Retrasplante de riñón en un niño a través de la barrera de anticuerpos persistentes del receptor de angiotensina II tipo I
Mar 20, 2022
anika oro1y Alexander Fichtner1y Daniela Choukair 1y Claus Peter Schmitt1& Caner Süsal2y Duska Dragun3,4y Burkhard Tönshoff1
Resumen
FondoAproximadamente el 20 por ciento de los episodios de rechazo mediado por anticuerpos (ABMR) en ausencia de anticuerpos específicos del donante contra los antígenos leucocitarios humanos (HLA-DSA) en pacientes pediátricos y adultosriñóntrasplantelos receptores están asociados con, y presumiblemente causados por, anticuerpos contra el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R-Ab). Si bien se reconoce cada vez más el papel de AT1R-Ab para ABMR y la falla del injerto, hay poca información disponible sobre el manejo de estos pacientes para el retrasplante sobre la barrera de la persistencia de AT1R-Ab.
CasoPresentamos un paciente masculino conriñónfallaen la infancia debido a una uropatía obstructiva que había perdido su primerriñóntrasplantedebido a ABMR crónico mediado por AT1R-Ab. Debido a que este anticuerpo persistió durante los 4 años de hemodiálisis, para el 2° trasplante renal (trasplante de pariente vivo de su madre), se le realizó un régimen de desensibilización consistente en 15 sesiones de plasmaféresis, infusiones de inmunoglobulina G y tiroglobulina intravenosa, así como bloqueo farmacológico de la vía de la angiotensina II (AT-II) por candesartán. Este intenso régimen de desensibilización disminuyó transitoriamente los títulos elevados de AT1R-Ab, lo que resultó en una estabilidad a corto plazo.riñónfunción de aloinjerto. Sin embargo, el curso clínico posterior se complicó por el rechazo celular agudo y la ABMR crónica debido a la persistencia de AT1R-Ab y HLA-DSA de novo, que acortaron la supervivencia del aloinjerto a un período de solo 4 años. Conclusión Este caso destaca la dificultad de disminuir persistentemente los títulos elevados de AT1R-Ab mediante un régimen de desensibilización para el retrasplante y el efecto perjudicial de la interacción entre AT1R-Ab y HLA-DSA enriñóntrasplantesupervivencia.
Palabras claveRiñóntrasplante. Rechazo mediado por anticuerpos. Anticuerpos del receptor de angiotensina tipo 1. Anticuerpos HLA específicos del donante
Contacto: ali.ma@wecistanche.com
Introducción
El rechazo mediado por anticuerpos (ABMR) juega un papel importante en la pérdida del injerto tanto en adultos [1–3] como en niños.riñóntrasplantedestinatarios [2, 4]. La mayoría de estos rechazos son causados por anticuerpos específicos de donante preformados y/o de novo contra antígenos leucocitarios humanos (HLA-DSA). Sin embargo, existe un subgrupo significativo de pacientes con características histológicas de ABMR en la biopsia del injerto, en quienes no se puede detectar HLA DSA en la circulación [5, 6]. En los últimos años, por lo tanto, se han incrementado los esfuerzos dirigidos a la detección y caracterización biológica de anticuerpos contra otras dianas endoteliales además del HLA. En el año 2005, el descubrimiento de anticuerpos contra el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R) en pacientes sometidos a ABMR sin HLA-DSA detectable por parte de Dragun et al. aumentó significativamente nuestra comprensión del papel de los anticuerpos no HLA en la fisiopatología de ABMR [7]. Aproximadamente el 20 por ciento de los episodios de ABMR en ausencia de HLA-DSA en receptores de trasplante de riñón pediátricos y adultos están asociados y presumiblemente causados por anticuerpos AT1R (AT1R-Ab) [8, 9].
AT1R-Ab son un grupo de anticuerpos activadores de receptores (agonistas) que inducen eventos posteriores como vasoconstricción, remodelación de la matriz extracelular e inducción de cascadas proinflamatorias [10]. Se ha planteado la hipótesis de que la lesión por isquemia-reperfusión aumenta la expresión de donorAT1R en el músculo liso vascular y las células endoteliales, lo que predispone al injerto a la lesión por AT1R-Ab preexistente [11]. Además, AT1R-Ab regula al alza los antígenos HLA de clase II en las células endoteliales, lo que potencia potencialmente los efectos perjudiciales de HLA-DSA [6]. Algunos informes de casos han destacado el amplio espectro de diferentes fenotipos clínicos de lesión tisular mediada por AT1R-Ab [12-15].
