Superioridad de la cistatina C sobre la creatinina para el diagnóstico precoz de la lesión renal aguda en la leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico pediátrico

Contacto: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe y otros

La incidencia exacta deLesión renal aguda (LRA)durante la quimioterapia para la leucemia linfoblástica aguda (LLA)/linfoma linfoblástico (LBL) se desconoce. Además, los sobrevivientes de cáncer infantil corren el riesgo de LRA crónica.riñónenfermedadtransición. Por lo tanto, el diagnóstico precoz de AKI es crucial. Este estudio tuvo como objetivo dilucidar la incidencia de LRA en pacientes sometidos a quimioterapia para la LLA/LBL pediátrica y comparar la utilidad de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basada en la cistatina C sérica (CysC) y la creatinina (Cr) como medidas de diagnóstico. Se analizaron retrospectivamente los datos de 16 pacientes con LLA/LBL tratados con un total de 75 ciclos de quimioterapia. La eGFR basada en CysC y Cr se midió antes y tres veces por semana durante la terapia. Para calcular la eGFR, se utilizó una ecuación para niños japoneses. La LRA se diagnosticó cuando la TFGe disminuyó en un 25 % o más desde el valor más alto de TFGe obtenido durante las últimas 2 semanas desde el comienzo de la quimioterapia. AKI se calificó según la escala pediátrica de riesgo, lesión, falla, pérdida y enfermedad renal en etapa terminal. Todos los pacientes desarrollaron LRA durante la quimioterapia; sin embargo, más del 90 por ciento de los casos fueron leves y finalmente se recuperaron. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de LRA entre la eGFR basada en CysC y Cr (p=0.104). La mediana de tiempo hasta el diagnóstico de LRA fue significativamente más corta en la TFGe basada en CysC que en la TFGe basada en Cr (8 frente a 17 días, p < 0,001).="" en="" este="" estudio,="" todos="" los="" pacientes="" con="" lla/lbl="" pediátrica="" podrían="" desarrollar="" lra="" leve="" durante="" el="" tratamiento.="" la="" egfr="" basada="" en="" cysc="" es="" una="" medida="" más="" eficaz="" que="" la="" egfr="" basada="" en="" cr="" para="" el="" diagnóstico="" precoz="" de="" la="">

Palabras clave: lesión renal aguda;leucemia linfoblástica aguda; quimioterapia; creatinina; cistatina C

Introducción

Lesión renal aguda (LRA)es una de las comorbilidades graves asociadas al tratamiento de la leucemia ya que aumenta la tasa de mortalidad. En la leucemia del adulto (leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico de alto riesgo), un tercio de los pacientes que reciben quimioterapia desarrollan AKI, y estos pacientes muestran un aumento de cinco veces en la tasa de mortalidad (Lahoti et al. 2010). Sin embargo, en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) tanto en adultos como en niños, se desconoce la incidencia de LRA durante la quimioterapia, excepto aquellas relacionadas con el síndrome de lisis tumoral o asociadas con regímenes quimioterapéuticos específicos como metotrexato (Perazella 1999), cisplatino (Pabla y Dong 2008) e ifosfamida (Ciarimboli et al. 2011).

La LRA es un factor de riesgo para el desarrollo futuro de enfermedades crónicas.riñónenfermedad(ERC), una condición caracterizada por la pérdida progresiva de la función renal. Según informes anteriores del Estudio de sobrevivientes de cáncer infantil, la prevalencia de la ERC oscila entre el 2,4 % y el 32 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil (Kooijmans et al. 2019). Por lo tanto, el diagnóstico temprano y el tratamiento de la LRA durante la quimioterapia para la LLA, lo que podría reducir el riesgo de transición LRA-ERC, tiene importancia clínica.

Aunque la creatinina sérica (Cr) se usa ampliamente para el diagnóstico de AKI, se ve afectada por varios factores además derenalfunción, incluidosexo, edad y masa muscular (Kellum et al. 2013). La cistatina C (CysC), que no se ve afectada por los factores mencionados anteriormente (Laterza et al. 2002), podría ser potencialmente más adecuada y sensible para la evaluación de la función renal en niños (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. otros 2017).

