Locus Coeruleus en la formación de la memoria y la enfermedad de Alzheimer

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Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad George Washington, Washington, DC, EE. UU.

2 Centro de Neurociencia, Instituto Nacional de Investigación Infantil, Hospital Nacional Infantil, Washington, DC, EE. UU.

3 Escuela Secundaria de Ciencia y Tecnología Thomas Jefferson, Alexandria, VA, EE. UU.

4 Departamento de Bioquímica, Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

5 Departamento de Anatomía, Fisiología y Farmacología, Universidad de Saskatchewan, Saskatoon, Canadá

Resumen

Las neuronas de catecolaminas del locus coeruleus (LC) en el tegmento pontino dorsal inervan todo el neuroeje, con acciones de señalización implicadas en la regulación de la atención, la activación, el ciclo sueño-vigilia, el aprendizaje,memoria, ansiedad, dolor, estado de ánimo y metabolismo cerebral. La co-liberación de norepinefrina (NE) y dopamina (DA) de las terminales LC en el hipocampo juega un papel en todas las etapas del procesamiento de la memoria del hipocampo. Esta regulación catecolaminérgica modula la codificación, consolidación, recuperación e inversión de la memoria basada en el hipocampo. Las neuronas LC en animales despiertos tienen dos modos de activación distintos: activación tónica (exploración) y activación fásica (explotación). Estos dos modos de activación ejercen diferentes efectos moduladores sobre las espinas dendríticas postsinápticas. En el hipocampo, los modos de disparo regulan la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo, que regulan diferencialmente la expresión de ARNm y la transcripción de proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP). Estas proteínas ayudan en las alteraciones estructurales de las espinas dendríticas, es decir, la potenciación estructural a largo plazo (sLTP), a través de la expansión y la depresión estructural a largo plazo (sLTD) a través de la contracción de las espinas dendríticas postsinápticas. Dado el papel del LC en todas las fases del procesamiento de la memoria, la degeneración del 50 por ciento de la población de neuronas LC que ocurre enenfermedad de alzheimer(AD) es un aspecto clínicamente relevante de la patología de la enfermedad. La pérdida de la regulación catecolaminérgica contribuye a la disfunción enmemoriaprocesos junto con funciones deterioradas asociadas con la atención y la realización de tareas. El papel multifacético de la LC enmemoriay el rendimiento de la tarea general y la estrecha correlación de la degeneración de LC con la progresión de la enfermedad neurodegenerativa lo implican juntos como un objetivo para las nuevas herramientas de evaluación clínica.

PALABRAS CLAVE:enfermedad de alzheimer, dopamina, locus coeruleus,memoria, norepinefrina

1. INTRODUCCIÓN

El locus coeruleus (LC) fue descrito en el siglo XVIII por Félix Vicq d'Azyr como una mancha azul situada en la protuberancia dorso-rostral del cerebro recién disecado. Contiene neuronas de tamaño mediano densamente empaquetadas que inervan todo el cerebro con proyecciones amielínicas. El LC proporciona inervaciones relativamente densas al tálamo y la amígdala, e inervaciones relativamente escasas a la neocorteza, el hipocampo, el cerebelo y la médula espinal (Levitt & Moore, 1978). Sin embargo, la LC es la principal fuente de inervación de norepinefrina (NE) en el cerebro (Aston-Jones & Cohen, 2005) y ahora se sabe que proporciona una inervación mixta de NE y dopaminérgica (DA) en el hipocampo (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). El LC tiene diversas funciones definidas por su amplia gama de dianas neuroanatómicas, estando implicado en aspectos de atención, activación, ciclo sueño-vigilia, aprendizaje,memoria, ansiedad, dolor, estado de ánimo y metabolismo energético cerebral (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). Para esta revisión, nos centraremos en la modulación de la memoria LC-NE/DA, lo que implica la codificación, consolidación, recuperación e inversión de la memoria basada en el campus de hipopótamo. Esta modulación se obtiene por la co-liberación de NE y DA desde el LC junto con la inervación dopaminérgica mesencefálica clásica del área tegmental ventral (VTA).

