Trasplante de Riñón: Inmunosupresión Postrasplante

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PARTE II: Diabetes Mellitus Postrasplante y Selección de Inmunosupresión en Receptores de Riñón Mayores y Obesos

David A y Axelrod, et al.

Justificación y objetivo: postrasplantediabetes mellitus (DM) despuéstrasplante de riñónaumenta la morbilidad y la mortalidad, particularmente en los receptores de edad avanzada y obesos. Nuestro objetivo fue examinar el impacto deinmunosupresiónselección sobre el riesgo depostrasplanteDM entre mayores y obesostransplante de riñóndestinatarios

Diseño del estudio:Estudio retrospectivo de bases de datos. Entorno y participantes: Receptores de trasplantes solo de riñón con una edad mayor o igual a 18 años entre 2005 y 2016 en los Estados Unidos a partir de registros del Sistema de datos renales de EE. . Exposiciones: Variasinmunosupresiónregímenes en los primeros 3 meses después del trasplante.

Resultados: Development of DM >3 meses a-1 año después del trasplante.

Aproximación analítica:Utilizamos la regresión multivariable de Cox para comparar la incidencia depostrasplanteMD porinmunosupresiónrégimen con el régimen de referencia de tiroglobulina (TMG) o alemtuzumab (ALEM) con tacrolimus más ácido micofenólico más prednisona usando ponderación de propensión inversa.

Resultados:12.7 por ciento detransplante de riñóndestinatarios desarrolladospostrasplanteDM con mayor incidencia en mayores (255 años vs.<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">postrasplanteLa DM fue menor con la evitación de esteroides [TMG/ALEM sin prednisona (8,4 por ciento) e IL2rAb sin prednisona (9,7 por ciento)] que con TMG/ALEM con terapia triple (13,1 por ciento). Después del ajuste por las características del donante y del receptor, TMG/ALEM con evitar los esteroides fue beneficioso para todos los grupos [edad < 55="" años:="" hr="" ajustado="" (ahr),="" 0.63="" (intervalo="" de="" confianza="" del="" 95="" por="" ciento="" [cl],="" 0.54-0.72)="" ;="" edad="" mayor="" o="" igual="" a="" 55="" años:ahr,0.69="" (95="" por="" ciento="" cl="" 0.60-0.79;=""><30 kg/m²∶ahr,0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">

Limitaciones:Estudio retrospectivo y carecía de datos sobreinmunosupresiónniveles

Conclusiones:El impacto beneficioso de evitar los esteroides usando tacrolimus enpostrasplanteLa DM parece diferir según la edad del paciente y el régimen de inducción.

beneficio de la cistanche: nutre el riñón y trata el riñónenfermedad

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RESULTADOS

Características Clínicas

Entre 193,984transplante de riñónreceptores en el período de estudio, 40,108 tenían seguro de Medicare en el momento del trasplante y no tenían diabetes antes del trasplante. En comparación con la población general de trasplantes, la muestra del estudio de beneficios de Medicare sin diabetes difería en edad, raza, situación laboral, IMC y causa de enfermedad renal en etapa terminal (Tabla 1), de acuerdo con informes anteriores. Entre la muestra, el 38,0 por ciento de los beneficiarios tenía 55 años o más, el 58,8 por ciento eran hombres, el 30,2 por ciento eran afroamericanos y el 27,5 por ciento tenía un IMC mayor o igual a 30 kg/m2. TMG/ALEM más terapia triple fue la más comúninmunosupresión(47,2 por ciento), seguido de TMG/ALEM más sin prednisona (20.0 por ciento), IL2rAb más terapia triple (16,0 por ciento), regímenes basados ​​en CsA (5,6 por ciento) y mTORi basados ​​en regímenes (5,7 por ciento). IL2rAb más sin prednisona (2,2 por ciento) y tacrolimus o tacrolimus más prednisona con cualquier inducción (3,3 por ciento) no se usaron con frecuencia. La distribución de las características clínicas detransplante de riñónlos destinatarios variaban entreinmunosupresiónregímenes (Tabla 1).