Si bien se reconoce cada vez más el papel de AT1R-Ab para ABMR y la falla del injerto, hay poca información disponible sobre el manejo de estos pacientes para el retrasplante sobre la barrera de la persistencia de AT1R-Ab. Por lo tanto, reportamos aquí la desensibilización para retrasplante y seguimiento a largo plazo de un paciente pediátrico, que había perdido su primerriñónaloinjerto debido a ABMR mediado por AT1R-Ab.
Reporte de un caso
Presentamos un paciente masculino concrónicoriñónenfermedadetapa 5 en la infancia debido a uropatía obstructiva. Recibió un primerriñóntrasplantea la edad de 3,2 años de donante mujer fallecida (42 años, una incompatibilidad HLA-A y una HLA-DR) en el año 2000.
La terapia inmunosupresora inicial consistió en microemulsión de ciclosporina A (CsA), micofenolato mofetilo (MMF) y metilprednisolona. El día 7 después del trasplante, durante un período de exposición inadecuada a CsA, experimentó un rechazo agudo mediado por células T con arteritis de la íntima de leve a moderada (BANFF '97 Grado IIa), que se trató con pulsos de metilprednisolona, OKT3 y cambio de CsA a tacrolimus. A partir de entonces, la función del injerto se mantuvo estable durante 6 años después del trasplante con una concentración de creatinina sérica de aproximadamente 1,4 mg/dl. Luego experimentó un declive progresivo de la función del injerto (un aumento de la creatinina sérica a 2,5 mg/dL) acompañado de hipertensión arterial severa.Riñónla biopsia del aloinjerto reveló glomerulopatía crónica por trasplante con esclerosis glomerular parcial, fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA), tubulitis leve y fibrosis de la íntima arterial de nueva aparición; La tinción de C4d por inmunohistoquímica fue negativa. Estas lesiones histopatológicas se clasificaron en su momento como rechazo vascular e intersticial agudo (BANFF IIb). Con la clasificación histopatológica actual, estas lesiones eran consistentes con ABMR activo crónico. No hubo evidencia serológica de HLA-DSA medida por los ensayos LABScreen Single Antigen (OneLambda, Thermofischer Scientific Canoga Park, CA), pero la concentración sérica de AT1R-Ab fue marcadamente elevada (112 U/L, rango de referencia<10 u/l).="" at1r-ab="" was="" initially="" measured="" with="" a="" bioassay[7],="" subsequently="" with="" a="" cell-based="" enzyme-linked="" immuno-="" sorbent="" assay="" (elisa)="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" the="" categories="" of="" binding="" reported="" in="" the="" elisa="" test="" usually="" indicate="" negative="" binding="" at="" <="" 10="" u/ml="" and="" lower,="" intermediate="" binding="" at="" 10–="" 17="" u/ml,="" and="" strong="" binding="" at="" >="" 17="" u/ml="" [16].="" endothelin="" type="" a="" receptor="" anti-bodies="" (etar-ab)="" were="" also="" measured="" with="" a="" sandwich="" elisa="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" as="" the="" potential="" role="" of="" at1r-ab="" in="" refractory="" vascular="" rejection="" had="" only="" been="" published="" 1="" year="" before="" the="" patient's="" episode="" of="" rapid="" loss="" of="" graft="" function="" and="" the="" onset="" of="" arterial="" hypertension="" [7],="" no="" baseline="" measurement="" of="" non-hla-antibodies="" had="" been="" performed="" prior="" to="">
A pesar de la terapia antirrechazo con pulsos de metilprednisolona, el aumento de la exposición a tacrolimus (nivel mínimo objetivo de 10– 12 ug/L) y el bloqueo farmacológico de la vía de la angiotensina (AT) II por candesartán (0,1 mg/kg de peso corporal por día ), la función del injerto disminuyó rápidamente. Candesartán tiene la mayor afinidad por el AT1R y, por lo tanto, se utilizó [17]. Cinco sesiones de recambio plasmático terapéutico redujeron transitoriamente el título de AT1R-Ab de 110 a 25 U/mL, seguido de un aumento secundario rápido. La función del trasplante no se recuperó, y después de 6,5 años con un injerto funcionante, el paciente requirióriñónterapia de reemplazo con hemodiálisis. La nefrectomía del trasplante se realizó debido a la pielonefritis recurrente y la pérdida casi completa de la función del trasplante. La histología del injerto explantado mostró glomerulopatía de trasplante grave y IFTA grave. La concentración de AT1R-Ab alcanzó un máximo de 276 U/mL 16 meses después de la trasplante, luego disminuyó lentamente a 55 U/mL durante 2 años, pero permaneció persistentemente elevada (concentración sérica de alrededor de 20 U/mL) en los años siguientes. Mientras estaba en terapia de hemodiálisis crónica durante 4 años, experimentó eventos tromboembólicos recurrentes en su catéter venoso central (yugular) y fístula arteriovenosa sin ningún otro factor de riesgo trombofílico conocido, excepto AT1R-Ab sérico alto. El AT1R-Ab elevado podría haber contribuido a estas trombosis de derivación recurrentes, ya que estimulan la coagulación al inducir la expresión del factor tisular e inhibir la fibrinólisis [13]. La medicación antihipertensiva se retiró lentamente; candesartán se suspendió después de 3 años.