En este estudio, nuestro objetivo fue dilucidar la incidencia de LRA en pacientes con LLA/linfoma linfoblástico (LBL) pediátrico durante la quimioterapia y comparar la eficacia de la tasa de filtración glomerular estimada basada en CysC (eGFR) con la eGFR basada en Cr en el diagnóstico de AKI durante el tratamiento de ALL/LBL.

Cistanche para la lesión renal

Materiales y métodos

Aprobación ética y consentimiento para participar

Todos los procedimientos realizados en este estudio se realizaron de acuerdo con las normas éticas del comité de investigación institucional en el que se realizaron los estudios (Universidad Médica de Kansai; no. 2019288) y con la declaración de Helsinki de 1964 y sus modificaciones posteriores o normas éticas comparables. Los autores no realizaron experimentos en animales en este estudio.

Participantes y recogida de muestras.

Se incluyeron catorce pacientes con LLA y dos pacientes con LBL de 2-18 años tratados en el Departamento de Pediatría del Hospital Universitario Médico de Kansai desde febrero de 2016 hasta julio de 2020. Ningún participante mostró niveles elevados de Cr o CysC debido al síndrome de lisis tumoral o infiltración blástica en el momento del diagnóstico. Los pacientes recibieron un total de 75 ciclos de quimioterapia. Se midieron los niveles séricos de CysC y Cr para calcular la eGFR (eGFR basada en CysC y eGFR basada en Cr, respectivamente) (Uemura et al. 2014a, b), antes y tres veces por semana durante cada ciclo de quimioterapia. Hubo 14 cursos de inducción, 12 cursos de consolidación temprana, 25 cursos de consolidación y 24 cursos de reinducción (Tabla 1). Estas quimioterapias incluían ciclofosfamida, citarabina, dasatinib, daunorrubicina, doxorrubicina, etopósido, ifosfamida, L-asparaginasa, mercaptopurina, metotrexato, pirarrubicina, vincristina y vindesina. Los pacientes fueron tratados de acuerdo con el protocolo del Grupo de Estudio de Leucemia/Linfoma Pediátrico Japonés.

Evaluación de la LRA

AKI se diagnosticó cuando la eGFR se redujo en un 25 por ciento o más desde el valor más alto de eGFR obtenido durante las últimas 2 semanas desde el inicio de la quimioterapia. La LRA se calificó según la escala pediátrica de Riesgo, Lesión, Insuficiencia, Pérdida, Enfermedad Renal en Etapa Terminal (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007) como se muestra en la Tabla 2, aunque la reducción en la producción de orina no se aplicó en este caso. estudiar. La LRA se diagnosticó utilizando la eGFR basada en CysC y Cr de forma independiente, y los diagnósticos se compararon en cuanto a la tasa de incidencia, la gravedad y los días hasta el diagnóstico de LRA desde el inicio de cada ciclo de tratamiento.

Seguimiento a largo plazo

Para evaluar los resultados renales a largo plazo, como el desarrollo de ERC, se siguió la eGFR basada en CysC hasta marzo de 2021 con análisis de orina y sangre. La ERC se evaluó principalmente mediante elRiñónEnfermedad: Definición de mejora de los resultados globales (KDIGO): tener una TFGe baja (TFGe < 90 ml/min/1,73 m2) o proteinuria (proteína mayor o igual a 1 más por tira reactiva de orina) (Enfermedad del riñon: Mejorando los resultados globales (KDIGO) CKD Work Group 2013)

métodos de estadística

Los datos sobre sexo, edad, tipo de leucemia, riesgo, número de ciclos, dosis de tratamiento y duración se extrajeron de las historias clínicas. Para el análisis de los datos se utilizó la prueba U de Mann-Whitney o la prueba de chi-cuadrado, y se consideró significativo p < 0.05.="" para="" verificar="" los="" resultados,="" se="" realizó="" un="" análisis="" de="" poder="" post="" hoc="" con="" el="" nivel="" de="" significación="" establecido="" en="" 0,05="" usando="" g*power="" versión="" 3.1.9.4="" (universidad="" heinrich-heine,="" düsseldorf,="" alemania)="" (faul="" et="" al.="">