La liberación de NE en el cerebro activa la señalización en los adrenoceptores 1-, 2-, 1 y 2-. Estos receptores se expresan de forma heterogénea en el cerebro y están asociados con varias poblaciones celulares. Mientras que los astrocitos corticales expresan los cuatro tipos de adrenoceptores, la microglía cortical solo expresa 2- y 2-adrenoceptores y las neuronas corticales expresan 1, 2 y 1- adrenoceptores (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). Se cree que estos subtipos de receptores se activan diferencialmente por diferentes patrones de activación de las neuronas del LC, de modo que los adrenorreceptores responden a la interacción entre la activación tónica y la fásica, lo que agrega una dimensión de complejidad a las respuestas postsinápticas (Aston-Jones y Cohen). , 2005). Los patrones de activación tónicos y fásicos de las neuronas LC contribuyen amemoriaformación mediante la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo, que es un papel dicotómico fundamental de la LC en la regulación del aprendizaje y la formación de la memoria (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). Esta modulación noradrenérgica en formas específicas de procesamiento de la memoria del hipocampo se complementa con la señalización de DA en los receptores de dopamina D1/5 (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

Debido al importante papel de la LC en todas las fases de la formación y recuperación de la memoria, la degeneración progresiva de las neuronas LC y las inervaciones enenfermedad de alzheimer(AD) puede ser clínicamente relevante. La relación del número de células de LC con el DCL y la progresión de la EA fue destacada inicialmente por Wilson et al. en 2013. Demostraron que la densidad neuronal disminuida de LC tenía una asociación independiente con la progresión de las tasas de deterioro cognitivo (Wilson et al., 2013). Análisis post-mortem recientes muestran una pérdida de ~30 por ciento de neuronas LC en pacientes con deterioro cognitivo amnésico leve/grave (aMCI) en comparación con individuos cognitivamente intactos, a lo que sigue una pérdida neuronal adicional de ~25 por ciento tras la conversión a AD (Kelly et al. al., 2017). Por lo tanto, hay una degeneración sustancial y progresiva de las neuronas LC en la EA, que probablemente afecte la señalización de catecolaminas en el hipocampo y posiblemente altere los patrones tónicos/fásicos de las neuronas LC supervivientes. Una mejor comprensión de las consecuencias de la entrada reducida de LC-NE/DA al hipocampo puede informar nuevas estrategias terapéuticas en la EA (Kelly et al., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA/DOPAMINA EN LA FORMACIÓN DE LA MEMORIA

Para realizar sus funciones en la formación y recuperación de la memoria, el LC inerva tres sitios primarios en el cerebro, todos los cuales están en asociación funcional con el hipocampo: la amígdala basolateral (BLA), el área tegmental ventral (VTA) y la corteza prefrontal. PFC) (Figura 1). El hipocampo es una estructura compleja compuesta por tres subcampos principales CA1, CA2 y CA3, así como la inervación de la circunvolución dentada, el complejo subicular y la vía perforante de la corteza entorrinal (Schultz & Engelhardt, 2014). Para los propósitos presentes, consideramos el CA1, CA3, la circunvolución dentada y la corteza entorrinal como los principales elementos del hipocampo involucrados en la formación de la memoria. El hipocampo de la rata también se divide funcionalmente entre el hipocampo dorsal, que está asociado con la recuperación de la memoria, y el hipocampo ventral, que está relacionado con el aprendizaje del contexto (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

La participación del BLA y el hipocampo en la ansiedad y el miedo ha sido ampliamente estudiada durante los últimos 30 años (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Las lesiones en BLA o en el hipocampo inhiben la formación de recuerdos aterradores durante el condicionamiento, lo que puede imitarse mediante una infusión de antagonistas del glutamato en el hipocampo (McHugh et al., 2004). El efecto opuesto, el aumento de la respuesta al miedo, se observa tras la infusión de agonistas del receptor de glutamato en el hipocampo o la estimulación eléctrica de BLA. El uso de trazadores retrógrados monosinápticos demostró que la entrada de BLA al hipocampo es directa y se dirige específicamente a CA1 ventral (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017) con la preponderancia de entradas que se originan en la parte posterior en lugar de el BLA anterior (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).

