Administración de insulina intranasal para prevenir la recuperación neurocognitiva retardada y el trastorno neurocognitivo posoperatorio, parte 2

Evidencia Clínica

La hormona insulina fue aislada de los perros por primera vez en 1921 por el Dr. Frederick Banting, un médico cirujano canadiense, y Charles Best, un estudiante de medicina [27] (Tabla 2). Posteriormente se inyectó por vía intravenosa o subcutánea en modelos animales y humanos. Las observaciones clínicas reportaron las siguientes conclusiones: reducción en la concentración de glucosa en sangre, abolición de la glucosuria, desaparición de cuerpos de acetona de la orina y aumento en el uso de carbohidratos. El uso de la insulina como terapia de control no glucémico se remonta a la década de 1930, cuando Manyfreed Sakel la utilizó, con administración intravenosa, para tratar la adicción a la morfina y la esquizofrenia [28]. El método de Sakel consistía en un enfoque de cuatro fases que conducía a un coma inducido por insulina: la fase preparatoria, la fase de shock, la fase de reposo y la fase terminal. Los pacientes con esquizofrenia informaron una reducción o desaparición de todo tipo de alucinaciones durante la hipoglucemia inducida por insulina y la prolongación de la fase lúcida, lo que demuestra la evidencia clínica de un efecto psicotrópico de la insulina [28]. Además, el shock de hipoglucemia inducido por insulina se usó en pacientes con demencia precoz [29]. Todos estos enfoques se abandonaron después de la introducción de fármacos antipsicóticos (como la clorpromazina) en la práctica clínica [30].

La insulina plasmática llega al líquido intersticial y al líquido cefalorraquídeo (LCR) del cerebro a través de un mecanismo de transcitosis mediado por IR a través de las células BBB endoteliales [31]. Además, se ha demostrado que algunas áreas del cerebro, como el hipotálamo, el hipocampo y el tronco encefálico, producen insulina de forma independiente [32]. Se ha demostrado que la administración de insulina intranasal en humanos es factible, segura, eficaz e independiente de BBB [33]. La administración a través de esta vía utiliza neuronas olfatorias y trigeminales que pasan a través de la lámina cribosa e induce una rápida distribución al SNC (en cuestión de minutos) [33]. La hormona peptídica es detectable en el LCR durante al menos 80 minutos, y menos del 3% de la insulina administrada llega al torrente sanguíneo sistémico sin causar hipoglucemia sistémica o metabolismo hepático de primer paso [33].

Se demostró que la administración de insulina intranasal tiene efectos pleiotrópicos durante las fases aguda, subaguda y crónica después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo [34]. Durante la fase aguda, la insulina suprime la respuesta de transcripción proinflamatoria, induce efectos vasodilatadores al promover la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial, potencia los efectos de la trombólisis y reduce el volumen final del infarto. Además de la fase aguda, los efectos de la insulina se extienden a las fases subaguda y crónica a través de un efecto antiapoptótico, promoción de la regeneración de neuritas, neurotransmisión y conectividad funcional [33,34]. Los efectos sobre el rendimiento neurocognitivo y de la memoria fueron positivos según los resultados obtenidos en 38 individuos sanos, sin deterioro de la memoria, evaluados con una comparación doble ciego y entre sujetos que mostró una mejora en la capacidad de recordar palabras y la confianza en sí mismo en tareas cognitivas después de {{9 }}semana de tratamiento [35]. Otra revisión sistemática mostró que solo las dosis altas de insulina intranasal (160 UI/die) en comparación con las dosis más bajas (mayores o iguales a 60 UI/die) indujeron efectos beneficiosos potenciales en personas sanas, con mayores mejoras en las mujeres en comparación con los hombres [ 36].

