÓN

Hay más de 130 millones de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en China, ocupando el primer lugar en el mundo [1]. Actualmente, las opciones de tratamiento para la ERC son limitadas y los pacientes todavía tienen un alto riesgo residual. Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para romper este dilema. En los últimos años, varios estudios clínicos, incluido EMPA-KIDNEY, han sugerido que el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2i) puede retrasar significativamente la progresión de la ERC, proporcionando nuevas ideas y opciones para el tratamiento de ERC.

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Hace unos días, el Congreso Mundial de Nefrología (WCN) anunció los resultados del análisis adicional del estudio EMPA-KIDNEY. En este sentido, invitamos especialmente al profesor Zuo Li del Departamento de Nefrología del Hospital Popular de la Universidad de Pekín para dar una interpretación en profundidad de los resultados del subgrupo del estudio EMPA-KIDNEY.

SGLT-2i surge en el campo del tratamiento de la ERC

Como una nueva clase de agentes hipoglucemiantes orales, la evidencia inicial de renoprotección de SGLT-2i proviene de una serie de ensayos de resultados cardiovasculares en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (T2DM) (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program y DECLARE-TIMI 58, etc.), posteriormente se iniciaron estudios relacionados con desenlaces renales como objetivo primario.

Entre ellos, el estudio CREDENCE evaluó el efecto de la canagliflozina sobre los eventos de punto final renal en pacientes con DM2 y ERC y confirmó que la canagliflozina puede reducir significativamente la progresión de la enfermedad renal y el riesgo cardiovascular en comparación con el placebo[2]. El estudio DAPA-CKD es un estudio renal de punto final duro de dapagliflozina en pacientes con ERC con o sin DM2, y se ha confirmado que dapagliflozina puede retrasar significativamente el deterioro de la función renal y reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca[3 ].

El estudio EMPA-KIDNEY es un estudio de empagliflozina en una gama más amplia de pacientes con ERC, con el objetivo de evaluar el impacto de la empagliflozina sobre el riesgo de progresión de la enfermedad renal o muerte cardiovascular en una amplia gama de pacientes con ERC en riesgo de progresión. Los pacientes incluidos son más representativos en términos de progresión de la ERC [Se incluyeron un total de 6609 pacientes con ERC, el 54 por ciento eran ERC no diabéticos, el rango de tasa de filtración glomerular (TFGe) incluida fue 20-90ml/min/1.73㎡ , y la TFGe promedio fue de 37,3±14,5 ml/min/1,73㎡, la mediana de la relación albúmina-creatinina en orina (UACR) 329 mg/g].

El criterio principal de valoración es un criterio de valoración compuesto de progresión de la enfermedad renal [enfermedad renal en etapa terminal (ESKD), eGFR continuó cayendo a<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Beneficiar a una amplia gama de pacientes con ERC e inspirar un nuevo pensamiento clínico

Un análisis más detallado del estudio EMPA-KIDNEY exploró los factores que influyen en SGLT-2i para retrasar la progresión de la ERC. Los resultados del estudio mostraron que en diferentes subgrupos [con o sin diabetes, diferentes niveles de eGFR (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Además, en pacientes con UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45 ml/min/1,73㎡ y UACR mayor o igual a 300 mg/g. El efecto es más pronunciado [5].

La razón detrás de esto merece una exploración en profundidad para que podamos comprender mejor el mecanismo de acción de SGLT-2i para retrasar la progresión de la ERC y comprender el mecanismo específico de la progresión de la enfermedad de la ERC en un nivel más amplio. proporcionar nuevas ideas para el tratamiento clínico.

Pendiente de TFGe como criterio de valoración sustitutorio renal válido

La ERC es una enfermedad crónica progresiva. Los estudios tradicionales sobre los puntos finales duros de la enfermedad renal (ESKD, muerte) requieren un seguimiento a largo plazo y un tamaño de muestra grande, lo que hace que el costo de la investigación sea demasiado alto y la carga financiera para los pacientes demasiado pesada [6]. Para llevar a cabo una investigación clínica de alta calidad, teniendo en cuenta tanto la economía como la viabilidad, es necesario seleccionar criterios de valoración de sustitución renal apropiados para evaluar la eficacia de los ensayos clínicos.

Estudios previos han intentado utilizar la proteína urinaria como criterio de valoración alternativo para el pronóstico renal en pacientes con ERC, pero algunos estudios han encontrado que el riesgo de los criterios de valoración de proteinuria no está muy correlacionado con los criterios de valoración clínicos. Algunos estudios han explorado sucesivamente la posibilidad de que la pendiente de eGFR sea un criterio de valoración indirecto eficaz en pacientes con ERC.