Un cuerpo considerable de evidencia sugiere que los sistemas noradrenérgicos, dopaminérgicos y colinérgicos en BLA son moduladores importantes de la consolidación de la memoria. Las infusiones intra BLA de agonistas noradrenérgicos, dopaminérgicos o colinérgicos mejoran la retención de la memoria cuando se aplican después del entrenamiento y son fundamentales en la modulación de la retención de la memoria inducida por otros neurotransmisores (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). A su vez, la infusión de antagonistas noradrenérgicos o colinérgicos suprime la mejora de la memoria inducida por DA, glucocorticoides u opioides (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; Mello-Carpes & Izquierdo , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). En particular, la interacción entre el BLA y el hipocampo también se asocia con la memoria de reconocimiento social, que se ve significativamente afectada en la EA (Figura 1). Estudios recientes muestran que la alteración de la red BLA-hipocampo en cualquier dirección conduce a un deterioro en el reconocimiento social a través de la interrupción de los receptores de dopamina D1/5 y/o adrenoceptores en la región CA1 del hipocampo y BLA (Garrido Zinn et al., 2016). ). El BLA contribuye a modular la comunicación entre el hipocampo y la PFC, lo que posiblemente contribuya a los mecanismos de almacenamiento de la memoria. En el contexto del condicionamiento del miedo, la señalización del BLA al núcleo central cercano de la amígdala finalmente se comunica con el núcleo accumbens para apoyar la consolidación y recuperación de la memoria (Lim et al., 2017).

La entrada directa del LC es una de las principales fuentes de NE en BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Los estímulos condicionantes y la estimulación directa de LC o la estimulación de los terminales de fibra de LC que inervan el BLA desencadenan respuestas de miedo similares en roedores y dan como resultado un aumento de la activación de las neuronas BLA (McCall et al., 2015, 2017). Además, también es evidente un aumento de la ansiedad y la evitación cuando se utilizan quimeras de adrenoceptores/rodopsina para aumentar la activación en las neuronas BLA al imitar la activación de los receptores adrenérgicos (Siuda et al., 2015). Además, la infusión de antagonistas de los receptores adrenérgicos α en el BLA durante/poco después del condicionamiento o la estimulación inhibe la respuesta de miedo, mientras que una infusión de antagonistas de los receptores adrenérgicos α parece tener el efecto contrario (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).

Curiosamente, las neuronas LC no solo modulan la actividad de BLA, sino que también reciben información recíproca de la amígdala central (CeA), que a su vez recibe información de BLA, lo que sugiere una vía de retroalimentación entre BLA y LC (McCall et al., 2017). Durante las respuestas de estrés, CeA modula la actividad tónica de las neuronas LC-NE. La fotoestimulación de CeA aumenta la actividad tónica en LC, lo que conduce a una mayor evitación del comportamiento en roedores, hasta cierto punto escalando con la actividad tónica en LC. Por otro lado, la inhibición de la actividad tónica de las neuronas LC-NE disminuye la ansiedad. Curiosamente, la inervación descendente de CeA a LC parece originarse específicamente en las neuronas de la hormona liberadora de corticotropina (CRH plus) (McCall et al., 2017).

Estudios previos encontraron que el DA está involucrado en la consolidación de los recuerdos episódicos, la plasticidad sináptica y el aprendizaje espacial (Huang & Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing et al., 2010). Durante muchos años, se pensó que el VTA era la principal fuente de entrada de DA en el hipocampo (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). Sin embargo, durante la última década, este punto de vista ha sido desafiado por el descubrimiento de que las contribuciones de las entradas de VTA DA varían mucho entre las regiones del hipocampo. Mientras que el hipocampo ventral recibe una gran cantidad de proyecciones VTA, el hipocampo dorsal está escasamente inervado y solo ~10 por ciento de las proyecciones son dopaminérgicas (Gasbarri et al., 1994, 1997). Esta baja entrada de DA de VTA no puede ser la única responsable del efecto robusto de DA en el hipocampo dorsal, lo que sugiere la participación de entradas de DA que surgen de diferentes fuentes. Dado que la DA es el precursor inmediato de la síntesis de NE y que la DA en las sinapsis del hipocampo se elimina a través del transportador de NE de la membrana plasmática (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), hay una razón suponer que hay co-emisión de NE/DA desde terminales LC. De hecho, la activación eléctrica y/o farmacológica de LC aumenta los niveles de DA en el hipocampo y mejora la transmisión sináptica (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). Además, la desactivación selectiva de la tirosina hidroxilasa (la enzima limitante de la velocidad en la vía de síntesis de DA/NE) en las neuronas LC, pero no en las neuronas VTA, inhibe la mejora de la transmisión sináptica (Smith & Greene, 2012). Sin embargo, estos hallazgos no rechazan la participación de VTA en la formación de la memoria del hipocampo. Aunque el VTA de hecho proyecta la entrada dopaminérgica a la región CA2 del hipocampo, el VTA en sí mismo no es la fuente principal de entrada DA para las áreas del hipocampo involucradas en la formación de la memoria, como la circunvolución dentada (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016). ).

