¿Es la presencia de microalbuminuria un marcador relevante de enfermedad renal?

Richard J. Glassock

ResumenLos niveles de excreción de albúmina urinaria que están por debajo del límite habitual de detección mediante pruebas cualitativas, pero que están por encima de los niveles normales (microalbuminuria; MA), pueden identificarse fácilmente mediante medidas simples, como la proporción de albúmina urinaria a creatinina en muestras de orina no cronometradas. Tales mediciones, particularmente cuando se combinan con la evaluación de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), tienen utilidad como biomarcadores para aumentar el riesgo de mortalidad por todas las causas, eventos cardiovasculares,crónicoriñónenfermedad, y etapa finalrenalenfermedaden sujetos diabéticos y no diabéticos. Sin embargo, es controvertido si el AM "aislado" (AM en ausencia de una reducción clara de la TFGe, anomalías en el sedimento urinario o enfermedad renal estructural) debe considerarse comoriñónenfermedad. Tal AM también podría considerarse como una manifestación de una lesión endotelial (microvascular) difusa y, por lo tanto, daño renal colateral. Este artículo revisa la evidencia actual sobre MA como un marcador deriñónenfermedadoriñóndaño.

Palabras claveMicroalbuminuria.Crónico riñónenfermedad. Eventos cardiovasculares. Etapa finalriñónenfermedad. Albuminuria. Tasa de filtración glomerular estimada. Mortalidad por cualquier causa

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Introducción

La microalbuminuria (MA) se delineó hace muchos años para describir la aparición de pequeñas cantidades de albúmina, demasiado pequeñas para detectarlas mediante métodos estándar de "tira reactiva", en muestras de orina de sujetos con diabetes [1, 2]. De acuerdo con las directrices recientes, la AM puede definirse como la excreción urinaria de 30 a 300 mg/d en una recolección de orina cronometrada en adultos [3]. Cuando se utilizan muestras puntuales de orina, las definiciones recomendadas de AM son la excreción de 17 a 250 mg/g de creatinina en hombres y de 25 a 355 mg/g de creatinina en mujeres. Esta medida se conoce como la proporción de albúmina a creatinina en orina (UACR). Las diferencias en la definición asociadas con el género resultan de la variación en la generación diaria de creatinina: las mujeres tienen una generación de creatinina más baja que los hombres [4]. Además, es posible que sea necesario aplicar variaciones en la cuantificación de la albuminuria para estas definiciones de AM a los ancianos (que tienen una generación de creatinina muy reducida) o a individuos excesivamente musculosos (que tienen una generación alta de creatinina) [3]. La concentración de albúmina urinaria en muestras de orina no cronometradas también se puede utilizar para definir la AM; en general, se considera que los valores de 3 a 30 mg/dl cumplen la definición. La albúmina en la orina se mide con mayor frecuencia mediante inmunoturbidimetría utilizando anticuerpos reactivos con la albúmina intacta. Como alternativa, se puede utilizar la cromatografía líquida de alta presión, pero este método también mide la albúmina y los fragmentos de albúmina que no son inmunológicamente reactivos, lo que arroja valores más altos que la inmunoturbidimetría [5]. En general, MA corresponde a una lectura de "traza" en la prueba de orina con tira reactiva, pero los resultados dependen del grado de concentración de orina. También están disponibles tiras impregnadas de colorante que tienen una mayor sensibilidad para la albúmina [6]. Los instrumentos simples, portátiles y de "punto de servicio" que miden pequeñas cantidades de albúmina hacen que la evaluación de AM esté fácilmente disponible, sea confiable y económica [7].

