Inmunidad en capas del timo en desarrollo

En este número de Blood, Elsaid et al refuerzan la complejidad temporal y espacial de las capas inmunes durante la embriogénesis al diseccionar intrincadamente dos ondas distintas de progenitores tímicos tempranos (ETP) que contribuyen de manera diferencial a la organogénesis y homeostasis tímica normales.1 El concepto de "inmunidad en capas" ," en forma de ondas de diferentes células inmunitarias derivadas de poblaciones progenitoras distintas en términos de desarrollo, se describió inicialmente para linfocitos de tipo innato, incluidas las células B1-B y las células T gd.2,3 Compartimentos celulares generados por inmunidad en capas ahora se extienden más allá de los subconjuntos de células B y T de tipo innato para incluir macrófagos residentes en tejidos,4 células linfoides innatas (ILC)5 y mastocitos.6

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Durante el desarrollo fetal, surgen ondas transitorias de progenitores que generan células inmunes distintas que persisten y contribuyen al sistema inmunológico maduro. Elsaid et al demuestran elegantemente que dos ondas distintas de ETP surgen de progenitores derivados de HSC y contribuyen de manera diferencial al establecimiento de células inmunes innatas del timo y a la maduración de mTEC. El bloqueo de la primera, pero no de la segunda, ola de ETP mediante la inyección de anti-IL7Ra da como resultado una cantidad significativamente menor de células LTi tímicas, células T Vg51 gd y mTEC maduras.

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Estos resultados se recapitularon en recién nacidos después de una timectomía completa. En conjunto, estos datos sugieren que la ola inicial de ETP contribuye específicamente al establecimiento de compartimentos de células inmunes innatas en el timo en desarrollo y es necesaria para la maduración de las mTEC que expresan AIRE. AGM, aorta-gónada-mesonefros; dHSC: HSC definitiva; drHSC: HSC de desarrollo restringido; EMP, progenitor eritromieloide; GM, granulocitos/monocitos; pHSC, HSC primitivo.

Una de las cuestiones pendientes con respecto a la inmunidad en capas es definir las interacciones únicas entre oleadas de células inmunes reguladas por el desarrollo y los tejidos en desarrollo que siembran. Es importante destacar que estas interacciones sirven para definir tanto la identidad y la función de las células inmunitarias residentes en el tejido como la homeostasis general del tejido. Cuando estas interacciones están desreguladas, pueden provocar disfunción inmune y tisular. Los autores contribuyen a este tema definiendo las diferencias en el potencial de diferenciación y el establecimiento de células inmunes innatas entre la primera (día embrionario 13 [E13]) y la segunda (E18) ola de ETP en el timo en desarrollo. Los ensayos de cultivo unicelular demostraron un potencial de diferenciación restringido entre las ETP E13 en comparación con las ETP E18, generando las primeras sólo células inductoras de tejido linfoide (LTi) y células T. Además, los experimentos in vitro de cultivo de órganos tímicos fetales, recapitulados in vivo, revelaron que la generación de células T LTi y Vg51 gd se atribuyó específicamente a las ETP E13 y no a las ETP E18, lo que destaca que la generación de células inmunes innatas del timo está regulada temporalmente. De acuerdo con su potencial de diferenciación limitado, el análisis transcripcional unicelular reveló que los ETP E13 parecen estar preparados transcripcionalmente hacia LTi y perfiles invariantes de células T. Es importante destacar que estos datos sugieren una fuente previamente no apreciada de generación de células LTi fuera del hígado fetal (FL), que actualmente se entiende como la fuente principal de células LTi durante el desarrollo fetal. Además, se demostró que la dependencia de las células T Vg51gd residentes en el tejido tímico, las células T Vg61 gd en los ganglios linfáticos y la maduración de las células epiteliales del timo medular (mTEC) dentro del timo se atribuye principalmente a las ETP E13 a través de experimentos en los que la primera ola de el desarrollo tímico se bloqueó con un anticuerpo monoclonal anti-IL7Ra o con timectomía neonatal. En conjunto, estos datos sugieren fuertemente que un timo funcional depende de capas reguladas temporalmente de ETP con potenciales de diferenciación únicos (ver figura).