Estudios recientes sugieren que la liberación conjunta de NE/DA está involucrada en la formación de la memoria al controlar la transcripción y traducción de proteínas relacionadas con la plasticidad (PRP), que son factores clave en la formación de la columna vertebral. La LTP/LTD sostenida en las espinas postsinápticas fomenta la formación de la memoria a través del desarrollo de etiquetas sinápticas, que son marcadores hipotéticos de los cambios estructurales que subyacen al aprendizaje (Frey & Morris, 1997, 1998). Se cree que la formación de etiquetas sinápticas se inicia mediante la potenciación a corto plazo en la columna postsináptica, que genera un marcador molecular que actúa como un ancla en la columna para atraer productos de genes somáticos que permiten el almacenamiento y la consolidación de recuerdos (Rogerson et al., 2014). ). Si bien la inervación DA del cerebro medio del VTA podría contribuir a la formación de etiquetas, los estudios de rastreo retrógrado implican que las entradas catecolaminérgicas del LC son más claramente responsables (Takeuchi et al., 2016). Los autores de ese estudio concluyeron que la señalización de LC amplifica la LTP a través de la liberación conjunta de DA que actúa sobre los receptores D1/5 para mejorar la formación de la memoria del hipocampo y el aprendizaje espacial (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Este modelo sugeriría que la liberación conjunta de NE y DA de las terminales LC en el hipocampo dorsal mejora la consolidación de la memoria al amplificar la LTP para promover la formación de la memoria espacial. La señalización DA convergente derivada de VTA desempeñaría un papel de apoyo en este mecanismo. Por el contrario, la señalización de catecolaminas derivada de LC regula la interacción LTP/LTD que conduce a la síntesis de PRP y la formación de la columna vertebral para consolidar la memoria episódica del hipocampo y la memoria espacial (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuchi et al., 2016).

El PFC es otro elemento crítico en la red del hipocampo que codifica y recupera la memoria. Las proyecciones del PFC modulan la actividad del hipocampo a través de la corteza entorrinal en el lóbulo temporal medial. La teoría actual sostiene que el PFC de roedores recibe información contextual relevante para el aprendizaje del hipocampo ventral y controla la recuperación de la memoria a través de proyecciones hacia el hipocampo dorsal (Eichenbaum, 2017). En este modelo, las proyecciones de catecolaminas LC y VTA combinadas en la PFC ayudan a modular la formación de la memoria al consolidar la comunicación recíproca entre la PFC y el hipocampo. La aplicación de un antagonista del receptor D1/5 en el hipocampo dorsal o en la PFC medial resultó en alteraciones de la memoria de reconocimiento de objetos (De Bundel et al., 2013). De acuerdo con el escenario, ambas regiones del cerebro deben participar en la recuperación exitosa de la memoria, lo que se ve facilitado por la liberación conjunta teórica de NE y DA y su orientación concertada de los receptores D1/5 en la PFC y el hipocampo (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

A partir de estos hallazgos, es evidente que BLA, VTA y PFC juntos juegan un papel crucial en el apoyo al procesamiento y la recuperación de la memoria mediados por LC-NE/DA en el hipocampo (Figura 1). La liberación conjunta de catecolaminas en CA1 y DG ayuda a regular la modulación del punto de referencia del equilibrio LTP/LTD, un fenómeno que se conoce como metaplasticidad. En este proceso, la co-liberación de NE y DA ajusta el umbral de activación para inducir LTP o LTD, favoreciendo así uno u otro cambio plástico en la diana postsináptica (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). Este cebado inicial permite la LTP o LTD sostenida o suprimida en el objetivo postsináptico al aumentar el tráfico de la expresión de PRP y el inicio, la consolidación y la recuperación de varias formas de memoria del hipocampo. Esta liberación conjunta de catecolaminas también facilita el establecimiento de un equilibrio entre LTP/LTD en las tres áreas del hipocampo mencionadas anteriormente: CA1, CA3 y DG. Además de los efectos sobre el equilibrio LTP/LTD, la liberación de NE en el hipocampo facilita ondas y ondulaciones agudas (SWR) en CA1 y CA3, que son patrones oscilatorios descritos por primera vez en registros de EEG realizados durante la inmovilidad y el sueño. Se cree que estos SWR ayudan en la consolidación de la memoria del hipocampo (Ul Haq et al., 2016). Las disminuciones en SWR en la región CA3 están asociadas con el sueño o la inmovilidad, mientras que los aumentos en las regiones CA1 y CA3 están asociados con una mejor consolidación de la memoria (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). Además, estudios recientes han destacado el papel de SWR en el circuito CA3-DG. En este modelo, SWR en CA3 es responsable de la codificación, almacenamiento y recuperación de la memoria, mientras que DG ayuda en la separación de patrones de entrada de la corteza entorrinal (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 ACTIVIDAD FÁSICA Y TÓNICA DE LAS NEURONAS LC EN LA FORMACIÓN DE LA MEMORIA