El órgano preciso de la albúmina urinaria sigue siendo algo controvertido. El punto de vista dominante es que la albúmina normalmente es filtrada por los glomérulos en cantidades pequeñas pero significativas, alrededor de 1 a 2 mg/min (~ 2 g/d), pero la gran mayoría (99 por ciento) de la albúmina filtrada es reabsorbida y degradada por los glomérulos. túbulo proximal, dejando menos de 5 ug/min (7 mg/d) para ser excretados [8]. Una opinión minoritaria es que se filtran grandes cantidades de albúmina, hasta 200 g/d, pero una vía de recuperación en el túbulo proximal recupera intacta la albúmina filtrada y la lleva a la circulación, excepto pequeñas cantidades de albúmina intacta y parcial o totalmente. albúmina degradada [9]. En estados patológicos, los glomérulos pueden volverse cada vez más permeables a la albúmina circulante en virtud de alteraciones en la función de las células endoteliales, anomalías de la membrana basal o trastornos de los podocitos (células epiteliales viscerales). Actualmente, la atención se centra en las alteraciones de la función endotelial o de los podocitos como causas de la permeabilidad glomerular excesiva de la albúmina, más que en las alteraciones de la fisiología de la membrana basal [8]. La albúmina tiene carga negativa a pH fisiológico y puede verse impedida en el paso transglomerular por los residuos aniónicos en las células endoteliales, las membranas basales glomerulares o los podocitos [8]. Sin embargo, la existencia de una barrera de permeabilidad de carga selectiva ha sido cuestionada [10]. Una reducción en la recuperación del túbulo proximal o la reabsorción de la albúmina filtrada también puede causar albuminuria [9]. Finalmente, las alteraciones fisicoquímicas en la molécula de albúmina circulante pueden afectar su permeación a través de la pared capilar glomerular, alterando la forma o posiblemente la carga eléctrica [11]. Por lo tanto, los mecanismos subyacentes al aumento de la excreción urinaria de albúmina son complejos y, a menudo, es difícil atribuir la AM en pacientes específicos a un proceso fisiopatológico único; sin embargo, la disfunción de las células endoteliales, una podocitopatía o ambas parecen ser la base de la mayoría de los casos. No obstante, sigue siendo posible que las alteraciones en la función tubular proximal puedan contribuir a la albuminuria en algunas circunstancias, como durante la glucemia mal controlada en la diabetes mellitus. Estas consideraciones son importantes cuando se intenta relacionar las tasas de excreción de albúmina con la definición deriñónenfermedad, porque la albuminuria que surge de una lesión difusa de las células endoteliales (p. ej., en la aterosclerosis y la hipertensión) podría considerarse mejor como un signo de un proceso patológico sistémico, que afecta a muchos órganos y sistemas, en lugar de uno que se origina en los riñones. Alternativamente, la albuminuria que surge de una disfunción de los podocitos podría considerarse legítimamente como una manifestación de una enfermedad renal. Independientemente de los mecanismos subyacentes y la interpretación del significado fisiopatológico de la albuminuria, existen asociaciones importantes entre las cantidades de albúmina excretadas en la orina y la enfermedad renal crónica progresiva (ERC) y los eventos cardiovasculares (CV).

Microalbuminuria: Asociación con progresiva

Eventos de ERC y CV "genéricos"

La microalbuminuria, como se definió anteriormente, se ha asociado consistentemente con una mayor probabilidad de progresión de la ERC genérica a etapas más avanzadas o incluso a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en grandes estudios epidemiológicos [12••, 13•, 14••, 15]. Estas observaciones se han utilizado para justificar la inclusión de MA en la definición de ERC genérica en el esquema de clasificación original de la Iniciativa de calidad de los resultados de la enfermedad renal (KDOQI) de la Fundación Nacional del Riñón (NKF) en 2002 [3]. De hecho, la presencia de MA (definida como UACR de 30 a 299 mg/g de creatinina sin ajustes de género o edad) como la única razón para diagnosticar la ERC genérica representó el 90 % de las personas con ERC en etapa 1 y el 87 % de las personas con ERC en etapa 2 ERC en la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. (NHANES) realizada entre 1999 y 2004 [16]. En esta cohorte (N=13,233), el 6,8 por ciento tenía diabetes autoinformada y el 27 por ciento tenía hipertensión diagnosticada. Por lo tanto, la gran mayoría de los sujetos designados con CKD en etapa 1 o 2 en NHANES tenían MA aislada (AM sin una reducción clara en la tasa de filtración glomerular estimada [eGFR], cambios en el sedimento urinario o enfermedad renal estructural) como la anomalía definitoria. Es natural preguntarse si tal MA aislada es motivo suficiente para designar a una persona con ERC genérica.