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Es digno de mención que en su intento de analizar los orígenes más antiguos de ETP, los autores utilizaron múltiples enfoques de rastreo de linajes para probar el origen de diferentes linajes. Utilizando un modelo de rastreo de linaje Il7raCreRosa26YFP establecido para detectar el progenitor más temprano de los ETP de IL7R1, los autores demostraron que aunque las células que expresan YFP1- marcadas por la expresión de IL7R se pueden detectar en el saco vitelino (YS) ya en E9.5, como se informó anteriormente,7 estos progenitores marcados con IL7R carecían de potencial linfoide en cultivo ex vivo. Esto contrasta marcadamente con los mismos progenitores (IL7R1) YS Kit1 en E10.5, que generaron fácilmente subconjuntos de células T en las mismas condiciones. Curiosamente, el perfil transcripcional de las células E9.5 YFP1 y YFP2 indicó que estas 2 poblaciones no diferían significativamente en la expresión de la transcripción, y solo 6 de 47 células YFP1 coexpresaron transcripciones de IL7Ra. La expresión transitoria del mensaje de IL7ra y la expresión superficial se describió recientemente en macrófagos residentes en tejidos, lo que sugiere un desacoplamiento del compromiso del linaje asociado a linfoides convencionales y el potencial de diferenciación durante la hematopoyesis fetal. Es importante destacar que el hallazgo del autor de la expresión transitoria de un marcador de linaje asociado a linfoides sin el potencial linfoide que lo acompaña desafía nuestra comprensión del potencial de diferenciación y el compromiso del linaje, enfatizando la importancia no solo del perfil transcripcional sino también de las pruebas in vivo de la contribución del linaje.

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Los autores reconocieron apropiadamente que el modelo constitutivo de rastreo de linaje Il7raCreRosa26YFP carece de la capacidad de rastrear fielmente el origen de las células linfoides derivadas de embriones debido a la expresión de YFP en células progenitoras y maduras posteriores. Para abordar este punto, también emplearon un modelo de rastreo de linaje Csf1rMeriCreMerRosa26YFP para definir mejor el origen de la primera ola de ETP durante la embriogénesis. Como las ETP solo se marcaron con el pulso de 4-hidroxitamoxifeno en E10.5 coincidente con la aparición de las células madre hematopoyéticas (HSC) y el coetiquetado de las poblaciones madre y progenitoras de FL, pero no con el pulso en E8.5, los autores proponen de manera convincente que los ETP se derivan exclusivamente de HSC2, y no de YS2. Sin embargo, es importante tener en cuenta que, si bien el mapeo del destino es un enfoque muy poderoso, muchos modelos de rastreo de linaje son imperfectos y se superponen. La implementación del etiquetado de pulsos dentro de diferentes ventanas de desarrollo sugerirá y puede sugerir orígenes dispares dependiendo precisamente de cuándo se induce la etiqueta y cómo se interpretan los datos. Todavía existe la necesidad de identificar marcadores moleculares más específicos de distintos progenitores embrionarios para distinguir con mayor precisión entre las diversas ondas de desarrollo inmunológico durante la embriogénesis. No obstante, el trabajo presentado por Elsaid et al refleja una contribución sustancial a la comprensión de los mecanismos que subyacen a las capas inmunes del desarrollo y cómo la inmunidad en capas contribuye a la generación de un sistema inmunológico funcional.

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Divulgación de conflicto de intereses: Los autores no declaran intereses financieros en competencia.

REFERENCIAS

1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux O, et al. Una ola de progenitores bipotentes restringidos por T/ILC da forma al microambiente del timo embrionario de una manera dependiente del tiempo. Sangre. 2021;137(8):1024-1036.

2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. Evolución en capas en el sistema inmunológico. Un modelo para la ontogenia y el desarrollo de múltiples linajes de linfocitos. Ann NY Acad Ciencias. 1992;651(1):1-9.

3. Ikuta K, Kina T, MacNeil I, et al. Se produce un cambio de desarrollo en el potencial de maduración de los linfocitos tímicos a nivel de las células madre hematopoyéticas. Celúla. 1990;62(5): 863-874.

4. Ginhoux F, Guilliams M. Ontogenia y homeostasis de macrófagos residentes en tejidos. Inmunidad. 2016;44(3):439-449.

5. Schneider C, Lee J, Koga S, et al. Células linfoides innatas del grupo 2 residentes en tejidos diferenciadas por ontogenia en capas y cebado perinatal in situ. Inmunidad. 2019;50(6): 1425-1438.e5.

6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. El mapeo del destino endotelial hemogénico revela el origen dual del desarrollo de los mastocitos. Inmunidad. 2018;48(6): 1160-1171.e5.

7. B¨oiers C, Carrelha J, Lutteropp M, et al. Contribución linfomieloide de un progenitor inmune restringido que emerge antes de las células madre hematopoyéticas definitivas. Célula madre celular. 2013;13(5):535-548.

8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. El receptor de interleucina 7 asociado a linfoides (IL7R) regula el desarrollo de macrófagos residentes en los tejidos. Desarrollo. 2019;146(14): dev176180.