Los estudios electrofisiológicos de los patrones de activación de las neuronas LC han revelado dos modos distintos de actividad, que se designan como activación tónica y fásica. La importancia fisiológica de estos dos modos de activación se ha descrito principalmente en el contexto conductual de la optimización del rendimiento, la atención y la excitación en la toma de decisiones (Aston-Jones y Cohen, 2005). Es de gran importancia comprender cómo se modulan estos aspectos del comportamiento en función de los patrones de activación de las neuronas LC. En particular, estos dos estados de actividad de la LC no son mutuamente excluyentes para lograr una tarea determinada. Más bien, un equilibrio funcional entre estados se describe mejor en el modelo de relación de Yerkes-Dodson (Figura 2), en el que la actividad tónica tiene dos resultados principales: activación tónica alta que conduce a un comportamiento de distracción (exploración) en ratas, o activación tónica baja o ausente en ratas. asociación con actividades no alertas de falta de atención como el sueño (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). En este modelo, el disparo fásico de las neuronas LC-NE se asocia con el estado de alerta y la excitación conductual que lleva a la participación en la tarea. Sin embargo, el patrón de disparo fásico no predomina cuando se completa con éxito la tarea (Figura 2). Esto sugiere que existe un equilibrio entre la tasa de activación tónica mediana y la frecuencia de los picos en la activación fásica, lo que contribuye a completar con éxito la tarea conductual actual. Tal tarea puede denominarse un comportamiento exploratorio en el que el sujeto explota un estado elevado de atención junto con el aprendizaje y la memoria activados para completar una tarea con éxito. En este modelo, los intervalos de mayor actividad fásica ayudan a filtrar los estímulos que distraen y, por lo tanto, mantienen un mejor desempeño de la tarea, mientras que los intervalos de menor actividad tónica respaldan enfoques conductuales alternativos para lograr el objetivo (Rajkowski et al., 2004). La alternancia entre estos dos estados de actividad neuronal LC facilita la desconexión de los procesos específicos de la tarea. Esto significa que el comportamiento asociado con la interacción de la activación tónica y fásica contribuye a los procesos de toma de decisiones y es responsable de mapear los estímulos relevantes para la tarea en una respuesta adecuada, que involucra principalmente la actividad motora dirigida a un objetivo (Aston-Jones & Cohen, 2005). ). La selección y ejecución de la actividad motora también sirven para proporcionar información sobre el proceso interno relevante, ya que la selección de la respuesta adecuada está dictada en gran medida por la recuperación de la memoria. Este modelo de función LC se desarrolló aún más mediante la asignación de una definición refinada de la optimización del desempeño de tareas, en la que se describe un conjunto de procesos de decisión que involucran percepción, memoria, evaluación y, finalmente, la acción (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall). , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). Aunque la memoria es un proceso multifactorial, el modelo de Yerkes-Dodson proporciona un marco para inferir posibles déficits en la recuperación de la memoria al observar resultados de actividad motora inesperados (Figura 2).