Como lo muestra un metanálisis colaborativo reciente y muy grande (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium; N= 105,872 sujetos), el cociente de riesgos instantáneos (HR) para la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular (ajustada por los efectos edad, ascendencia, antecedentes de enfermedad cardiovascular, presión arterial sistólica, diabetes, tabaquismo y concentración de colesterol total) aumenta progresivamente por encima de una UACR de aproximadamente 10 mg/g [17••]. En sujetos con función renal normal (TFGe=90– 104 ml/min/1,73 m2), el HR de mortalidad CV es 1,63 con una UACR de 10–29 mg/g, 1,82 con 30–299 mg/g, y 4,77 a más de 300 mg/g. Una disminución en la eGFR magnifica el efecto de un aumento de la UACR tanto en la mortalidad por todas las causas como en la CV, especialmente con una eGFR de 45 ml/min/1,73 m2 o menos. Por lo tanto, hay poca o ninguna duda de que el aumento del esfuerzo de albúmina, incluso por debajo del rango convencional de AM, se asocia con una mayor probabilidad de mortalidad, tanto por todas las causas como por enfermedades cardiovasculares. La dirección causal de esta asociación no puede determinarse a partir de estos datos epidemiológicos. ¿Es la excreción elevada de albúmina un marcador biológico de enfermedad sistémica subyacente (p. ej., cáncer, aterosclerosis), o está de alguna manera involucrada en la vía causal de eventos fatales, incluida la enfermedad CV?

De manera similar, el riesgo de desarrollar una forma progresiva de ERC está relacionado de alguna manera con la presencia de un esfuerzo elevado de albúmina. Un gran estudio comunitario de Alberta, Canadá, (N=920,875) mostró que los sujetos con función renal normal o casi normal (TFGe mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2, edad promedio 46 años) y MA tuvo tasas de eventos de ESRD de 1,5 y una duplicación de la creatinina sérica de 2,8 veces la de los sujetos con excreción de albúmina "normal" (<30 mg/g="" uacr)="" [14••].="" absolute="" events="" rates="" were="" low:="" 0.06="" per="" 1000="" person-years="" of="" follow-up="" for="" esrd="" in="" the="" normoalbuminuric="" group="" versus="" 0.09="" per="" 1000="" patient-years="" for="" the="" ma="" group.="" a="" lowered="" egfr="" magnified="" the="" effect="" of="" ma="" on="" the="" occurrence="" of="" esrd="" and="" doubling="" of="" the="" serum="" creatinine,="" especially="" at="" levels="" below="" 45="" ml/min/="" 1.73="" m2.="" in="" another="" community-based="" study="" (n="65,589" adults;="" 3.3%="" diabetic;="" average="" age,="" 50.1="" years),="" researchers="" noted="" that="" the="" likelihood="" of="" developing="" (and="" surviving="" long="" enough)="" to="" receive="" treatment="" for="" esrd="" among="" subjects="" with="" ma="" and="" egfr≥60="" ml/min/1.73="" m2="" was="" 27="" times="" that="" of="" subjects="" with="" normoalbuminuria="" and="" similar="" egfr="" levels="" [13•].="" a="" reduced="" egfr="" greatly="" magnified="" the="" effect="" of="" ma="" on="" risk="" for="" esrd.="" subjects="" with="" an="" egfr="" less="" than="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" and="" ma="" had="" a="" 5.4-fold="" to="" 81-fold="" increased="" risk="" of="" esrd="" compared="" to="" those="" with="" an="" egfr≥60="" ml/min/1.73="" m2,="" depending="" on="" the="" degree="" of="" decrease="" in="" egfr.="" thus,="" the="" addition="" of="" ma="" to="" egfr="" greatly="" enhances="" the="" ability="" to="" detect="" and="" quantify="" the="" risk="" of="" progressive="" ckd,="" particularly="" when="" egfr="" is="" less="" than="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" these="" observations="" call="" for="" a="" revision="" of="" the="" 2002="" version="" of="" the="" kdoqi-nkf="" classification="" schema="" for="" ckd="" that="" does="" not="" include="" albuminuria="" for="" diagnosis="" of="" stage="" 3="" or="" above="" ckd="">

Taken together, these findings from epidemiologic studies using large databases strongly support the view that MA needs to be considered as a "biomarker" of adverse outcomes, even among those subjects with normal or nearly normal renal function. However, the strength of this association between MA and outcomes may vary by subject age and underlying disease (eg, diabetic or nondiabetic) or by concomitant illness known to influence albumin excretion rates (eg, obesi- ty). For example, in the aforementioned meta-analysis conducted by the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium [17••], the pooled estimates of fully adjusted HR for CV mortality tended to be higher in those younger than 65 years of age compared to those older than 65 years with apparently equivalent degrees of MA. An analysis of the impact of MA on outcomes in the old-old (>75 años de edad) no se ha realizado; sin embargo, como se indicó anteriormente, la UACR tiene una tendencia a aumentar con el envejecimiento normal, predominantemente debido a los efectos de la sarcopenia en la generación de creatinina, no necesariamente a causa de un aumento absoluto en la excreción de albúmina con el envejecimiento. Además, la asociación de AM con resultados adversos en sujetos con función renal normal o casi normal (TFGe mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2), después del ajuste por los efectos del envejecimiento, puede reflejar simplemente la carga general de enfermedad vascular aterosclerótica. enfermedad en este grupo de sujetos. Como señalaron recientemente Kalaitzidis y Bakris [18], desenredar las influencias de los trastornos metabólicos y la hipertensión en sujetos diabéticos y no diabéticos con AM concomitante puede ser problemático. Todavía no está claro si la AM es una parte integral de las vías fisiopatológicas de la enfermedad CV o simplemente un espectador.