Incidencia y riesgo de DM postrasplante

entre diferentesInmunosupresiónRegimens: Older Versus Younger The incidence of DM >3 meses a -1 años después del trasplante fue significativamente mayor entre los adultos mayores de la muestra (edad mayor o igual a 55 años, 16.7 por ciento vs.<55 years,="" 10.1%;="" p="" <="" 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">postrasplanteLa DM dentro de los 12 meses varió más de 2.3-veces entre los regímenes, del 11,6 % entre los pacientes con TMG/ALEM más sin prednisona al 26,3 % entre los pacientes con regímenes basados ​​en mTORi (Fig. 1A). Entre los pacientes más jóvenes, la incidencia depostrasplanteLa DM varió del 6,1 por ciento (IL2rAb más sin prednisona) al 20,2 por ciento (mTORi).

Después de ajustar las posibles diferencias de confusión debido a las características clínicas, los riesgos depostrasplanteLa DM se mantuvo significativamente diferente entre los regímenes (Fig. 2A). Entre los beneficiarios mayores, el riesgo depostrasplanteLa DM disminuyó en los tratados con TMG/ALEM más sin prednisona [índice de riesgo ajustado (aHR), {{0}}.69; 95 por ciento IC, 0.60-0.79] o con IL2rAb más sin prednisona (aHR, 0.76; 95 por ciento IC, 0.58-0.99), mientras que los riesgos fueron mayores con la terapia basada en mTORi y los regímenes basados ​​en CsA que con TMG/ALEM más terapia triple. El impacto de mTORiinmunosupresiónsobre el riesgo depostrasplanteLa DM varió según la edad [edad mayor o igual a 55 años: aHR, 1,69 (IC del 95 por ciento, 1,46- 1,96); edad < 55="" años:="" ahr,="" 1,24="" (ic="" del="" 95="" %,="" 1,03-1,49);="" interacción="" por="" edad="" p="0.002]." entre="" los="" pacientes="" más="" jóvenes,="" solo="" tmg/alem="" sin="" prednisona="" se="" asoció="" con="" un="" menor="" riesgo="">postrasplanteDM (aHR, {{0}}.63; IC del 95 por ciento, 0.54- 0.72). No hubo un beneficio estadísticamente significativo con IL2rAb más un régimen sin prednisona en pacientes más jóvenes.

Figura 1.Differential incidences of DM >3 meses a-1 año después del trasplante entretransplante de riñónpacientes segúninmunosupresiónrégimen basado en (A) la edad en el momento del trasplante y (B) el IMC en el momento del trasplante. La Terapia Triple estaba compuesta por Tac más MPA/AZA más Pred. Abreviaturas: ALEM, alemtuzumab; AZA, azatioprina; IMC, índice de masa corporal; CsA, ciclosporina A; DM, diabetes mellitus; IL2rAb, anticuerpo receptor de interleucina-2; ISx,inmunosupresión; MPA, ácido micofenólico; mTORi, diana de mamífero del inhibidor de rapamicina; Pred, prednisona; Tac, tacrolimús; TMG, tiroglobulina.

Efecto de la obesidad sobre los riesgos de DM postrasplante entre diferentes regímenes de inmunosupresión

Los pacientes obesos tenían riesgos significativamente mayores depostrasplanteDM, independientemente de lainmunosupresión regimen (BMI < 30 kg/m2: 10.9%, BMI ≥ 30 kg/m2: 17.1%; P < 0.0001). Obese patients treated with mTORi-based regimens had the highest incidence of DM >3 meses a- 1-año después del trasplante (32,4 por ciento), mientras que los pacientes no obesos que tomaban tacrolimus o tacrolimus más prednisona tenían el nivel más bajo (7,1 por ciento; Fig. 1B). El uso de TMG/ALEM sin prednisona redujo el riesgo depostrasplanteDM en pacientes con un IMC mayor o igual a 30 kg/m2 al 11,5 por ciento, mientras que el 16,0 por ciento de los pacientes con IL2rAb más sin prednisona desarrollaronpostrasplanteMD.