Este modelo conceptual está incorporado en la teoría de la ganancia adaptativa, que vincula intrínsecamente dos formas de memoria, ya que la teoría se basa en el almacenamiento de información en la memoria a largo plazo y su posterior recuperación. En estudios destinados a comprender este aspecto de la actividad de LC, se entrenó a ratas durante varias semanas en un conjunto de tareas asociadas. Después de alcanzar el criterio, las ratas fueron tratadas justo antes de la prueba de retención de la memoria con el 2-antagonista de los receptores adrenérgicos idazoxan, que aumentó la activación y mejoró la señalización en los receptores postsinápticos de las neuronas LC debido al bloqueo de los autorreceptores (Sara & Devauges, 1989 ). El tratamiento con idazoxan condujo a menos errores en el desempeño de tareas en comparación con los ratones no tratados. Los autores concluyeron que la actividad fásica mejorada de LC facilitó el resultado del procesamiento de decisiones basado en la memoria. Esa conclusión está respaldada por otros estudios que muestran que la manipulación de la función LC-NE afecta la memoria de trabajo, de modo que el tratamiento con 2-agonistas de adrenoceptores como la clonidina o la guanfacina facilitó el rendimiento de la memoria de trabajo en monos de edad avanzada (Avery et al., 2000; Mao et al., 1999; Rama et al., 1996; Ramos et al., 2006). Sin embargo, dado que estas interacciones moleculares son más difíciles de cuantificar, sigue existiendo la necesidad de desentrañar las interacciones entre la señalización LC fásica y tónica en la formación y recuperación de la memoria. En los estudios citados anteriormente, el adrenoceptor 2-fue el único objetivo farmacológico, pero otras clases de adrenoceptores en el hipocampo también pueden mediar los efectos de la actividad de LC en la formación, consolidación y recuperación de recuerdos (Gao et al., 2016). ; O'Dell et al., 2015). Otros estudios dirigidos a los adrenoceptores excitatorios 1- o - podrían dilucidar el papel de la NE en la formación de la memoria, al igual que los estudios que investigan las interacciones con los receptores de dopamina D1/5 en la formación y recuperación de la memoria (Hansen, 2017).

4 REGULACIÓN LTD Y LTP EN ESPINAS SINÁPTICAS NEURONALES

La activación de las neuronas LC juega un papel clave en la plasticidad sináptica a largo plazo, no solo mejorando la LTP en roedores, sino también facilitando la LTD como un mecanismo celular de almacenamiento de memoria (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). En un modelo necesariamente simplista, la LTP media en la formación y consolidación mejoradas de la memoria al provocar una LTP estructural inicial (sLTP) para iniciar la formación de PRP (Figura 3). Sin embargo, una LTP sostenida activa la formación de la columna a través de la liberación del glutamato, lo que genera cambios en la transcripción del ARNm y la traducción de proteínas en la columna postsináptica y, en última instancia, regula la fase de expansión y estabilización del desarrollo de la columna (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Los estudios celulares y moleculares indican que la LTP sostenida aumenta la liberación de calcio intercelular, lo que conduce a la activación de elementos de respuesta de calcio corriente abajo (Figura 3). El principal de ellos es la proteína quinasa II dependiente de Ca2 plus/calmodu lin (CaMKII), que es una proteína quinasa específica de serina/treonina responsable de activar varios factores críticos en el agrandamiento de la columna que proceden a una contracción del tamaño de la columna conocida como estabilización. (Chang et al., 2017; Lee et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). En esta cascada de señalización de Ca2 plus, Rac1, Cdc42, RhoA y Ras son reguladores clave entre las dos fases de agrandamiento y estabilización de la columna que siguen a la LTP inicial (Figura 3). Si bien Rac1 y RhoA son cruciales durante la fase de expansión inicial, Rac1, Cdc42 y Ras desempeñan funciones importantes en la estabilización del ARNm y las proteínas asociadas con la fase de estabilización (Figura 3). Otros estudios muestran que la localización celular de CaMKII durante la sLTP transitoria inicial influye en el resultado de un episodio posterior de sLTP sostenida (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 LA PÉRDIDA DE ACTIVIDAD DE LC EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Una de las principales características de la patología de la EA es la degeneración progresiva de las neuronas del LC (Figura 4). La prevalencia de ovillos neurofibrilares, que están compuestos por la proteína tau asociada a los microtúbulos, es el mejor marcador patológico de la progresión de la EA en el cerebro. Mientras que las proteínas tau endógenas generalmente se localizan en los axones neuronales, durante las primeras etapas de la EA, se detecta tau hiperfosforilada en los somas y las dendritas antes de la formación de marañas neurofibrilares y la pérdida neuronal. De hecho, un estudio histológico exhaustivo de más de 2300 cerebros de 1 a 100 años de edad reveló la dinámica temporal de los cambios patológicos asociados con la EA en las proteínas tau (Braak et al., 2011). Un objetivo principal de ese estudio fue identificar los primeros cambios en la fosforilación aberrante de tau en las serinas 202 y 205 utilizando el anticuerpo AT8. Los hallazgos identificaron a las neuronas LC como la población celular que mostraba la aparición más temprana de inmunorreactividad para AT8, antes del inicio en regiones clásicamente positivas para tau, como la corteza entorrinal (Braak et al., 2011). Es importante destacar que ese estudio y la preponderancia de la evidencia experimental de otras fuentes han demostrado que la patología tau se propaga por todo el cerebro a través de un mecanismo "similar a un prión". Los datos transversales sugieren que la siembra local de agregados de tau conduce a la transferencia a regiones cerebrales vecinas, donde las especies patológicas de tau funcionan como una plantilla para la agregación de tau en neuronas previamente sanas.