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La evidencia clínica reciente respalda la administración de insulina intranasal también en pacientes con problemas de memoria, como aquellos con diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL), EA, enfermedad de Parkinson (EP) y atrofia multisistémica [37-43]. Se evaluaron los efectos terapéuticos de la administración de insulina intranasal en 26 personas con problemas de memoria (13 con EA temprana y 13 con DCL amnésico) y 35 controles [37]. El tratamiento con insulina facilitó el recuerdo de la memoria verbal, con efectos más fuertes en los pacientes con apolipoproteína E4 (APOE) con deterioro de la memoria en comparación con los pacientes con APOE4 plus. Otra revisión sistemática que incluyó siete estudios y un total de 293 pacientes mostró que la administración de insulina intranasal en pacientes con MCI o AD mejoró la memoria verbal y el recuerdo de historias, especialmente para pacientes con APOE4– [38]. No está claro si la diferencia se debe a la asociación más fuerte entre la resistencia a la insulina y la EA en pacientes sin el alelo de riesgo en comparación con los que tienen el alelo de riesgo, o si la administración de insulina agrava las deficiencias en el metabolismo de la glucosa cerebral en los portadores del genotipo APOE4 plus [39]. Además, hubo resultados positivos en el estado funcional y la actividad diaria. La terapia de insulina intranasal diaria durante 4 meses en pacientes con MCI y AD mejoró la memoria retrasada y preservó el volumen cerebral al reducir la progresión del hipometabolismo cerebral [40]. El papel de la administración de insulina intranasal se investigó en dos ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluyeron, respectivamente, 104 y 60 pacientes con DCL o EA [18,41]. En el primero se administró insulina durante 4 meses, mientras que en el segundo se administró insulina detemir de larga duración durante 21 días. La administración de insulina mejoró la memoria verbal, visuoespacial y de trabajo y conservó la cognición general y las capacidades funcionales, mientras que los participantes asignados al placebo mostraron una disminución de la captación de fludesoxiglucosa 18 en las regiones parietotemporal, frontal, precuneus y cuneus. Un estudio piloto prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 16 pacientes inscritos (15 con enfermedad de Parkinson y 1 con diagnóstico de atrofia multisistémica) informó que la administración de insulina intranasal durante 4 semanas mejoró el rendimiento cognitivo y motor en pacientes con EP, mientras que hubo una falta de progresión de la enfermedad en el caso de atrofia multisistémica, en comparación con la administración intranasal de solución salina estéril [42].

Discusión

Esta revisión narrativa pretende informar la evidencia preclínica y clínica disponible de la implicación de la insulina intranasal en la prevención de cambios en el patrón molecular cerebral y/o el deterioro neuroconductual, que influyen en la DNR/NCD inducida por la anestesia.

La evidencia preclínica recopilada muestra que la administración de anestesia mejora el estado de fosforilación de la proteína tau en el cerebro, reduce la expresión de proteínas sinápticas cerebrales y BDNF, e induce el deterioro cognitivo tanto en modelos de tipo salvaje como de EA, incluidos ratones adultos y de edad avanzada; También se demuestran efectos neuroconductuales a largo plazo cuando se administra anestesia en ratones recién nacidos. Como sugiere la evidencia preclínica, la insulina puede mitigar la apoptosis inducida por anestésicos y la fosforilación de tau en varios niveles (Figura 1). Si bien se informa que los cambios bioquímicos, incluida la hiperfosforilación de la proteína tau, son transitorios, varios estudios han informado y confirmado efectos cognitivos y neuroconductuales duraderos. Se ha encontrado que la administración intranasal de insulina es eficaz para prevenir los cambios bioquímicos, cognitivos y neuroconductuales inducidos por la anestesia.

Los anestésicos generales contribuyen a la DNR/pNCD al promover indirectamente la apoptosis neuronal e interferir con la síntesis de proteínas sinápticas. La apoptosis neuronal se ve favorecida por la hiperfosforilación de la proteína tau principalmente por la quinasa GSK-3 , que es estimulada por los anestésicos. Además, la inhibición de la vía mTOR-eEF2 conduce a una reducción de proteínas sinápticas específicas y de la síntesis de BDNF. Se ha demostrado que la administración intranasal de insulina reduce la actividad de GSK-3, mediante la activación de la vía de señalización PI3K/PDK1/AKT, y estimula la vía mTOR-eEF2, lo que contrarresta los efectos nocivos de la anestesia general.

La insulina es una hormona peptídica, y la concentración de glucosa en sangre es el principal regulador de su secreción [13]. Los IR se encuentran en muchos tejidos en diferentes concentraciones y presentan una transducción de fosforilación de tirosina intracelular que define dos vías principales de señalización de insulina: (1) PI3K/PDK1/AKT, que promueve el transporte de glucosa intracelular, la síntesis de glucógeno, proteínas y lípidos; estimula el crecimiento axonal; y tiene una vía antiapoptótica que inhibe las proteínas proapoptóticas, y (2) mTOR/eEF2K/eEF2, que promueve la mitosis mediante la transcripción de genes, la proliferación celular, la supervivencia, la motilidad y la síntesis de proteínas. Existe cierta diafonía entre estas dos vías intracelulares. Los SNC-IR tienen una distribución característica en el cerebro, con la concentración más alta en el tálamo, el caudado-putamen, el hipocampo, la amígdala y la circunvolución parahipocampal; concentración intermedia en el cerebelo, la corteza cerebral y el núcleo caudado; y la concentración más baja en la sustancia negra, núcleo rojo, sustancia blanca y pedúnculos cerebrales. Esta distribución específica y la acción antiapoptótica y de proliferación celular de la vía de señalización intracelular sugieren que la función CNS-IR puede relacionarse con el rendimiento cognitivo, la memoria y la neuromodulación debido a los efectos de la insulina en el metabolismo neuronal, la función neuronal y la neurotransmisión. La insulina ejerce una función trófica en el SNC al regular el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia neuronal. Además, la insulina tiene un papel neuromodulador ya que participa en la plasticidad sináptica al modular las actividades de los receptores excitatorios e inhibidores.