Después del ajuste por factores de confusión, la evitación de esteroides con la inducción de TMG/ALEM redujo el riesgo depostrasplanteDM en pacientes obesos (aHR, {{0}}.67; IC del 95 por ciento, 0.57-0.76; Fig. 2B). Por el contrario, la evitación de esteroides con la inducción de IL2rAb resultó en un riesgo de DM postrasplante equivalente al de los pacientes obesos tratados con terapia triple (aHR, 0.99; IC del 95 por ciento, 0.66-1.49). El riesgo depostrasplanteLa DM con la terapia basada en mTORi fue significativamente mayor que la de la terapia triple (aHR, 1,40; IC del 95 %, 1,12-1,75). Entre los pacientes no obesos, ambos regímenes de evitación de esteroides se asociaron con tasas más bajas depostrasplanteDM [TMG/ALEM más sin prednisona: aHR, {{0}}.69 (IC del 95 por ciento, 0.60-0.78); IL2rAb: aHR, 0,63 (IC del 95 %, 0,46-0,87)], mientras que el uso de mTORi aumentó el riesgo (aHR, 1,22; IC del 95 %, 1,04-1 .44).

Figura 2. Adjusted risks of DM >3 meses a -1 años después del trasplante entre pacientes tratados con diferentesinmunosupresiónregímenes basados ​​en (A) la edad en el momento del trasplante y (B) el IMC en el momento del trasplante. La Triple Terapia estaba compuesta por Tac más ácido micofenólico/azatioprina más Pred. Abreviaturas: AHR, cociente de riesgos instantáneos ajustado; ALEM, alemtuzumab; IMC, índice de masa corporal; CsA, ciclosporina A; IC: intervalo de confianza; DM, diabetes mellitus; IL2rAb, anticuerpo receptor de interleucina-2; ISx,inmunosupresión; mTORi, diana de mamífero del inhibidor de rapamicina; Pred, prednisona; Tac, tacrolimús; TMG, tiroglobulina.

DISCUSIÓN

Este estudio de una gran muestra contemporánea detransplante de riñónpacientes confirma un beneficio general de los regímenes ahorradores de corticosteroides entre los pacientes con riesgo depostrasplanteDM, incluidos los pacientes de mayor edad o con un IMC más alto, después de ajustar las condiciones comórbidas (p. ej., hepatitis C) y las características del paciente (p. ej., raza/origen étnico). Aunque las recomendaciones publicadas actuales sugieren queinmunosupresiónlos regímenes deben elegirse para proporcionar los "mejores resultados inmunológicos" para los pacientes, independientemente de lapostrasplanteriesgo de DM, esta recomendación no tiene en cuenta las diferencias entransplante de riñónriesgos y beneficios de los receptores.5,44 Estudios previos que evaluaron los riesgos depostrasplanteDM entretransplante de riñóndestinatarios con variosinmunosupresiónlos regímenes no se han actualizado con la terapia actual de mantenimiento basada en tacrolimus y la inducción efectiva.

Los pacientes mayores (edad mayor o igual a 55 años) tienen un mayor riesgo depostrasplanteDM y parecen manejarse de manera óptima con un régimen sin esteroides cuando se acompaña de la inducción adecuada (ya sea TMG/ALEM o IL-2rAb). Las poblaciones de pacientes trasplantados de mayor edad corren un mayor riesgo de complicaciones no infecciosas y tienen menos probabilidades de sufrir un rechazo después del trasplante como resultado de la inmunosenescencia.22-26,37,39-43,50 Datos recientes de un análisis de registro de trasplantes han sugirió posibles beneficios de supervivencia del paciente y del injerto de la terapia de menor intensidadinmunosupresiónregímenes (p. ej., regímenes ahorradores de esteroides) para personas mayorestransplante de riñón50 Por el contrario, los pacientes más jóvenes y obesos obtienen un beneficio de los regímenes de evitación de esteroides, pero solo si el riesgo compensatorio de rechazo es mitigado por la terapia de reducción de células T (TMG/ALEM).

