Los lípidos y las gotitas de lípidos, uno de los culpables de la ERC, ¿cómo se detectan?
Aug 04, 2023
Estudios previos han sugerido que la fibrosis tubulointersticial es el principal mecanismo patológico de la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) y la insuficiencia renal. Sin embargo, los estudios existentes han encontrado que la muerte de los podocitos y la pérdida de función también son inseparables de la progresión de la ERC. Estas patologías están asociadas a diabetes e hipertensión pero también implican un mecanismo pasado por alto de acumulación de grasa en el parénquima renal y la aparición de gotitas lipídicas (LD) en las células renales.
Haga clic para extracto de cistanche tubulosa para la enfermedad renal
El 23 de julio de 2023, Nature Reviews Nephrology publicó una revisión de los Estados Unidos. Esta revisión proporciona una explicación detallada de la acumulación de lípidos, los lípidos circulantes y el daño renal por LD, y aclara la relación entre los lípidos y diversas enfermedades renales, así como los métodos de tratamiento correspondientes.
Mecanismos fisiopatológicos de los lípidos
01 Mecanismo fisiológico
Los riñones tienen una fuerte demanda de energía y no hay tabú sobre la fuente de energía. Tanto la glucosa (azúcar en la sangre) como los lípidos pueden ser fuentes de energía para los riñones. Los triglicéridos se convierten en ácidos grasos por lipólisis, que a su vez produce ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. Cuando los niveles de azúcar en la sangre son bajos, los cuerpos cetónicos se descomponen aún más en trifosfato de adenosina (ATP) bajo la catálisis de la acetil coenzima. Este paso se llama oxidación de ácidos grasos mitocondriales (FAO); cuando los niveles de azúcar en la sangre son altos, los cuerpos cetónicos se convertirán en triglicéridos y se almacenarán en LD (Figura 1 - Mitocondrias de células renales normales). En resumen, los lípidos son un complemento energético para los riñones, que puede aliviar eficazmente el problema del suministro insuficiente de energía a los riñones cuando los niveles de azúcar en sangre son bajos.
Figura 1 Utilización de lípidos por mitocondrias renales en estados sanos o con ERC
Observaciones: el azul es la mitocondria de las células renales sanas; el rojo es la mitocondria de las células renales en un estado de enfermedad.
02 Tres mecanismos patológicos principales
① Lípidos circulantes y gotitas de lípidos
La característica inicial de la ERC es el metabolismo anormal de los lípidos, con triglicéridos altos como característica principal. Además, muchos estudios han confirmado que otros lípidos circulantes tienen un alto grado de interacción con el riñón, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden afectar el sistema renina-angiotensina-aldosterona, las citocinas proinflamatorias , señalización de insulina y adipoquinas. Las señales anteriores están estrechamente relacionadas con la enfermedad renal diabética (DKD), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), el síndrome nefrótico y el síndrome de Alport.
A nivel celular, debido al exceso de triglicéridos circulantes y ácidos grasos libres (FFA), las células renales también tienen una mayor absorción de FFA a través de las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP). En este caso, en primer lugar, aumentará la DL, lo que provocará lipotoxicidad en las células renales; en segundo lugar, las mitocondrias absorberán más FFA, lo que puede conducir a la inhibición de genes relacionados con la FAO, lo que conducirá a una disminución en la producción de ATP y, finalmente, a una falla mitocondrial. Función/trastorno de función, incapaz de suministrar energía a las células renales normalmente; finalmente, la inhibición de la FAO conducirá a la inestabilidad del ADN mitocondrial (ADNmt), que se filtra al citoplasma, lo que favorece la aparición de inflamación. El mecanismo anterior es una de las razones importantes de la aparición de la ERC (Figura 1-mitocondrias renales en estado de enfermedad).
②Grasa alrededor del riñón y el seno
Para las personas con obesidad o metabolismo anormal de lípidos a largo plazo, el riesgo de acumulación excesiva de grasa en los senos perirrenales y renales es mayor. Una serie de evidencias han demostrado que el exceso de grasa perirrenal y del seno renal también puede afectar las funciones endocrinas, inmunes y vasoconstrictoras de los riñones del paciente, desencadenando así la ERC (Figura 2).
Figura 2 El efecto de la grasa perirrenal y sinusal en el riñón
Observaciones: Las grasas antes mencionadas afectarán la regulación endocrina normal, la regulación paracrina y la regulación autocrina del riñón, así como la liberación de factores de relajación perivascular, factores de vasoconstricción, factores de regulación inmune y citocinas.