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes e incidencia deriñónlesión(IRA)

yo, inducción; EC, consolidación temprana; C, consolidación; R, reinducción; LLA, leucemia linfoblástica aguda; Ph, cromosoma Filadelfia; LRA, agudariñónlesión; IMC, índice de masa corporal; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; IQR: rango intercuartílico; LBL, linfoma linfoblástico. *Número de episodios de LRA diagnosticados por eGFR basado en CysC; †Número de episodios de LRA diagnosticados por eGFR basado en Cr; ‡Número de episodios de LRA diagnosticados tanto por eGFR basado en CysC como por eGFR basado en Cr.

Tabla 2. Clasificación de la escala Pediátrica de Riesgo, Lesión, Insuficiencia, Pérdida y Enfermedad Renal en Etapa Terminal (pRIFLE)

eGFR, tasa de filtración glomerular estimada. Adaptado de "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Criterios RIFLE modificados en niños críticamente enfermos conriñónlesión. Kidney Int., 71, 1028-1035." con autorización de la Sociedad Internacional de Nefrología

Resultados

Tasa de incidencia y gravedad de la LRA

Examinamos a 16 personas que se sometieron a un total de 75 ciclos de quimioterapia. De estos, 12 eran varones y la mediana de edad fue de 9,4 años con un rango intercuartílico (RIC) de 7,2 a 13,1 años. La mediana de estatura fue de 132,5 cm (RIC, 117,8 a 153,4 cm), y la mediana del peso corporal fue de 28,7 kg (RIC, 19,1 a 42,4 kg). El índice de masa corporal fue de 16,3 (RIC, 15,7 a 18,4) kg/m2. Los puntajes Z medianos para la altura y el peso basados ​​en los estándares de crecimiento japoneses (Isojima et al. 2{{30}}16) fueron −0.3 (IQR, −1.{{36 }} a 0.5) y −0.6 (IQR, −1.1 a 0.3), respectivamente (Tabla 1).

Como se muestra en la Tabla 3, los 16 pacientes desarrollaron LRA durante la quimioterapia (100 por ciento de incidencia) y finalmente se recuperaron. Durante los 75 cursos, AKI fue diagnosticado en 58 cursos por eGFR basado en CysC (77 por ciento: "Riesgo" 72 por ciento, "Lesión" 4.0 por ciento, "Fracaso" 1.3 por ciento, "Pérdida" 0 por ciento) y en 49 cursos por eGFR basado en Cr (65 por ciento: "Riesgo" 61 por ciento, "Lesión" 2,7 por ciento, "Fracaso" 1,3 por ciento, "Pérdida" 0 por ciento). AKI se diagnosticó en 42 cursos tanto por eGFR basado en CysC como por eGFR basado en Cr (56 por ciento), aunque ninguno desarrolló síndrome de lisis tumoral durante la quimioterapia.

Dado que los glucocorticoides pueden afectar los niveles séricos de CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), se comparó la incidencia de AKI basada en eGFR basada en CysC con el estado de la terapia con glucocorticoides. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de LRA: 77,4 por ciento durante la quimioterapia con glucocorticoides y 77,3 por ciento durante la quimioterapia sin glucocorticoides. La incidencia de LRA por tipo de ciclo de quimioterapia se muestra en la Tabla 4. La LRA ocurrió con frecuencia en los ciclos de consolidación que incluían metotrexato. Se detectó AKI en 24 de 25 cursos de consolidación (96 por ciento) basados ​​en eGFR basado en CysC y 22 de 25 cursos de consolidación (88 por ciento) basados ​​en eGFR basado en Cr (Tabla 4).

Se encontró una discrepancia en 23 cursos con respecto a la incidencia de LRA diagnosticada por eGFR basado en CysC y eGFR basado en Cr: 7 cursos fueron diagnosticados con LRA solo por eGFR basado en Cr, mientras que 16 cursos fueron diagnosticados con LRA solo por CysC- eGFR basado (Tabla 3). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de LRA independientemente de si se utilizó eGFR basado en CysC o eGFR basado en Cr para el diagnóstico (p=0.104).