Microalbuminuria: Asociación con Progresión

de la ERC "Específica"

La condición sine qua non de las formas "específicas" de ERC en las que está presente el MA es la diabetes mellitus. De hecho, el concepto de AM surgió de los estudios de la historia natural de la nefropatía diabética durante el período 1981 a 1982 [1, 2]. Poco después de su descripción inicial en la diabetes tipo 1, se creía que la AM era un presagio de nefropatía diabética manifiesta y ERC progresiva. Ahora reconocemos que la AM en la diabetes tipo 1 es un proceso dinámico con frecuentes regresiones espontáneas a normoalbuminuria [19, 20]. También reconocemos la amplia gama de factores extrarrenales que pueden influir en la excreción de albúmina, como la obesidad, la edad, el género, la inflamación a distancia y ciertos fármacos (p. ej., rosuvastatina) [21•, 22, 23]. Además, los estudios realizados en la Clínica Joslin durante muchos años indican que las etapas más avanzadas de la ERC no se asocian uniformemente con la progresión de la AM a microalbuminuria manifiesta [19, 24]. Las anomalías patológicas indicativas de nefropatía diabética (p. ej., aumento del volumen fraccional mesangial) preceden al desarrollo de MA, y es muy claro que puede producirse un deterioro de la función renal en ausencia de MA, al menos en la diabetes tipo 1 [25]. La diabetes tipo 2 puede ser otra historia porque la relación de

La MA y el deterioro de la función renal no están tan bien estudiados ni comprendidos como en la diabetes tipo 1, y esta relación se confunde con la enfermedad macrovascular aterosclerótica acelerada concomitante. Sin embargo, varios estudios demostraron que la progresión de la diabetes tipo 2 puede ocurrir en ausencia de AM [21•, 22–26]. Las intervenciones diseñadas específicamente para reducir la MA no han mostrado consistentemente una reducción de la progresión posterior a la ERC avanzada o ESRD. Algunos ensayos de intervención recientes (p. ej., el ensayo Evitación de eventos cardiovasculares a través de la terapia combinada en pacientes que viven con hipertensión sistólica [ACCOMPLISH]) en sujetos con diabetes tipo 2 mostraron que el cambio en las tasas de excreción de albúmina puede disociarse del riesgo de progresión a ESRD bajo la influencia del bloqueo combinado del sistema renina-angiotensina y el antagonismo de los canales de calcio [21, 27•]. Tomadas en conjunto, estas observaciones en diabetes tipo 1 y tipo 2 sugieren, pero no prueban, que la MA puede no ser un marcador confiable de enfermedad renal o su progresión.