Para determinar la relación de la fosforilación de tau con la hipótesis del prión, se realizó un estudio de seguimiento para investigar la capacidad de siembra de tau en el LC (Kaufman et al., 2018). En ese estudio, la siembra de tau fue seguida por tauopatía en las cortezas trans-entorrinal y entorrinal, mientras que la capacidad de siembra no se detectó dentro de la LC hasta etapas posteriores de AD. Por lo tanto, el trabajo adicional que incluye el uso de una gama más amplia de anticuerpos fosfo-tau, así como moléculas de tau fosfo-nulas y fosfo-miméticas, podría ayudar a desentrañar la fosforilación de tau en la LC de la capacidad de siembra de tau. En un estudio post-mortem, un grupo de (n=10) pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico (aMCI) tuvieron una pérdida del 30 por ciento de las neuronas LC-NE en comparación con los controles normales de la misma edad (NCIS), y otro Se observó una reducción del 25 por ciento en el grupo que murió con EA (Kelly et al., 2017). Por lo tanto, la etapa final de la EA implicó una pérdida de ~55 por ciento de neuronas LC en comparación con los controles de la misma edad (Figura 4). Un análisis posterior mostró que las puntuaciones de las pruebas cognitivas en los subgrupos sin deterioro cognitivo (NCI) y aquellos con aMCI mostraron una correlación significativa (r ~ 0.5) con los recuentos de neuronas LC post mortem. Entre las diversas puntuaciones clínicas, la puntuación cognitiva global (GCS), la memoria episódica, la memoria de trabajo y la capacidad visuoespacial tenían correlaciones significativas con los recuentos de LC (p < 0,05).="" en="" particular,="" no="" hubo="" correlaciones="" significativas="" con="" la="" puntuación="" del="" miniexamen="" del="" estado="" mental,="" la="" memoria="" semántica="" y="" la="" velocidad="" de="" percepción="" en="" los="" otros="" exámenes="" clínicos.="" el="" análisis="" de="" las="" transcripciones="" de="" arnm="" en="" los="" tres="" conjuntos="" de="" muestras="" post-mortem="" mostró="" una="" expresión="" reducida="" de="" genes="" implicados="" en="" la="" respiración="" mitocondrial="" y="" la="" homeostasis="" redox.="" los="" autores="" también="" observaron="" aumentos="" en="" la="" densidad="" de="" las="" placas="" neuríticas="" y="" la="" desregulación="" de="" la="" plasticidad="" estructural="" con="" la="" progresión="" de="" la="" enfermedad="" en="" la="" cl="" de="" muestras="" de="" tejido="" con="" ea="" post="" mortem="" con="" progresión="" creciente="" de="" la="" enfermedad="" (kelly="" et="" al.,="">

La investigación con roedores respalda la importancia funcional del LC en el inicio de la patología tau, y recientemente también se revelaron déficits de comportamiento similares a los de la EA en modelos de roedores que involucran al LC. En un estudio, ratas TgF344 (que contenían mutaciones suecas en la proteína precursora de amiloide y mutaciones Δ exón 9 en presenilina 1) mostraron patología de tau en el LC antes del desarrollo de tau hiperfosforilada en la corteza entorrinal o el hipocampo (Rorabaugh et al. ., 2017). En el mismo estudio, el aprendizaje espacial se vio afectado en ratas TgF344, y la activación de LC usando DREADD fue suficiente para restaurar el aprendizaje inverso. En otro estudio, se investigó el papel de tau en los cambios cognitivos mediante la transducción en la CL de ratas TH-Cre, una forma pseudofosforilada del gen tau humano (Ghosh et al., 2019). Estas ratas genéticamente modificadas fueron probadas por su capacidad para discriminar olores. Como era de esperar, la inyección de tau específicamente en ratas de 14–16-meses de edad resultó en deficiencias en la discriminación de olores unos 5–6 meses más tarde, imitando así la anosmia de la EA. En conjunto, estos estudios recientes con roedores respaldan las primeras observaciones realizadas por Braak y sus colegas y resaltan la importancia de la patología temprana en la progresión de la enfermedad de LC a AD.