Días hasta el inicio de AKI

Además, para los 42 cursos en los que se diagnosticó AKI por eGFR basado en CysC y Cr, comparamos la cantidad de días desde el inicio de cada curso de tratamiento hasta el diagnóstico de AKI. La mediana de tiempo hasta el diagnóstico de LRA fue significativamente más corta para la eGFR basada en CysC (8 días [IQR, 4 a 21 días]) que para la eGFR basada en Cr (17 días [IQR, 10 a 31 días], p < 0,001)="" (fig.="" 1).="" entre="" los="" 42="" cursos="" en="" los="" que="" se="" desarrolló="" aki,="" hubo="" cambios="" en="" serie="" en="" la="" tasa="" de="" reducción="" de="" la="" egfr="" basada="" en="" cysc="" y="" cr="" durante="" las="" 2="" semanas="" desde="" el="" inicio="" de="" la="" quimioterapia="" (fig.="" 2).="" el="" egfr="" basado="" en="" cysc="" demostró="" una="" disminución="" más="" temprana="" que="" el="" egfr="" basado="" en="">

Seguimiento a largo plazo

De 16 pacientes, 13 fueron seguidos hasta marzo de 2021. Tres pacientes se perdieron durante el seguimiento después de que se mudaron a un lugar distante. La duración del seguimiento después de la terapia de reinducción osciló entre 18 y 57 meses (mediana, 29 meses; IQR, 18-45 meses). Ningún paciente presentó proteinuria significativa o tuvo una eGFR basada en CysC < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche para la función renal

Análisis de potencia post hoc

Se realizó un análisis de poder post hoc utilizando G*Power 3.1.9.4 (Universidad Heinrich-Heine, Düsseldorf, Alemania) para evaluar el resultado primario del tiempo hasta el diagnóstico de LRA (Faul et al. 200 7). El tamaño del efecto de nuestros datos fue {{10}}.609. Cuando el nivel de significación se fijó en 0,05, la potencia fue de 0,855, que fue mayor que 0,80. Por lo tanto, el análisis confirmó que el tamaño de la muestra era lo suficientemente grande para el análisis estadístico (Cohen 1992).

Tabla 3. Incidencia de enfermedad agudariñónlesión(LRA) durante los cursos de quimioterapia en leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico pediátrico (ALL/LBL)

LRA, agudariñónlesión; CysC, cistatina C; Cr, creatinina; FGe: filtrado glomerular estimado; ESRD, enfermedad renal en etapa terminal.

Tabla 4. Incidencia de enfermedad agudariñónlesión(AKI) por tipo de curso y régimen de quimioterapia en leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico pediátrico (ALL/LBL).

LRA, agudariñónlesión; CysC, cistatina C; Cr, creatinina; FGe: filtrado glomerular estimado; ESRD, enfermedad renal en etapa terminal.

Figura 1. Comparación de días desde el inicio de la quimioterapia hasta el diagnóstico de insuficiencia renal aguda (IRA). La mediana del número de días hasta la LRA (menor o igual al 25 % de reducción en la TFGe basada en CysC) fue de 8 días (rango intercuartílico, 4 a 21 días), en comparación con 17 días (rango intercuartílico, 10 a 31 días) en eGFR basado en Cr (p < 0,001).="" las="" líneas="" horizontales="" en="" los="" recuadros="" representan="" los="" valores="" medianos,="" y="" las="" áreas="" inferior="" y="" superior="" de="" los="" recuadros="" representan="" los="" percentiles="" 25="" y="" 75,="" respectivamente.="" las="" líneas="" verticales="" se="" extienden="" desde="" la="" caja="" hasta="" los="" percentiles="" 5="" y="" 95.="">Lesión renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, tasa de filtración glomerular estimada.

