La fatiga prolongada por COVID no se predice mediante los niveles plasmáticos de IL-6 prepandémicos en pacientes con COVID-19 leve

Abstracto

Objetivo y diseño La fatiga es un síntoma destacado en la población general y puede aparecer después de una infección viral, incluida la infección por SARS-CoV2 que causa COVID-19. La fatiga crónica que dura más de tres meses es el síntoma principal del síndrome post-COVID (conocido coloquialmente como COVID prolongado). Se desconocen los mecanismos subyacentes a la fatiga prolongada por COVID. Nuestra hipótesis es que el desarrollo de fatiga crónica a largo plazo está impulsado por el estado inmunológico proinflamatorio de un individuo antes del COVID-19.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Sujetos y métodosAnalizamos los niveles plasmáticos prepandémicos de IL-6, que desempeña un papel clave en la fatiga persistente, en N=1274 adultos que viven en la comunidad de TwinsUK. Los participantes positivos y negativos de COVID-19- posteriores se clasificaron según las pruebas de antígenos y anticuerpos del SARS-CoV-2. La fatiga crónica se evaluó mediante la Escala de Fatiga de Chalder.

ResultadosLos participantes-19-positivos para COVID mostraron una enfermedad leve. La fatiga crónica fue un síntoma prevalente entre esta población y significativamente mayor en los participantes positivos versus negativos (17% versus... 11%, respectivamente; p=0.001). La naturaleza cualitativa de la fatiga crónica determinada por las respuestas individuales al cuestionario fue similar en los participantes positivos y negativos. Los niveles plasmáticos de IL-6 prepandémicos se asociaron positivamente con la fatiga crónica en individuos negativos, pero no positivos. El IMC elevado se asoció con fatiga crónica en los participantes positivos.

ConclusionesLos niveles elevados preexistentes de IL-6 pueden contribuir a los síntomas de fatiga crónica, pero no hubo un mayor riesgo en personas con COVID leve-19 en comparación con personas no infectadas. El IMC elevado también aumentó el riesgo de fatiga crónica en pacientes con COVID leve-19, en consonancia con informes anteriores.

Palabras claveCOVID prolongado · Fatiga crónica · IL-6 · Infamación · IMC

Introducción

La fatiga es un síntoma común de la COVID-19 y es una de sus manifestaciones clínicas agudas y posagudas más pronunciadas [1]. Las manifestaciones duraderas, las llamadas COVID prolongadas, son un tema de gran interés. Las personas afectadas informan fatiga junto con dificultad para respirar, dolor de cabeza y pérdida del sentido del gusto y el olfato [2]. Aún no se han determinado los mecanismos que subyacen a la persistencia de los síntomas a largo plazo. Hasta la fecha, la exploración de biomarcadores sanguíneos después de la infección por COVID-19 no ha revelado una asociación con marcadores inflamatorios o recuento de glóbulos blancos [3].

La citocina interleucina (IL)-6 tiene un papel reconocido en el desarrollo de la fatiga en muchos entornos clínicos, incluida la artritis inflamatoria autoinmune (revisada en [4]) y el cáncer [5]. Es un factor establecido de respuestas agudas a la COVID-19, y el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IL-6 reduce la mortalidad en casos graves de COVID-19 [6, 7]. IL-6 también se considera un mediador clave de los síntomas neuropsiquiátricos del COVID prolongado, incluida la fatiga [8]. Finalmente, un estudio de aleatorización mendeliana de síntomas depresivos ha sugerido que IL-6 manifiesta una influencia causal sobre la fatiga, así como sobre los problemas de sueño y las tendencias suicidas [9].

Nuestra hipótesis es que la fatiga por COVID a largo plazo está impulsada, al menos en parte, por el estado inmunológico preexistente de un individuo. Anteriormente hemos demostrado que la fatiga crónica inducida por el tratamiento con interferón alfa (IFN-) para la infección crónica por el virus de la hepatitis B se predice mediante niveles basales más altos de IL-6 e IL-10, así como una elevación exagerada de IL-6 e IL-10, en respuesta al tratamiento [10]. Además, el aumento de la edad es un factor de riesgo importante tanto para la gravedad de la enfermedad como para la longevidad después de la infección por SARS-CoV-2 [2]. El envejecimiento se ha asociado con niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, como TNF- e IL-6, y niveles reducidos del mediador antiinflamatorio IL-10 [11, 12]. Un entorno proinflamatorio crónico relacionado con la edad puede mediar en el riesgo de susceptibilidad a la COVID-19 y fatiga prolongada por la COVID. Para probar esta hipótesis, analizamos los niveles de citocina proinflamatoria IL-6 en plasma recolectado antes de la pandemia de SARS-CoV-2 en una muestra de cohorte longitudinal de adultos del Reino Unido, que fueron evaluados durante la pandemia para detectar enfermedades crónicas. síntomas de fatiga e infección por SARSCoV-2.