Microalbuminuria: una síntesis de su relevancia

a la enfermedad renal

Entre los pacientes con enfermedad renal bien establecida (es decir, eGFR<45–50 ml/min/1.73="" m2),="" the="" magnitude="" of="" albuminuria="" can="" be="" viewed="" as="" a="" marker="" of="" a="" more="" progressive="" course="" and="" a="" more="" rapid="" loss="" of="" renal="" function="" (a="" "risk="" marker"="" rather="" than="" a="" "risk="" factor")="" for="" both="" diabetic="" and="" nondiabetic="" renal="" disease="" [28,="" 29].="" this="" finding="" may="" well="" be="" a="" manifestation="" of="" "lead-time="" bias,"="" in="" that="" those="" with="" lower="" levels="" of="" albumin="" excretion="" have="" disease="" in="" its="" earlier="" stages="" and="" thus="" a="" greater="" reserve="" of="" functioning="" nephrons,="" whereas="" those="" with="" higher="" levels="" of="" albuminuria="" have="" no="" reserves="" and="" with="" each="" loss="" of="" nephrons,="" a="" corresponding="" decline="" in="" renal="" function="" becomes="" evident.="" in="" this="" sense,="" the="" level="" of="" albumin="" excretion="" is="" a="" relevant="" marker="" of="" kidney="" disease="" and="" the="" risk="" of="" its="" progression.="" a="" conundrum="" exists="" when="" renal="" function="" is="" entirely="" or="" nearly="" normal:="" no="" overt="" structural="" renal="" disease="" is="" evident,="" yet="" albumin="" excretion="" is="" elevated="" into="" the="" ma="" range.="" such="" patients="" might="" be="" described="" as="" having="" "isolated"="" ma.="" no="" doubt="" this="" circumstance="" somehow="" predisposes="" to,="" or="" is="" a="" marker="" of="" a="" predis-="" position="" to,="" cv="" disease.="" the="" exact="" pathophysiologic="" connection="" between="" isolated="" ma="" and="" cv="" disease="" is="" not="" fully="" clarified.="" for="" example,="" albuminuria="" correlates="" with="" parameters="" of="" aortic="" stiffness="" and="" carotid="" plaque="" forma-="" tion="" but="" not="" with="" carotid="" intima-media="" thickness="" as="" a="" surrogate="" for="" widespread="" atherosclerosis="" [30].="" on="" the="" other="" hand,="" ma="" does="" correlate="" with="" signs="" of="" altered="" endothelial="" function,="" such="" as="" endothelium-dependent="" vascular="" dilatation="" [31–33];="" however,="" it="" is="" often="" difficult="" to="" disentangle="" the="" effects="" of="" alterations="" in="" renal="" function="" and="" concomitant="" metabolic="" and="" dyslipidemia="" states="" in="" identifying="" direct="" relationships="" between="" ma="" and="" endothe-="" lial="" dysfunction.="" isolated="" ma="" may="" well="" be="" a="" biomarker="" of="" widespread="" vascular="" injury="" and="" atherosclerotic="" burden.="" in="" this="" sense,="" it="" is="" not="" measuring="" a="" "kidney="" disease"="" per="" se,="" but="" only="" a="" secondary="" and="" indirect="" effect="" of="" a="" distant="" disease="" process="" on="" kidney="" physiology.="" although="" this="" conclusion="" may="" appear="" to="" be="" semantic="" rather="" than="" reality-based,="" it="" has="" immediate="" relevance="" for="" the="" diagnosis="" of="" ckd="" using="" current="" classification="" schema="" (ie,="" kdoqi-="" ckd).="" stage="" 1="" and="" 2="" ckd="" in="" this="" schema="" cannot="" be="" reliably="" distinguished="" on="" the="" basis="" of="" egfr="" alone="" because="" current="" creatinine-based="" egfr="" formulas="" are="" imprecise.="" whether="" newer="" cystatin="" c–based="" formulas="" will="" correct="" this="" deficiency="" remains="" to="" be="" seen;="" preliminary="" findings="" are="" encouraging,="" but="" not="" uniformly="" so="" [34,="" 35].="" most="" cases="" of="" stage="" 1="" and="" 2="" ckd="" are="" currently="" defined="" on="" the="" basis="" of="" ma,="" typically="" in="" an="" isolated="" form.="" this="" definition="" is="" useful="" to="" stratify="" the="" eventual="" risk="" of="" cv="" events="" and="" all-cause="" mortality;="" however,="" does="" it="" have="" the="" same="" utility="" for="" defining="" the="" presence="" of="" and="" risk="" for="" progressive="" ckd="" and="" eventual="" esrd="" at="" all="" levels="" of="" egfr="" and="" in="" all="" ages?="" current="" evidence="" suggests="" that="" the="" utility="" of="" ma="" in="" predicting="" renal="" outcomes="" is="" most="" pronounced="" in="" those="" with="" well-established="" kidney="" disease="" (eg,="" egfr=""><45–50 ml/min/="" 1.73="" m2)="" and="" in="" younger="" subjects="" (eg,=""><65 years="" of="" age).="" in="" my="" opinion,="" whether="" it="" is="" appropriate="" to="" regard="" isolated="" ma="" as="" equivalent="" to="" kidney="" disease="" is="" still="" an="" open="" question.="" a="" compromise="" position="" would="" be="" to="" regard="" this="" laboratory="" finding="" as="" an="" indication="" of="" kidney="" "damage"="" rather="" than="" giving="" it="" the="" more="" ominous="" label="" of="">

Este problema no es trivial: alrededor del 30 por ciento de las personas diagnosticadas con ERC en estudios epidemiológicos tienen su enfermedad renal identificada por el hallazgo de MA y eGFR mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2 en ausencia de un autoinforme. diagnóstico de diabetes.

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Referencias

Artículos de particular interés, publicados recientemente, han sido

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• De importancia

•• De gran importancia

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