Además de la pérdida de señalización y función neurológica normal, la evidencia acumulada describe el impacto inmunológico de la pérdida de NE en el SNC. Por lo tanto, datos recientes han demostrado que la degeneración de NE provoca una retracción de los procesos microgliales en sus estados de reposo y activación a través de una señalización alterada en 2- y 2-adrenoceptores (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019 ). La pérdida degenerativa de este neurotransmisor en el SNC provoca disfunción microglial y aumento de la neuroinflamación. En modelos murinos, se ha demostrado que la NE es responsable de suprimir la transcripción proinflamatoria, la producción de citocinas y quimiocinas en la microglía (Heneka et al., 2010). Ese estudio también mostró que la disminución de la concentración de NE en el cerebro conduce a una motilidad reducida de la microglía a los sitios de las placas amiloides y al inicio alterado de la fagocitosis activa, incluso extendiéndose a los efectos sobre la poda sináptica. Además, un estudio sobre la activación de microglía por lipopolisacárido mostró la muerte inducida por NOS2 de neuronas corticales de rata en cultivo (Madrigal et al., 2005). Esta apoptosis fue causada por la sobreproducción de IL-1 e IL-1b, que son citocinas proinflamatorias clave. En el mismo estudio, la aplicación de NE redujo la producción de citoquinas, iniciando un rescate de las neuronas corticales (Madrigal et al., 2005). Curiosamente, se observaron alteraciones concomitantes en las células gliales GFAP plus e Iba1 plus en la CL de ratas modelo TgF344 AD de 16-meses de edad, y la infusión de pseudo-fosfo-tau humana en la CL dio como resultado la acumulación de tau humana. en neuronas corticales y microglia (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). De acuerdo con estos resultados experimentales, las muestras post-mortem humanas sugieren que la neuroinflamación continua y progresiva ocurre durante la enfermedad de EA, y la extensión de esta neuroinflamación es un factor crucial en el aumento de la mortalidad (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 DISCUSIÓN

La inervación LC-NE/DA está involucrada en todas las etapas de la formación, consolidación y recuperación de la memoria basada en el hipocampo, y la degeneración de LC en la EA es un marcador temprano y un factor clave en la progresión de la enfermedad y los síntomas cognitivos. La participación de la degeneración de LC puede tener implicaciones para nuevas intervenciones terapéuticas. La patología de LC es un hallazgo destacado en el análisis post-mortem de pacientes con EA (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). De hecho, algo de degeneración de LC está presente en las primeras etapas de la enfermedad, lo que podría ser un factor que contribuye a los deterioros cognitivos (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). Han surgido asociaciones claras entre la pérdida de neuronas LC-NE y las manifestaciones clínicas antemortem de las deficiencias neurológicas en pacientes con EA, lo que sugiere que la degeneración de LC es un biomarcador de la progresión de la enfermedad. De hecho, los estudios de PET con el ligando transportador de noradrenalina (S, S)-[18F] FMeNER-D2 muestran una clara disminución en la densidad de unión en LC y en el tálamo, que es la región terminal más densa (Gulyas et al., 2010).

Dado que la EA se manifiesta con múltiples síntomas que no siempre se distinguen fácilmente de los de otras formas de demencia, mejorar la precisión del diagnóstico precoz permitiría una atención adecuada del paciente. Las pruebas neuropsiquiátricas o cognitivas informadas por la comprensión de la contribución de LC NE/DA en los procesos de memoria del hipocampo podrían ayudar a identificar defectos en la LC. Actualmente, las pruebas clínicas para la sospecha de EA evalúan múltiples aspectos de la memoria, la retención, el estado de ánimo, la función motora y la disfunción cognitiva. Sin embargo, observamos la aparente relación entre la señalización NE alterada y los aspectos conductuales del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), que pueden superponerse con los cambios cognitivos en la EA. Esto implica que las pruebas cognitivas extraídas de la literatura sobre el TDAH pueden facilitar el diagnóstico temprano de la EA. En otros dominios, el grado individual de pérdida de NE puede contribuir a aspectos conductuales específicos de la EA (Herrmann et al., 2004). La consideración del componente noradrenérgico de los aspectos del cuadro clínico y fisiopatológico de la EA podría resultar crucial en el diseño de futuras intervenciones, que tienen más probabilidades de ser eficaces cuando se implementan temprano en la progresión de la enfermedad.