Hay datos contradictorios sobre los beneficios a largo plazo de la abstinencia de esteroides en comparación con el tratamiento a largo plazo con dosis bajas de corticosteroides sobre el riesgo depostrasplanteDM41,42. Aunque la retirada de 10 mg de prednisona al día se ha asociado a una menor resistencia a la insulina, hay menos certeza sobre el beneficio de su eliminación entransplante de riñónreceptores que recibieron dosis más bajas de prednisona, como 5 mg al día.58,59 Un informe anterior sugirió que la sensibilidad a la insulina mejoró al disminuir la dosis de prednisona de 10 mg/día a 5 mg/día, pero no hubo mejoría adicional al retirar de una dosis de 5-mg.59 Los datos clínicos sobre el beneficio de los protocolos de evitación de esteroides han evolucionado a medida que los regímenes de mantenimiento han cambiado de CsA a tacrolimus. En el ensayo HARMONY que comparó regímenes de inducción en pacientes que recibieron tacrolimus más ácido micofenólico, la retirada rápida de corticosteroides se vinculó con una menor incidencia depostrasplanteDM sin aumentar el riesgo de rechazo.60 Hay datos limitados en estudios previos sobre los efectos de evitar/retirar esteroides entre receptores mayores y obesos.41,42,61-64 Un estudio reciente del Registro científico de receptores de trasplantes (SRTR) de 44,635 primerostrasplante de riñónLos receptores con IMC mayor o igual a 30 kg/m2 también mostraron que los receptores con mantenimiento sin prednisonainmunosupresióntuvo resultados significativamente mejores, incluida la supervivencia del paciente y del injerto, en comparación con los receptores en mantenimientoinmunosupresióncon prednisona.65 En este estudio, la continuación de cualquier régimen de prednisona se asoció con tasas más altas depostrasplanteDM en pacientes de bajo y alto riesgo.

Se sabe que los CNI aumentan el riesgo de hiperglucemia, ya que alteran la sensibilidad a la insulina, disminuyen la liberación de insulina y dañan directamente las células de los islotes pancreáticos.22-26,66 Por lo tanto, la minimización o evitación de los CNI como estrategia para disminuir el riesgo depostrasplanteSe ha evaluado la DM.67 El ensayo controlado aleatorizado DIRECT confirmó la mayor diabetogenicidad del tacrolimus en comparación con la CsA entre los receptores de untransplante de riñón.68,69 Sin embargo, este ensayo usó niveles mínimos de tacrolimus que fueron mucho más altos que los que se usan en la práctica actual. Reversión de la diabetes tras la sustitución de tacrolimus por CsA entransplante de riñónpacientes conpostrasplanteSe ha informado DM.70 Por lo tanto, se ha propuesto la conversión de tacrolimus a CsA para mejorar el metabolismo de la glucosa en los receptores de trasplantes.71 Sin embargo, tacrolimus es superior en la prevención del rechazo agudo, y se ha informado un aumento de los episodios de rechazo después de la conversión de tacrolimus a CsA. , lo que probablemente lleve a la reanudación de la terapia crónica con esteroides.40,72 El estudio actual no confirmó una reducción en el riesgo depostrasplanteDM en regímenes basados ​​en CsA de novo en comparación con regímenes basados ​​en tacrolimus con evitación de esteroides. Es posible que el efecto diabetogénico del tacrolimus dependa de la dosis y que los niveles mínimos de tacrolimus que se utilizaron en la práctica clínica en los receptores de mayor edad no fueran tan altos como en los receptores más jóvenes, lo que explica por qué un riesgo comparable depostrasplanteSe observó DM en comparación con regímenes basados ​​en CsA en esta población.73 Alternativamente, el uso poco frecuente de CsA puede limitar el poder estadístico en este análisis de subgrupos. Además, los efectos diabetogénicos del tacrolimus probablemente se vean exacerbados por el uso concomitante de esteroides. Por lo tanto, en comparación con tacrolimus y CsA en regímenes de terapia triple, no hubo un beneficio significativo para ninguno de los CNI. En ausencia de esteroides, la protección superior de tacrolimus contra el rechazo puede disminuir la incidencia depostrasplanteDM al limitar el uso de esteroides en dosis altas para el rechazo. Es importante tener en cuenta que, dado el uso relativamente poco común de CsA a nivel nacional, el régimen de CsA en nuestro estudio incluyó pacientes con terapia triple y ahorradores de esteroides. Sin embargo, dadas las altas tasas de rechazo en pacientes con CsA sin prednisona, es poco probable que se use con frecuencia la dosis habitual de prednisona; por lo tanto, la inclusión de pacientes con CsA agregados es apropiada.