Discusión Nuestro estudio reveló que todos los pacientes experimentaron LRA al menos una vez durante el tratamiento de ALL/LBL y que se diagnosticó LRA en el 77 % del total de los cursos de quimioterapia utilizando eGFR basado en CysC. Un estudio informó una incidencia del 16,2 por ciento en una cohorte de 831 pacientes que recibieron quimioterapia para la leucemia mieloide aguda pediátrica de nueva aparición (Fisher et al. 2010). Otro informe demostró una incidencia del 39 % de LRA en un estudio de 23 niños con tumores sólidos (McMahon et al. 2018). Hasta donde sabemos, ningún estudio ha evaluado la incidencia de LRA entre pacientes pediátricos con LLA/LBL. En el presente estudio, la incidencia de LRA durante la quimioterapia podría ser mayor que las expectativas de los oncólogos pediátricos u otras tasas de incidencia informadas previamente en pacientes pediátricos con cáncer. Esta discrepancia en la incidencia de LRA podría explicarse por varias razones. Primero, la evaluación frecuente de la función renal bajo el consejo de nefrólogos pediátricos, realizando análisis de sangre al menos 3 veces por semana, llevó a observaciones más atentas, y pudimos diagnosticar incluso LRA muy leve. En segundo lugar, se han utilizado diferentes criterios en estudios previos. Para el diagnóstico de LRA, algunos estudios han utilizado las guías Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) o los criterios pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), mientras que otros han utilizado los códigos de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados (Ko et al. 2018). En tercer lugar, los fármacos utilizados en diferentes protocolos pueden haber influido en los resultados. Cuarto, se aplicó eGFR basado en Cr para evaluar la función renal en la mayoría de los estudios (McMahon et al. 2018), y rara vez se aplicó eGFR basado en CysC (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

Las mejoras en el diagnóstico y tratamiento de pacientes pediátricos con cáncer han llevado a un aumento en el número de sobrevivientes de cáncer. Sin embargo, muchos sobrevivientes de cáncer infantil desarrollan problemas de salud años después como resultado de su tratamiento contra el cáncer. Kooijmans et al. (2019) revisaron estudios previos sobre disfunción renal en sobrevivientes de cáncer infantil. Informaron que la prevalencia de la ERC oscila entre el 2,4 y el 32 por ciento. Otro estudio informó que el 0,5 % de más de 10000 supervivientes de cáncer infantil tratados en las décadas de 1970 y 1980 habían desarrollado insuficiencia renal o requirieron diálisis 18 años después del diagnóstico inicial de cáncer. Tenían un riesgo nueve veces mayor que sus hermanos sin cáncer (Oeffinger et al. 2006). La LRA inducida por quimioterapia se caracteriza por varios estados patológicos como podocitopatía, lesión tubular aguda y nefropatía por cristales (Perazella 2012). Si bien la recuperación de la LRA, la reparación desadaptativa y las lesiones repetitivas en la mayoría de los casos podrían conducir a fibrosis tubulointersticial y glomeruloesclerosis que provocarían ERC (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), nuestros hallazgos sugieren que los oncólogos podrían haber pasado por alto las LRA leves. Los pacientes con cáncer generalmente se someten a varios cursos de quimioterapia, lo que puede provocar lesiones renales repetidas y un mayor riesgo de ERC. Por lo tanto, los oncólogos, junto con los nefrólogos, deben detectar cuidadosamente incluso la LRA leve durante la quimioterapia.