Los datos clínicos han encontrado que la grasa perirrenal y sinusal, e incluso el tejido adiposo en el parénquima renal, se asocian con la ERC. El volumen de grasa perirrenal se correlacionó negativamente con el nivel de eGFR de los pacientes y se correlacionó con la microalbuminuria. Un gran número de estudios han confirmado que el seno renal y la grasa del parénquima renal son factores de riesgo para el desarrollo de ERC en pacientes diabéticos. En pacientes sin ERC, se demostró que la grasa del seno renal está asociada con la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos renales 21 (FGF-21), una de las características de la lesión renal.
③Efectos del desequilibrio del colesterol en los riñones
En humanos normales, las proteínas de unión reguladas por esteroles 1 (SREBP1) y 2 (SREBP2) se transportan desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi, donde se escinden y luego se transportan al núcleo para iniciar la síntesis de colesterol. El colesterol recién sintetizado se convierte en colesterol esterificado (CE) por la esterol O-aciltransferasa 1 (SOAT1) o se transporta fuera de la membrana plasmática por el transportador A1 del casete de unión a ATP (ABCA1) y el miembro 1 de la subfamilia G (ABCG1). HDL se forman en la sangre. LDL y HDL en la sangre se unen a PCSK9 en la membrana celular y regulan la producción de colesterol intracelular (Figura 3).
Figura 3 Mecanismo de metabolismo del colesterol de las células renales en personas sanas
Sin embargo, en pacientes con ERC, los reguladores clave de la familia PPAR, PPAR- y PGC-1, están regulados a la baja y reducen la expresión de genes relacionados con la FAO, lo que da como resultado el receptor X del hígado (LXR) y el receptor Farnesoide X en el hígado de los pacientes. (FXR) se regula al alza para producir más colesterol. El colesterol elevado aumenta el nivel de colesterol libre y se acumula como LD en las células renales. Al mismo tiempo, debido a la expresión reducida de ABCA1 y ABCG1, las células no excretarían el exceso de colesterol, lo que daría como resultado células hipercolesterolizadas. La hipercolesterolización es tóxica para las células y conduce a la apoptosis (Figura 4). Los estudios han demostrado que el exceso de colesterol conducirá principalmente a la apoptosis de los podocitos, lo que dará lugar a una serie de enfermedades renales.
Figura 4 Mecanismo de metabolismo del colesterol en células renales de pacientes con enfermedad renal
La relación entre los lípidos y diversas enfermedades renales
Aunque, el factor de riesgo tradicional y la comorbilidad común de la enfermedad renal es el metabolismo lipídico anormal, que se manifiesta clínicamente como dislipidemia, como triglicéridos elevados. Sin embargo, los médicos deben comprender que diferentes causas de enfermedad renal provocan diferentes mecanismos de dislipidemia. Si puede tratar la causa, puede obtener el doble de resultado con la mitad del esfuerzo. En la actualidad, los expertos dividen las enfermedades renales en dos categorías para facilitar que los médicos las traten.
01 nefropatía diabética
La diabetes se caracteriza por un aumento de azúcar en la sangre, lo que aumenta la acumulación de grasa en los riñones, envenena las células renales y conduce a la apoptosis. Por lo tanto, para los pacientes con DKD, el principal plan de tratamiento para la causa es la hipoglucemia y el control de la glucosa.
02 Enfermedad glomerular
La enfermedad glomerular provoca la inflamación de los glomérulos, lo que puede provocar un metabolismo anormal de los lípidos. En la investigación relacionada sobre podocitos humanos, la función y la localización de APOL1 en podocitos de personas normales son normales, lo que puede excretar colesterol LD normalmente y hacer que la concentración de colesterol intracelular sea normal. Sin embargo, APOL1 en podocitos de personas con enfermedades glomerulares se distribuye principalmente en el retículo endoplásmico y su expresión es anormal, por lo que no puede ayudar a los podocitos a excretar colesterol LD, lo que resulta en la acumulación de colesterol en los podocitos. Además, la apolipoproteína M (APOM) también fue muy variable en pacientes con enfermedad renal. Aunque el papel de la APOM en el metabolismo de los lípidos debe dilucidarse aún más, los estudios clínicos han encontrado que en pacientes con enfermedades glomerulares, la expresión de APOM en el riñón y el nivel de APOM en plasma son significativamente más bajos que en los controles sanos y son independientes. relacionados con eGFR. Se sugiere que la APOM plasmática puede ser un nuevo biomarcador de la progresión de la enfermedad glomerular.