A la edad de 13 años, recibió un 2do.riñónaloinjerto como trasplante de pariente vivo de su madre (un HLA-A, -B y -DR no coinciden cada uno, HLA clase I y clase II antes del trasplante DSA-negativos). Debido al nivel persistentemente elevado de AT1R-Ab antes del trasplante, se sometió a un régimen de desensibilización que constaba de 15 sesiones de plasmaféresis (tres sesiones por semana durante 5 semanas, cada vez un intercambio del 150 % del volumen plasmático con albúmina humana al 5 %), seguido de tres infusiones de inmunoglobulina G intravenosa (IGIV). El régimen de desensibilización se basó en nuestro protocolo de desensibilización local parariñóntrasplante a través de las barreras HLA y ABO (para adultos y niños) y el protocolo para el tratamiento de episodios de rechazo por AT1R-Ab en pacientes adultos [7, 18–20], porque no se disponía de un protocolo publicado para desensibilización a través de la barrera de AT1R-Ab persistente. Este régimen disminuyó el título de AT1R-Ab de 19,8 a 9,5 U/mL y el título de anticuerpos ETAR de 56 a 9,5 U/mL (Fig. 1). Para la terapia de inducción inmunosupresora, el paciente recibió 3-veces tiroglobulina iv (dosis acumulada de 4,5 mg/kg de peso corporal) y tres sesiones de plasmaféresis en los primeros 10 días posteriores al trasplante. La terapia inmunosupresora de mantenimiento consistió en tacrolimus (dosis inicial 0.3 mg/kg por día), MMF (1200 mg/m2 por día) y metilprednisolona. El bloqueo farmacológico de la vía AT-II por candesartán (0,15 mg/kg de peso corporal por día) se reanudó el día 10 postrasplante y se inició terapia con iloprost (0,5 ng/kg/min infundidos durante 6 horas) durante 7 días para mejorar la microcirculación renal, ya que iloprost atenúa la vasoconstricción mediada por AT II [21]. La función inicial del injerto fue excelente. Una biopsia de aloinjerto de vigilancia el día 17 después del trasplante reveló rechazo limítrofe intersticial sin signos de rechazo vascular; por lo tanto, se incrementó la exposición a tacrolimus (nivel mínimo objetivo 10–12 ug/L).
El día 87 después del trasplante, experimentó una rápida disminución de la función del trasplante, acompañada de un aumento de AT1R-Ab y ETAR-Ab (Fig. 1); además, se detectó un DSA de novo contra el donante no coincidente HLA-DQ7 (valor MFI > 9000 por el ensayo de antígeno único Luminex). La evaluación histopatológica mostró rechazo intersticial agudo (BANFF 1A) con IFTA pronunciado. La terapia antirrechazo consistió en pulsos de metilprednisolona, seis sesiones de plasmaféresis y una dosis de rituximab (375 mg/m2). Además, el paciente volvió a recibir terapia vasodilatadora con iloprost (inicialmente una vez por semana y luego cada dos semanas). por causariñónSe realizaron biopsias de aloinjerto el día 123 y el día 168 después del trasplante debido a la disminución de la función renal y al aumento de los títulos de AT1R-Ab y ETAR-Ab, pero no hubo signos histopatológicos de rechazo agudo o IFTA acelerado. Para reducir los títulos de anticuerpos, se realizaron tres sesiones adicionales de plasmaféresis y se administró terapia antihumoral con dosis altas de IVIG (cuatro dosis semanales, 1 g/kg de peso corporal por dosis).
En los 2 años siguientes, la creatinina sérica aumentó lentamente de 2,0 a 2,8 mg/dl. Además de la DSA contra la incompatibilidad del donante HLA-DQ7 (DQB1*03:01), también desarrolló una DSA contra HLA-DQA1 (DQA1*03:03) y transitoriamente contra HLA-DR11 (DRB1*11:01) a pesar de la triple inmunosupresión adecuada. terapia con tacrolimus, MMF y esteroides, y buena adherencia al tratamiento. Las concentraciones de AT1R-Ab y ETAR-Ab se mantuvieron altas con una unión de saturación de > 40 U/ml en la mayoría de los casos. Su curso clínico se complicó aún más por episodios recurrentes de pielonefritis y neumonía, que como eventos inflamatorios podrían haber estimulado la formación de anticuerpos HLA-DSA y no HLA. La creatinina sérica aumentó constantemente; otra biopsia de aloinjerto a los 4 años después del trasplante mostró ABMR crónica con infiltración intersticial mononuclear, tubulitis leve, positividad de C4d en el 25 por ciento de los capilares peritubulares y IFTA pronunciado. Tras 4 años con injerto funcionante, tuvo que retomar hemodiálisis crónica.