En general, se ha demostrado que el uso de regímenes basados ​​en mTORi de novo es inferior al mantenimiento con tacrolimus, dado el mayor riesgo de rechazo. Exámenes previos de los datos del Sistema de Datos Renales de EE. UU. también han demostrado que el uso de sirolimus está asociado con un mayor riesgo depostrasplanteDM, probablemente debido al impacto del uso prolongado de prednisona en esta población.39 La incidencia depostrasplanteLa DM fue más alta con sirolimus (ya sea combinado con micofenolato mofetilo o CNI) que con CNI y micofenolato mofetilo solos.39 Por el contrario, en el estudio Symphony, que utilizó niveles objetivo más bajos de sirolimus (3 y 7 ng/mL), los receptores de mTORi desarrollaronpostrasplanteDM a una tasa de incidencia entre las de los pacientes con CsA y tacrolimus.40 Además, tanto una reducción en la sensibilidad a la insulina como una respuesta compensatoria de la insulina debilitada permanecen cuando los receptores cambian de CsA o tacrolimus a sirolimus, lo que sugiere que el uso de mTORi regímenes por sí solos no es suficiente para revertir el hipometabólico de los receptores de trasplantes.74 Entretransplante de riñónpacientes, nuestro estudio también estableció que un régimen basado en mTORi no proporcionó beneficios contra el riesgo de DM posterior al trasplante. Dado que los estudios retrospectivos identifican asociaciones de regímenes basados ​​en mTORi con un mayor riesgo de mortalidad, particularmente en personas mayorestransplante de riñónreceptores, el uso de estos regímenes para evitar el tacrolimus no parece ser beneficioso.50,75

Este estudio basado en registros tiene limitaciones. En primer lugar, en función de la naturaleza de la base de datos, los datos sobreinmunosupresiónlos niveles, incluidos los niveles mínimos de CNI y/o mTORi, y otros datos de laboratorio no estaban disponibles. Los datos sugieren que los efectos del tacrolimus sobre el riesgo depostrasplanteDM son dependientes de la dosis y se manifiestan en receptores con antecedentes de hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.73,76 En segundo lugar, la elección deinmunosupresiónel régimen podría haberse visto afectado por factores de riesgo no capturados en la base de datos, como episodios previos de rechazo; características del donante; intolerancia a los medicamentos estándar, incluidas las anomalías hematológicas; antecedentes de malignidad; o la incapacidad de pagar estos medicamentos. Los receptores con alto riesgo de DM postrasplante pueden haber sido cambiados a CsA de manera preventiva, aumentando artificialmente el riesgo de DM postrasplante en este grupo. Por último, la incidencia depostrasplanteEn nuestro estudio, la DM fue del 12,7 % durante el primer año, algo más bajo que en informes anteriores basados ​​en revisiones de registros clínicos.7-9 La prueba de tolerancia oral a la glucosa es la prueba preferida para diagnosticarpostrasplanteDM, pero los resultados de esta prueba no están disponibles en las reclamaciones de Medicare ni en los datos de OPTN.44 Es posible quepostrasplanteLa DM no se notificó cuando se comprobó a partir de los códigos de diagnóstico de Medicare, pero no hay razón para creer que la subnotificación difiere segúninmunosupresiónrégimen. En consecuencia, las inferencias presentadas en este artículo deberían ser válidas y se basan en el estudio de una de las muestras más grandes de receptores de trasplantes mayores examinadas hasta la fecha para este resultado.

En resumen, entre los asegurados de Medicaretransplante de riñóndestinatarios, sin esteroidesinmunosupresiónse asocia con un menor riesgo depostrasplanteMD. Este beneficio se confirmó para pacientes de alto riesgo (adultos mayores; IMC mayor o igual a 30 kg/m); sin embargo, la importancia del agotamiento celular concomitante difería. Estos datos apoyan la consideración del riesgo de complicaciones no inmunes junto con el riesgo de rechazo al seleccionarinmunosupresiónregímenes entransplante de riñónreceptores, para minimizar la morbilidad del paciente porinmunosupresión-Efectos secundarios asociados.

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