Materiales y métodos

Muestra y fenotipado.

Los participantes fueron seleccionados del Registro de Gemelos del Reino Unido (TwinsUK), una cohorte de adultos que es representativa de la población general en cuanto a estilo de vida y rasgos relacionados con la salud [13]. Se obtuvo el permiso ético y los participantes dieron su consentimiento plenamente informado; Se cumplió la Declaración de Helsinki. El registro comprende 14.500 voluntarios gemelos mono y dicigóticos del mismo sexo de la población general del Reino Unido reclutados a partir de registros de gemelos anteriores y campañas mediáticas nacionales. La cohorte es predominantemente femenina (83%) y principalmente de ascendencia del norte de Europa [14]. Las muestras y los datos para este proyecto se recopilaron como parte de iniciativas de investigación en curso sobre cómo no causar daños, así como de investigaciones más recientes sobre COVID-19. La selección y agrupación de los participantes se muestran en la Fig. 1. Se invitó a los participantes (n=5755) a completar un Cuestionario de Experiencia Personal (CoPE) de COVID-19 que incluía preguntas sobre la infección por COVID-19, temas relacionados síntomas y fatiga durante los tres meses anteriores [15]. CoPE se completó en varias oleadas durante la pandemia: abril de 2020, agosto de 2020, noviembre de 2020 y abril de 2021. Los participantes también proporcionaron suero para pruebas de antígenos y anticuerpos de COVID-19 en múltiples momentos durante la pandemia, con recolecciones primarias de n =506 en abril de 2020, n=5165 en agosto de 2020, n =137 en noviembre-diciembre de 2020 y n=4291 en abril-mayo de 2021.

Seguimos las pautas sobre la interpretación de los resultados de las pruebas de anticuerpos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-tests-guidelines.html) para asignar el estado de infección natural por COVID-19 a partir de los resultados de las pruebas de antígenos con hisopo; y ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA), pruebas de anticuerpos de Roche anti-Nucleocápside (anti-N) y anti-Spike (antiS) [16] realizadas tanto en el King's College de Londres como en laboratorios de terceros, como se describió anteriormente [17]. Se clasificaron las personas con una prueba de antígeno positiva en cualquier momento durante el período de administración del cuestionario CoPE, que dieron positivo en anticuerpos anti-S antes de la fecha de vacunación COVID-19 autoinformada, o que dieron positivo en anticuerpos anti-N en cualquier momento. como casos positivos de COVID-19- Las personas con resultados negativos de antígeno o anticuerpo anti-N, o resultados negativos de anticuerpos anti-S antes de la vacunación contra la COVID-19, se clasificaron como COVID-19 negativos o como controles. Aquellos con anticuerpos anti-N negativos y resultados de antígeno negativos pero anti-S positivos después de la vacunación contra la COVID-19 fueron excluidos del análisis ya que los anticuerpos anti-S se generan en respuesta a la vacunación. También se excluyeron del análisis las personas sin resultados de pruebas de laboratorio de antígenos o anticuerpos.

Dentro del cuestionario CoPE, se utilizó la Escala de Fatiga de Chalder (CFQ) [18] para clasificar a los participantes entre los que experimentaban fatiga crónica y los que no. El CFQ consta de 11 preguntas relativas a los aspectos físicos y mentales de la fatiga. La confiabilidad del CFQ se ha demostrado en entornos clínicos y no clínicos [18, 19]. Las respuestas del CFQ se extrajeron de los cuestionarios CoPE administrados en agosto y noviembre del 2020. Las respuestas se codificaron como 0 ("Menos de lo habitual", "No más de lo habitual") o 1 ("Más de lo habitual", "Mucho más de lo habitual") y luego se sumaron las puntuaciones de diferentes preguntas y se asignó un diagnóstico de fatiga a aquellos con una puntuación resumida de 4 o más [19]. A los voluntarios que informaron fatiga en ambos momentos se les diagnosticó fatiga crónica porque duró 3 meses o más. Aquellos que informaron fatiga en un solo momento fueron eliminados del estudio.