El metanálisis mostró que cuanto mayor era la disminución de la TFGe, mayor era el riesgo de ERT y muerte, y la disminución leve de la TFGe era más común que la duplicación de la creatinina sérica, y tenía una correlación más fuerte y persistente con el riesgo de ERT y muerte[7,8], lo que sugiere que la pendiente de eGFR puede usarse como criterio de valoración sustituto en estudios que evalúan la progresión de la ERC.

En la actualidad, la pendiente de eGFR se puede evaluar en tres etapas, pendiente aguda, pendiente crónica y pendiente total. La pendiente aguda es evaluar el efecto de los fármacos sobre la TFGe en la etapa inicial del tratamiento (por ejemplo, se puede observar una disminución rápida de la TFGe después de la aplicación temprana de empagliflozina), y el efecto protector renal a largo plazo del fármaco no debe estar cubierto por el efecto agudo a corto plazo. Pendiente crónica a evaluar. Los adultos normales comienzan a disminuir en eGFR después de los 45 años, y la tasa de disminución de eGFR en pacientes con enfermedad renal es más significativa.

Una pequeña disminución en eGFR fue predictiva de beneficio clínico. El estudio encontró que, en comparación con el grupo de placebo, el efecto del tratamiento de retrasar la pendiente de la disminución de la eGFR en 0.5–1.00 mL/min/1.73 ㎡/año en el grupo de intervención podría predecir 98 por ciento de los beneficios clínicos[9]. El estudio EMPA-KIDNEY confirmó que, en comparación con el placebo, la empagliflozina retrasó la disminución de la pendiente de eGFR en 1,37 ml/min/1,73㎡, lo que indica que la empagliflozina puede retrasar significativamente la progresión de la función renal y tener un efecto protector en los riñones de los pacientes[ 4].

El profesor Zuo Li dijo que para ahorrar costos de investigación clínica, acelerar el lanzamiento de medicamentos innovadores y beneficiar a más pacientes, la pendiente de eGFR se puede usar como un indicador sustituto preferido para la progresión de la enfermedad renal. Mirando hacia el futuro, la pendiente de eGFR se convierte en un punto final de reemplazo renal amplio y reconocido por la industria.

Factores comunes que afectan la progresión de la ERC

Actualmente, los factores comunes que afectan la progresión de la ERC incluyen hipertensión, hiperglucemia, proteinuria, infección y anemia [10]. La progresión de la función renal generalmente está relacionada con la hiperfiltración renal, la hiperperfusión y el hipermetabolismo. La hipertensión a largo plazo hará que los capilares glomerulares se encuentren en un estado de alta perfusión, alta filtración y alta presión transmembrana, lo que agravará el daño del riñón, lo que provocará una disminución de la función renal y cambios estructurales.

La proteinuria requiere energía extra para reabsorber y digerir una gran cantidad de proteína en los túbulos renales, lo que puede causar hipoxia en las células tubulares renales, que es un proceso metabólico alto; mientras que el nivel alto de azúcar en la sangre a largo plazo causará glicosilación y degeneración de los tejidos renales, también dañará las células renales. Reducir la tasa de filtración glomerular, lo que afecta la función renal.

Además, si la infección no se trata a tiempo, también puede causar deterioro de la función renal. Por ejemplo, el daño de 2019-nCoV a las células endoteliales vasculares agravará las lesiones renales y, si se produce una tormenta de citoquinas, conducirá aún más al deterioro de la función renal. Los pacientes con anemia grave provocarán isquemia e hipoxia en los órganos de todo el cuerpo, lo que puede provocar una perfusión sanguínea renal insuficiente y una tasa de filtración glomerular disminuida.

En resumen, muchos factores afectan la progresión de la ERC y la corrección oportuna de los factores relacionados puede ayudar a retrasar la progresión de la ERC a la ERC.