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La aparición de DNR/pNCD se encuentra entre las complicaciones adversas más graves después de la cirugía y la anestesia que provocan una recuperación deficiente, un mayor uso de la asistencia socioeconómica y una mayor tasa de mortalidad [7,43]. Se asocia con deterioro de la memoria y el lenguaje y puede durar meses o incluso años [9]. La patogenia aún no está clara, pero factores de riesgo como edad avanzada, cognición basal baja, nivel educativo, antecedentes de DM, deshidratación, desnutrición, cirugía mayor (cardíaca y ortopédica), fluctuación de la presión arterial intraoperatoria e hiperglucemia, complicaciones respiratorias posoperatorias, tipo y la profundidad de la anestesia, etc., se ha demostrado que contribuyen [8]. Se demostró que la anestesia provoca una respuesta sistémica y neuroinflamatoria, acumulación de proteínas A, aumento de la fosforilación de la proteína tau, disfunción mitocondrial y desregulación del calcio [44].

Para prevenir esta grave complicación, se han probado varias estrategias farmacológicas y no farmacológicas [8,43]. Una revisión sistemática probó 16 medicamentos para prevenir la DNR/pNCD, y solo 3 de ellos demostraron estar asociados con beneficios: lidocaína, sulfato de magnesio y ketamina [43]. En los estudios originales, la lidocaína y el sulfato de magnesio se administraron intra y posoperatoriamente, mientras que la ketamina se probó como una dosis única durante la inducción de la anestesia general [45–48]. El enfoque probado no farmacológicamente incluye adaptaciones ambientales (como función circadiana normal y buena calidad del sueño), intervenciones conductuales, profundidad intraoperatoria de monitoreo anestésico con el índice biespectral (BIS) u oximetría cerebral, rehabilitación posoperatoria, apoyo psicológico y social, y apoyo complementario. y medicina alternativa [8].

El uso clínico de la insulina como terapia de control no glucémico administrada por vía intravenosa se describió por primera vez para el tratamiento de la adicción a la morfina, la mitigación de los síntomas de la esquizofrenia y la demencia precoz. Se demostró que el shock hipoglucémico inducido por la insulina tiene un efecto psicotrópico en estos pacientes. Este enfoque constaba de cuatro fases (fase preparatoria, fase de choque, fase de descanso y fase terminal) y se abandonó tras la introducción de los fármacos antipsicóticos. Posteriormente, se encontró que la administración de insulina intranasal es segura y tiene efectos positivos sobre el rendimiento neurocognitivo, el rendimiento de la memoria, la actividad diaria y el volumen cerebral durante las fases aguda, subaguda y crónica después de eventos de accidente cerebrovascular isquémico, tanto en individuos sanos como en pacientes con deterioro de la memoria como MCI, AD, PD y atrofia multisistémica. Se han probado varios enfoques para prevenir la DNR/pNCD, y estos incluyen la rehabilitación previa y la recuperación mejorada. No existen terapias farmacológicas efectivas que hayan alcanzado un nivel adecuado de evidencia para justificar el uso clínico, y la insulina intranasal podría representar un enfoque innovador [13,49,50]. De interés, cuando se administra por vía intranasal, la insulina no pasa por la BHE y llega al cerebro a lo largo de los espacios perineurales de los nervios olfatorio y trigémino [33,49]. Posteriormente, se distribuye a lo largo de los espacios perivasculares cerebrales sin elevar los niveles de insulina periférica ni disminuir la glucemia. Esto podría explicar la ausencia de efectos asociados sobre la glucemia sistémica, por lo que esta terapia es apta para uso perioperatorio sin efectos relevantes sobre la concentración de glucosa en sangre.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 meses después de la operación y el papel de la administración de insulina intranasal en la prevención de la aparición de DNR/NCD. Otra limitación es la falta de indicaciones definitivas sobre la utilidad y la idoneidad de los sistemas de administración nasal para la administración de insulina. Un ensayo clínico reciente en pacientes con EA no informó diferencias en el uso de dos herramientas diferentes para la administración de insulina intranasal [19]. Este estudio podría utilizarse para diseñar ensayos clínicos en el futuro.