Los niveles de IL-6 prepandémicos se determinaron utilizando muestras de plasma obtenidas entre 1997 y 2018 (mediana de 2009). Las muestras se analizaron utilizando el ensayo de inflamación Olink Target 96 (https://www.olink.com/products-services/target/infammati on/). Cuando había varias muestras de plasma disponibles, seleccionamos la muestra prepandémica más reciente. Los niveles de IL-6 se expresaron como expresión de proteína normalizada en la unidad arbitraria Olink en la escala log2.

análisis estadístico

Se examinó un modelo generalizado de efectos mixtos con fatiga crónica como variable de respuesta categórica dicotómica y niveles de IL-6 como predictor, ajustando por edad, índice de masa corporal (IMC) y sexo como efectos fijos. La estructura familiar y la cigosidad se consideraron factores aleatorios. Los niveles de IL-6 se ajustaron según la edad y el IMC, seguido de la transformación de los residuos a una distribución normal utilizando la función de norma en un entorno estadístico R. El modelo se ajustó para participantes positivos y negativos para COVID-19-por separado. Se realizó una serie de análisis de sensibilidad. El primero investigó la integridad de la muestra a lo largo del tiempo y comprendió únicamente muestras de plasma recolectadas dos años antes de la pandemia; el segundo fue el análisis sin ajuste de los niveles de IL-6 para la edad y los niveles de IMC. Finalmente, repetimos el análisis después de excluir a los individuos con enfermedades inflamatorias importantes (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; n=11).

Resultados

Prevalencia de la fatiga

Después de seleccionar a los participantes que informaron el mismo estado de fatiga en ambos momentos, la muestra para el análisis estuvo compuesta por un total de n{{0}} participantes, de los cuales n=282 fueron clasificados como COVID-19 positivo, y n=162 se clasificaron como con fatiga crónica (Tabla 1). Ninguno de los participantes positivos para COVID-19-había sido hospitalizado, por lo que su COVID-19 se consideró relativamente leve. La prevalencia de fatiga a largo plazo fue del 17,4 % entre los participantes positivos para COVID-19-y del 11,4 % entre los participantes negativos-19-para COVID (p=0exacta de Fisher).011). Los participantes positivos para COVID-19-eran en promedio dos años más jóvenes que los participantes negativos-19-para COVID, y no se observaron diferencias en el IMC (Tabla 1). Dos (1,1%) y nueve (0,7%) casos de enfermedad inflamatoria grave fueron reportados por personas con y sin fatiga crónica, respectivamente (prueba exacta de Fisher p=0.641).

Estructura de la fatiga

La naturaleza cualitativa de la fatiga crónica fue similar en los participantes positivos y negativos de COVID-19-, sin diferencias en la prevalencia de respuestas positivas en el CFQ (Tabla 2).

Niveles de IL-6

En la muestra total, la fatiga crónica se asoció con niveles elevados de IL-6 en plasma prepandémico, que persistieron después de ajustar los niveles de citocinas por edad, sexo, IMC y estado de COVID-19; la fatiga crónica también se asoció con niveles más altos de IMC (Fig. 2).

El análisis estratificado estableció que los niveles plasmáticos de IL-6 prepandémicos estaban elevados en los participantes con fatiga crónica en el grupo COVID-19-negativo. No se observó la misma relación en el grupo positivo para COVID-19-(Tabla 3). También calculamos la prevalencia de fatiga en participantes COVID-19-positivos y COVID-19-negativos estratificados por niveles altos y bajos de IL prepandémica-6. Definimos los niveles altos y bajos de IL-6 como valores iguales o superiores al percentil del 75 % de la distribución de IL-6 e iguales o inferiores al percentil del 25 %, respectivamente. Se encontró que la prevalencia de fatiga era significativamente mayor en el grupo con un nivel alto de IL-6 en comparación con el grupo con un nivel bajo de IL-6 en participantes negativos para COVID (17,5 % frente a 7,6 %, p{{2{ {25}}}}.001); sin embargo, no se encontraron tales diferencias en el grupo COVIDpositivo (19,2% vs 19,0%, p=0.999). El análisis de sensibilidad de los participantes a los que se les extrajo plasma no antes del 2017 mostró similitud con el análisis principal:=0.653 ± 0.375, p=0.{{54 }}814; y =−0.760 ± 0,625, p=0.224 para participantes COVID-19-negativos y COVID-19-positivos, respectivamente) . El análisis de sensibilidad sin ajustar los niveles de IL-6 para la edad y los niveles de IMC en el momento de la recolección de plasma, produjo resultados casi idénticos al análisis principal: =0.321 ± 0,115, p=0.005 ; y =− 0,061 ± 0,180, p=0.774 para participantes COVID-19-negativos y COVID-19-positivos, respectivamente. El análisis de sensibilidad, excluyendo los casos de enfermedad inflamatoria importante, también produjo resultados casi idénticos: =0.307 ± 0,108, p=0.004; y =-0.078 ± 0,166, p=0.639, para participantes COVID-19-negativos y COVID-19-positivos, respectivamente.