Todos los estudios anteriores sugieren que el metabolismo anormal de los lípidos en pacientes con enfermedades glomerulares está estrechamente relacionado con la inflamación glomerular. Los expertos creen que la causa opuesta de la dislipidemia/metabolismo anormal de los lípidos en las enfermedades glomerulares es la inflamación glomerular. Solo después de que la inflamación glomerular se controle de manera efectiva, la dislipidemia/metabolismo anormal de los lípidos del paciente podrá restaurarse por completo a la normalidad.
tratamiento
En la actualidad, la terapia hipolipemiante para la enfermedad renal se ha estudiado durante muchos años y algunos medicamentos se han utilizado clínicamente, como las estatinas, los fibratos y la ezetimiba. En el pasado, se creía que los fármacos reguladores/reductores de lípidos no podían retrasar la progresión de la ERC, pero podían reducir el riesgo de eventos cardiovasculares/muerte en los pacientes. Tomando las estatinas como ejemplo, pueden reducir el LDL y aumentar los niveles de HDL en pacientes con ERC, reduciendo así el riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes, pero no pueden retrasar la progresión de la ERC. Sin embargo, el reciente advenimiento de una serie de nuevos fármacos hipolipemiantes/hipolipemiantes puede desafiar el concepto anterior.
01 niacina
La niacina es una vitamina que juega un papel importante en el metabolismo celular, regulando el metabolismo del colesterol y los triglicéridos. En pacientes con estadios de ERC 2-4, diabetes y dislipidemia, la niacina redujo los niveles de colesterol total, triglicéridos, LDL y fosfato, y aumentó los niveles de HDL. Curiosamente, en un estudio de población japonés, la ingesta de niacina se asoció inversamente con la progresión de la ERC.
02 Fibratos
La sabiduría convencional sostiene que los fibratos solo pueden usarse para la terapia de reducción de lípidos. Sin embargo, un metanálisis de 20 176 pacientes mostró mejoras en la proteinuria pero no en la TFGe y la creatinina sérica en pacientes tratados con fibratos. Además, el pemafibrato, un fibrato novedoso, mejoró el daño tubular renal y redujo los niveles de FFA y el estrés oxidativo en ratones.
03 -anillo de dextrina
Las ciclodextrinas son moléculas grandes que se mantienen unidas por anillos de polisacáridos de diferentes tamaños. Los estudios in vitro de -ciclodextrina han demostrado que reduce la acumulación de colesterol en los podocitos y previene la apoptosis de los mismos. En un modelo de ratón de DKD, la -ciclodextrina reduce el riesgo de progresión de la enfermedad renal. Además, la -ciclodextrina tuvo efectos similares en ratones con GEFS y síndrome de Alport.
04 ABC inductor
En la actualidad, los inductores ABC se pueden dividir en inductores ABCA1 e inductores ABCG1 según diferentes dianas. Los inductores ABCA1 pueden promover la salida de colesterol de las células renales en diferentes enfermedades renales, y en modelos de ratones DKD, los inductores ABCA1 pueden reducir el estrés oxidativo, reducir la proteinuria y restaurar los procesos del pie de los podocitos. Además, los estudios han demostrado que los inductores de ABCA1 previenen la ERC en ratones. Sin embargo, hay pocos estudios existentes sobre los inductores de ABCG1, y solo se encontró que puede inducir la salida de colesterol de las células renales.
05 Ezetimiba y SSO
Estudios previos han demostrado que la combinación de ezetimiba y estatinas puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC. Sin embargo, un estudio reciente demostró que ezetimiba puede reducir el contenido graso del parénquima renal. Además, el oleato de sulfonil-n-succinilo (SSO) en combinación con ezetimiba parece ser renoprotector y reduce la nefrolipotoxicidad.
06 Aféresis
La aféresis es un tratamiento no farmacológico que separa rápidamente los lípidos de la sangre, como las LDL, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y otros factores inflamatorios. Cuando la terapia con medicamentos no puede controlar los lípidos en la sangre, la aféresis puede reducir los lípidos en la sangre de manera rápida y efectiva, lo que es beneficioso para los pacientes con ERC. La aféresis parece disminuir el riesgo de progresión de la enfermedad renal mediada por lípidos, según un estudio reciente.
Finalmente, los agentes hipoglucemiantes como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2i), la metformina y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1RA).
Referencia:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Dismetabolismo de lípidos renales y acumulación de gotitas de lípidos en la enfermedad renal crónica. Nat Rev Nephrol. 2023 julio 27.