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Perspectivas futuras

El papel prometedor de los efectos potenciales de la administración de insulina intranasal para mitigar o posiblemente evitar la aparición de DNR/pNCD y el deterioro del comportamiento después de la anestesia general debería estimular a los investigadores a diseñar ensayos clínicos destinados a confirmar o excluir estos hallazgos en pacientes humanos. Dado que los efectos terapéuticos de la administración de insulina intranasal se han informado en diferentes entornos clínicos, incluidos individuos sanos, pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo y pacientes con deterioro de la memoria con diferente etiología y gravedad, hay espacio para probar sus efectos también en un entorno perioperatorio. Idealmente, se deben evaluar diferentes subconjuntos de población en ECA diseñados específicamente, incluidos pacientes sanos e individuos con déficits cognitivos previos admitidos para cirugía programada y aleatorizados para recibir insulina intranasal o solución salina. Entre los resultados relevantes que deben investigarse, se encuentra el estado cognitivo antes y después de la cirugía, posiblemente con un seguimiento a largo plazo.

Conclusiones

DNR/pNCD son complicaciones importantes que pueden ocurrir después de la cirugía y la anestesia. Se han probado varias estrategias farmacológicas y no farmacológicas para prevenir su aparición, pero pocas han demostrado ser efectivas. El uso de insulina intranasal, considerando los ensayos preclínicos disponibles y la evidencia clínica limitada, tiene el potencial de contribuir de manera efectiva a la prevención de la DNR/ENT. Este efecto terapéutico puede explicarse a través de la acción sobre los receptores cerebrales de insulina y la interferencia con los mecanismos moleculares del deterioro cognitivo inducido por la anestesia. Además, la posibilidad de que la administración intranasal de insulina pueda representar un tratamiento preventivo plantea cuestiones muy importantes que deben explorarse. La confirmación adicional de la base molecular de este efecto de ahorro de cognición relacionado con la insulina podría fortalecer la evidencia recopilada hasta el momento y representar un objetivo terapéutico sólido. Los estudios clínicos futuros deben diseñarse adecuadamente, con poblaciones de pacientes seleccionadas, detección preoperatoria y seguimiento postoperatorio a largo plazo, para confirmar aún más la evidencia disponible sobre el uso de la administración de insulina intranasal perioperatoriamente para reducir o prevenir la incidencia de DNR/pNCD después de la anestesia. .

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¿Cómo el extracto de Cistanche previene la recuperación neurocognitiva retrasada y el deterioro neurocognitivo postoperatorio?

El extracto de Cistanche es una hierba medicinal ampliamente estudiada y popular utilizada en la medicina de Asia oriental durante años debido a sus aparentes propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras. Investigaciones recientes han demostrado que Cistanche puede desempeñar un papel en la protección contra el deterioro neurocognitivo posoperatorio y promover la recuperación neurocognitiva retrasada.

La disfunción cognitiva posoperatoria, a menudo denominada delirio posoperatorio o trastorno neurocognitivo posoperatorio, es una complicación común de los procedimientos quirúrgicos, especialmente entre los pacientes de edad avanzada. Se caracteriza por deterioros cognitivos como confusión, desorientación y pérdida de memoria, que pueden provocar estancias hospitalarias prolongadas, disminución de la calidad de vida y aumento de los costos de atención médica.

Los estudios muestran que los extractos de Cistanche pueden disminuir el daño cerebral inducido por la inflamación, incluida la lesión neuronal y el deterioro cognitivo, lo que lo convierte en una opción de tratamiento eficaz para las personas que se someten a una cirugía. Cistanche puede mejorar el proceso de recuperación después de la cirugía al proporcionar nutrientes que son esenciales para apoyar una función neurológica óptima.

Los investigadores afirman que, a diferencia de muchos otros medicamentos, la suplementación con Cistanche tiene efectos secundarios insignificantes y se considera segura para la mayoría de las personas cuando se toma en las dosis prescritas. Sin embargo, se recomienda la administración bajo supervisión médica para garantizar un uso terapéutico adecuado.

En conclusión, el extracto de Cistanche ha demostrado potencial como agente neuroprotector y puede mejorar la función cognitiva en adultos mayores. Aunque la investigación a este respecto aún está en curso, los hallazgos hasta el momento sugieren que podría desempeñar un papel vital en la prevención del deterioro cognitivo posoperatorio y mejorar el proceso de recuperación después de las intervenciones quirúrgicas. No obstante, se necesitan más estudios para establecer la dosis óptima, evaluando su eficacia sobre la edad, el estado de salud, el sexo y el origen étnico para permitir que los médicos brinden asesoramiento experto.

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Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 y Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Departamento de Anestesiología, Cuidados Críticos y Medicina del Dolor, Universidad Sapienza de Roma, 00161 Roma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)