Cistanche puede mejorar la función renal

En el presente estudio, durante los 75 cursos, se diagnosticó AKI en 58 cursos por eGFR basado en CysC (77 por ciento) y 49 cursos por eGFR basado en Cr (65 por ciento). De estos casos, el diagnóstico de AKI mostró una buena concordancia utilizando las dos medidas de evaluación en 42 cursos. Por el contrario, hubo una discrepancia en la incidencia de LRA diagnosticada por TFGe basada en CysC y TFGe basada en Cr en 23 cursos, aunque no se encontró una diferencia significativa en la incidencia de IRA independientemente de si la TFGe basada en CysC o la TFGe basada en Cr se utilizó para el diagnóstico (p=0.104). Sugerimos que los siguientes mecanismos contribuyen a esta discrepancia: entre los siete cursos diagnosticados con AKI solo por eGFR basado en Cr, seis pacientes (86 por ciento) recibieron asparaginasa inmediatamente antes del desarrollo de AKI. Dado que la asparaginasa puede reducir los niveles séricos de CysC al suprimir los niveles sanguíneos de triyodotironina, que promueven la secreción de CysC del músculo liso a través del factor de crecimiento transformante beta 1, la LRA evaluada con eGFR basado en CysC podría pasarse por alto debido a la disminución de los niveles séricos de CysC en pacientes que reciben asparaginasa ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Mientras tanto, entre los 16 cursos diagnosticados con AKI mediante el uso de eGFR basado en CysC solo, la mayoría tuvo una puntuación Z negativa para el peso corporal, lo que sugiere que tenían masa muscular reducida. Dado que los niveles séricos de Cr están influenciados en gran medida por la masa muscular, esto podría haber dado lugar a resultados falsos negativos en el diagnóstico de LRA basado en eGFR basado en Cr. Esencialmente, Rayar et al. (2013) informaron que los niños con LLA tenían una masa muscular esquelética más baja (puntuación Z media de -0,18) que los niños sanos en el momento del diagnóstico.

Figura 2. Tasa de reducción de eGFR basada en CysC y eGFR basada en Cr durante ciclos de quimioterapia con insuficiencia renal aguda (IRA). Se muestra la tasa de reducción media de la TFGe basada en CysC (línea continua) y la TFGe basada en Cr (línea discontinua) desde el comienzo de la quimioterapia entre 42 ciclos con LRA. Las líneas horizontales en los recuadros representan los valores medianos, y las áreas inferior y superior de los recuadros representan los percentiles 25 y 75, respectivamente. Las líneas verticales se extienden desde la caja hasta los percentiles 5 y 95. LRA,Lesión renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, tasa de filtración glomerular estimada.

La Cr sérica se usa típicamente en el diagnóstico de LRA y en el control de la función renal. Sin embargo, es posible que sus niveles no cambien hasta que se haya perdido aproximadamente el 50 por ciento de la función renal (Nguyen y Devarajan 2008). CysC es una proteína de bajo peso molecular producida y secretada constantemente por células nucleadas en todo el cuerpo. Se filtra libremente por los glomérulos y se reabsorbe y metaboliza por completo en los túbulos proximales renales; tiene una correlación inversa con la TFG medida con radioisótopos (Coll et al. 2000). Debido a estas características biológicas, CysC podría ser potencialmente más adecuado para la evaluación de la función renal en niños (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). Un metaanálisis reciente mostró la superioridad de CysC sobre Cr en el diagnóstico de AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), lo que presenta una alternativa adecuada a las medidas diagnósticas tradicionales en nefrología. Sin embargo, la administración de glucocorticoides en pacientes adultos con asma y tumores sólidos podría aumentar los niveles séricos de CysC independientemente de la función renal, aunque se desconoce el mecanismo exacto (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Esto puede resultar en un aumento falso de la incidencia de AKI si se evalúa mediante eGFR basado en CysC. Por el contrario, existe controversia sobre si los glucocorticoides afectan los niveles séricos de CysC en pacientes pediátricos (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Por lo tanto, en el presente estudio, la incidencia de LRA se comparó por separado según el estado de la terapia con glucocorticoides. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los dos regímenes en términos de AKI: el primero fue del 77,4 por ciento, mientras que el segundo fue del 77,3 por ciento (Tabla 3). Además, los cambios en serie en la tasa de reducción de eGFR basada en CysC durante 42 cursos de AKI, que incluyeron 28 cursos con glucocorticoides, demostraron una mejoría de la función renal dentro de los 12 días a pesar de la administración continua de glucocorticoides durante 2 semanas. En conjunto, creemos que los glucocorticoides tienen un efecto insignificante sobre los niveles séricos de CysC y la eGFR basada en CysC y que los resultados de nuestro estudio sugieren que la eGFR basada en CysC es más sensible que la eGFR basada en Cr para evaluar la función renal en pacientes con LLA/ LBL. También comparamos la incidencia de LRA por tipo de ciclo de quimioterapia. AKI ocurrió a menudo durante los cursos de consolidación, posiblemente debido al uso de metotrexato en dosis altas. Aunque no es estadísticamente significativo, en los cuatro tipos de ciclos, la LRA se detectó con mayor frecuencia cuando se definió mediante la eGFR basada en CysC frente a la eGFR basada en Cr, lo que demuestra la utilidad de la eGFR basada en CysC para diagnosticar la LRA durante la quimioterapia.