Nueva esperanza y una nueva opción para los pacientes con ERC extensa en China

El estudio EMPA-KIDNEY es un hito en el campo del tratamiento de la enfermedad renal. En primer lugar, los resultados del estudio EMPA-KIDNEY proporcionan nueva evidencia sobre la aplicación de empagliflozina en la protección de los riñones, lo que puede ayudar aún más a incluir SGLT-2i en el tratamiento estándar de la ERC. En segundo lugar, los pacientes incluidos en el estudio EMPA-KIDNEY son más amplios que en estudios previos: casi la mitad de los pacientes con normalidad o microalbuminuria (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

pacientes con ERC; incluidos niveles más bajos de eGFR (límite inferior de eGFR 20 ml/min/1,73 m2) y más pacientes con ERC en estadio 4; proporcionando la posibilidad de retrasar la progresión de la enfermedad renal para una gama más amplia de pacientes con ERC. Los resultados del análisis de subgrupos del estudio EMPA-KIDNEY también verificaron aún más el efecto renoprotector de la empagliflozina en una gama más amplia de pacientes con ERC.

La empagliflozina puede retrasar de manera efectiva la enfermedad renal, independientemente de si el paciente tiene complicaciones con diabetes, etapa de eGFR o nivel de UACR. progreso; esto es alentador para los pacientes con ERC no diabéticos, ERC en estadio 4 y microalbuminúricos, que también tienen más opciones de tratamiento; esto también mejora las perspectivas de tratamiento para más pacientes con CKD con SGLT-2i y evita que los pacientes progresen a ESKD, lo que brinda un apoyo de evidencia más sólido.

De manera emocionante, EMPA-KIDNEY es el primer ensayo clínico que sugiere que SGLT-2i puede reducir la tasa de hospitalización por todas las causas de la ERC. Durante los 2-años de seguimiento del ensayo EMPA-KIDNEY, la empagliflozina podría reducir la tasa de hospitalización por todas las causas de los pacientes con ERC en un 14 %. Los costos del tratamiento de los pacientes con ERC (especialmente aquellos que progresan a ESKD) durante la hospitalización generarán una gran carga económica para el país y la familia del paciente.

La empagliflozina puede ayudar a reducir la carga financiera de los pacientes mientras protege los riñones del paciente y mejora la calidad de vida. La calidad de vida también ha contribuido en gran medida a aliviar la carga del seguro médico nacional.

Epílogo

Como todos sabemos, la ERC no se puede curar por completo en la actualidad, y su progreso solo se puede retrasar mediante diversas medidas de intervención. SGLT-2i representado por Empagliflozin, como una nueva arma para retrasar el progreso de la ERC, ha brindado nuevas esperanzas a muchos pacientes con ERC en China. Al mismo tiempo, esperamos con ansias el futuro, cuando salgan a la luz más opciones de tratamiento nuevas para pacientes con ERC, ¡lo que realmente beneficiará a los pacientes!

Profesor Zuo Li

Médico Jefe/Profesor, Supervisor de Doctorado

Director del Departamento de Nefrología del Hospital Popular de la Universidad de Pekín; subdirector de redacción de la revista "China Blood Purification"; Miembro del Consejo Editorial de la Revista "Blood Purification"; presidente de Zhongguancun Kidney Blood Purification Innovation Alliance; Presidente de la Rama de Gestión del Centro de Purificación de Sangre de la Asociación de Hospitales Chinos; Presidente del Comité Técnico de Equipos de Depuración; Presidente de la Rama de Purificación de Sangre de la Asociación de Hospitales de Investigación de China.

Presidió varios proyectos de investigación clínica y básica de la Comisión Nacional de Naturaleza, Salud y Salud, Naturaleza de Beijing, Comisión de Ciencia y Tecnología de Beijing, etc., presidió o participó en varias investigaciones cooperativas internacionales; publicó más de 70 artículos de SCI como primer autor o autor responsable en los últimos 10 años; editor en jefe en los últimos 5 años O recopilar cinco monografías.

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Referencia

1. Colaboración GBD para la Enfermedad Renal Crónica. Lanceta. 29 de febrero de 2020;395(10225):709-733.

2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 13 de junio de 2019; 380(24):2295-2306.

3. Heerspink HJL, et al. Trasplante de Nephrol Dial. 1 de febrero de 2020;35(2):274-282.

4. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 12 de enero de 2023; 388(2):117-127.

5. Dra. Natalie Staplin MRC-PHRU, NDPH, Universidad de Oxford Número de resumen: WCN23-0342

6. Junio ​​M, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 de septiembre;26(9):2289-302.

7. Orlandi PF, et al. J Am Soc Nephrol. 31 de diciembre de 2020 (12):2912-2923.

8. Coresh J, et al. JAMA. 2014 25 de junio; 311(24): 2518–2531.

9. Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 30(9) de septiembre de 2019:1735-1745.

10. Sol Shilan. Factores que afectan la progresión de la enfermedad renal crónica y contramedidas clínicas [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020, 26(04):265-268.