Discusión
Este es el primer informe de caso de retrasplante en un paciente que había perdido su primer injerto debido a ABMR crónico mediado por AT1R-Ab. Nuestros datos muestran que un régimen intenso de desensibilización que consiste en plasmaféresis e IVIG (para eliminar el AT1R-Ab circulante) y timoglobulina (para evitar la producción de nuevos anticuerpos) puede disminuir transitoriamente los títulos elevados de AT1R-Ab, lo que da como resultado una estabilidad a corto plazo.riñónfunción de aloinjerto. Sin embargo, el curso clínico posterior se complicó por el rechazo celular agudo y la ABMR crónica, lo que acortó la supervivencia del injerto a un período de solo 4 años. Es difícil evaluar en qué medida los títulos persistentemente elevados de AT1R-Ab y ETAR-Ab contribuyeron a la lesión del aloinjerto de su segundo injerto porque también desarrolló dos HLA-DSA de novo, pero el curso desfavorable de su primer injerto en ausencia de cualquier HLA-DSA representa un papel patogénico de AT1R-Ab y ETAR-Ab elevados. Actualmente no se sabe si el ETAR-Ab elevado tiene un papel patógeno para el rechazo del injerto independientemente del AT1R-Ab elevado. AT1R-Ab parece estimular el desarrollo de HLA-DSA de novo [10], y se ha demostrado bien el efecto negativo de la interacción entre AT1R-Ab y HLA-DSA en la supervivencia del trasplante de riñón e hígado [8, 16, 22] . Otras series de casos de pacientes con lesión del injerto mediada únicamente por AT1R-Ab sin HLA-DSA informan un resultado más favorable con una buena supervivencia del injerto a largo plazo y ausencia de complicaciones importantes después de una terapia antihumoral adecuada [7, 15]. Si la sola presencia de positividad para AT1R-Ab antes del trasplante justifica un régimen de desensibilización profiláctica es todavía un tema de debate. Carrol et al. investigado en un estudio retrospectivo de un solo centro en el adultoriñónreceptores de trasplantes el efecto de la plasmaféresis perioperatoria y candesartán en pacientes con alta positividad de AT1R-Ab antes del trasplante y observaron que este régimen perioperatorio puede alterar el riesgo de rechazo en comparación con un grupo de control histórico [23], pero se necesitan más estudios .
Un título elevado de AT1R-Ab y ETAR-Ab puede inducir hipertensión arterial grave. Estos anticuerpos conducen a la activación sostenida de AT1R y ETAR, lo que estimula la vasoconstricción a través del acoplamiento de proteína G [7] y la regulación positiva de la expresión del receptor respectivo en la membrana de la célula diana [10]. Si bien anteriormente observamos una asociación de positividad de AT1R-Ab y presión arterial sistólica más alta en pacientes pediátricosriñónpacientes trasplantados [8], esta asociación no se observó en el estudio de early et al. [24]. La relevancia fisiopatológica de estos anticuerpos para la hipertensión arterial queda, por lo tanto, por dilucidar. El fenotipo clínico variable de alta positividad para AT1R-Ab puede explicarse por la expresión interindividualmente diferente (genotípica) del receptor en la membrana de la célula diana, diferentes epítopos de autoanticuerpos con función agonista variable o desensibilización de la vía posterior al receptor en las células endoteliales debido a activación persistente del AT1R [10].
Este caso también destaca la necesidad médica de desarrollar terapias más efectivas contra los niveles elevados de AT1R-Ab y ETAR-Ab. Nuestro enfoque terapéutico multimodal convencional, que se usó de forma análoga a los trasplantes de barrera en pacientes altamente inmunizados contra los antígenos HLA, condujo solo a una reducción parcial y transitoria de los títulos de AT1R-Ab y ETAR-Ab con un curso clínico general insatisfactorio. Queda por ver si los regímenes de inducción más nuevos con otros productos biológicos anti-células B como daratumumab, tal vez junto con el bloqueador dual AT1R y ETAR spartan, permiten un resultado más favorable en estos pacientes difíciles de tratar.
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