Aunque tanto la TFGe basada en CysC como la basada en Cr tienen ventajas y desventajas, encontramos un mérito definitivo en la TFGe basada en CysC sobre la TFGe basada en Cr para el diagnóstico temprano de LRA en pacientes pediátricos con LLA/LBL que reciben quimioterapia. La detección de AKI en una etapa temprana permitiría las medidas de protección adecuadas para prevenir un mayor daño renal. Las posibles opciones terapéuticas preventivas que incluyen la reducción de la dosis del fármaco, la hidratación, la administración de diuréticos (Horie et al. 2018) y otros fármacos protectores de los riñones pueden contribuir a la prevención de futuras ERC. En este estudio, seguimos a los pacientes durante una mediana de 29 meses después de los ciclos de reinducción para confirmar el desarrollo de ERC; ningún paciente presentó disminución de la TFGe. Dado que los pacientes que experimentan LRA tienen riesgo de ERC en el futuro, continuaremos con un seguimiento adicional.

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben ser consideradas. En primer lugar, como todos los pacientes del estudio se recuperaron de forma natural, no se implementó ninguna intervención para tratar la LRA. Se necesitan más estudios para determinar si la recuperación se puede acelerar con intervenciones, como la reducción de la dosis de agentes anticancerígenos, la infusión de grandes volúmenes de líquidos o la alcalinización. Además, se requieren futuros estudios prospectivos para determinar si la intervención temprana puede reducir el riesgo de desarrollar ERC. En segundo lugar, los medicamentos de cursos de tratamiento anteriores pueden tener un efecto residual en cursos posteriores. Sin embargo, debido a que la mediana de la TFGe basada en CysC al inicio de cada curso de tratamiento fue de 160 (IQR, 135 a 181), creemos que esta posibilidad es bastante baja. En tercer lugar, el tamaño de la muestra era pequeño. Sin embargo, el tamaño de la muestra fue suficiente para evaluar el resultado primario del tiempo hasta el diagnóstico de LRA. El tamaño del efecto en nuestro estudio fue de 0,609, que es suficiente para datos no paramétricos. El pequeño tamaño de la muestra restringió más investigaciones detalladas sobre los efectos de los protocolos de tratamiento o fármacos individuales. Son necesarios estudios más detallados con más pacientes.

En conclusión, los resultados de nuestro estudio destacaron dos aspectos importantes relacionados con la LRA en pacientes que reciben quimioterapia para la LLA/LBL pediátrica. Primero, mostramos la posibilidad de una alta incidencia de LRA entre los pacientes. Aunque la nefrotoxicidad es bien conocida con la quimioterapia usando algunos medicamentos específicos, ningún informe actual ha evaluado la nefrotoxicidad debido al tratamiento de ALL/LBL en niños. Las observaciones frecuentes nos permitieron detectar incluso LRA leve. En segundo lugar, la TFGe basada en CysC permitió un diagnóstico más temprano de LRA que la TFGe basada en Cr. Por lo tanto, considerando las ventajas y desventajas de la eGFR basada en CysC y la eGFR basada en Cr en el diagnóstico de LRA infantil durante la quimioterapia, proponemos una evaluación frecuente de la función renal mediante ambas medidas.

Cistanche puede tonificar el riñón

Expresiones de gratitud

Nos gustaría agradecer a Editage (https://www.editage.com) por la edición en inglés.

Contribuciones de autor

SA, ST y KK diseñaron el estudio; TY, SA y YA recogieron datos; TY, SA, YA y SY analizaron datos; TY, SA, MR y YA escribieron el manuscrito; y SY, TO, TK y ST brindaron apoyo técnico y revisaron críticamente el manuscrito. KK supervisó todo el proceso de estudio. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias

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