IMC

Un IMC más alto se asoció con fatiga crónica en los participantes positivos para COVID-19-y en toda la muestra (Tabla 3). Para explorar la relación entre la fatiga crónica y el IMC en participantes positivos para COVID-19-, examinamos grupos por IMC (IMC < 18,5; n=6), peso saludable (IMC > 18,5 y < 25; n {{ 9}}), sobrepeso (IMC > 25 y < 30; n=102) y obesidad (IMC mayor o igual a 30; n=59). Hubo una diferencia significativa en la prevalencia de estos grupos en casos positivos de COVID-19-con y sin fatiga crónica (χ2=8.3, gl=3, valor de p=0. 040; figura 3). Esto se debió en gran medida a una menor prevalencia de peso saludable y una mayor prevalencia de obesidad en participantes positivos para COVID-19-con fatiga crónica.

Discusión

Este es uno de los primeros estudios que examina los niveles de citocinas inflamatorias preinfecciosas y la posterior fatiga crónica a largo plazo en participantes que experimentaron una enfermedad leve por COVID-19. Descubrimos que los niveles elevados de IL-6 prepandémicos aumentaban el riesgo de desarrollar fatiga en voluntarios adultos que nunca habían tenido COVID-19; sin embargo, los niveles de IL-6 prepandémicos no predijeron la fatiga en nuestro grupo positivo para COVID-19-. Este hallazgo está en consonancia con otras investigaciones y estudios sobre fatiga posviral y posinfecciosa en una población general [20, 21]. Anteriormente demostramos que mayores elevaciones de citoquinas proinflamatorias en respuesta al tratamiento con IFN se asociaron con el desarrollo de fatiga persistente [10]. En ese estudio, también observamos un papel que desempeñan los niveles más altos de citocinas de IL-6 y los niveles más bajos de IL-10 antes del tratamiento y el desarrollo de fatiga crónica, lo que condujo a la hipótesis actual.

Si bien nuestro grupo positivo para COVID-19-no fue hospitalizado y, por lo tanto, se clasificó como enfermedad "leve", es probable que IL-6 y otras citoquinas proinflamatorias alcancen niveles altos durante la infección por COVID-19 [20]. muy por encima de los niveles asociados con factores de riesgo bien conocidos, como el IMC elevado [21]. En conjunto, estos y nuestros hallazgos sugieren que cualquier elevación de las citoquinas proinflamatorias circulantes, ya sea una desregulación inflamatoria prolongada y de bajo grado o una respuesta aguda a una infección, aumentará el riesgo de fatiga crónica, con niveles más altos de citoquinas asociados con un mayor riesgo. El estado inmunológico inicial o los niveles de citoquinas de un individuo sano solo pueden predecir la fatiga crónica en ausencia de una elevación pronunciada de citoquinas, como una respuesta aguda a una infección viral o bacteriana.

Nuestra hipótesis de que la fatiga crónica en adultos que viven en comunidades después de la infección por SARS-CoV-2 se debía a un estado inmunológico proinflamatorio preexistente) no fue respaldada por nuestros resultados.

Sin embargo, sí encontramos una asociación estadísticamente significativa entre un IMC más alto y la fatiga a largo plazo en los participantes positivos para COVID-19- (Tabla 3). Esto es consistente con un estudio que demuestra una asociación entre la obesidad y la fatiga mientras se controlan otros posibles contribuyentes, incluidos los niveles de IL-6 [22]. De hecho, se cree que casi un tercio de la IL-6 circulante es producida por los adipocitos [23], lo que coincide con el hecho de que el IMC es un factor de riesgo importante para la fatiga crónica. Es interesante señalar que la relación entre el IMC y la fatiga crónica no fue evidente en los participantes negativos a la COVID-19-, una asociación que suele ser evidente en la población [24].

Además de esto, un IMC más alto y la edad avanzada son factores de riesgo bien establecidos de COVID grave-19 [22], y ambos se asocian con una mayor inflamación sistémica [23]. Nuestros hallazgos muestran que después de una fatiga crónica leve por COVID-19 no parece ser cualitativamente diferente de otras formas de fatiga crónica, al menos según el CFQ, que es una herramienta bien validada para discriminar entre fatiga clínica y no clínica. condiciones [19]. No está claro si esto es cierto para enfermedades más graves que requieren hospitalización.

La limitación más pronunciada de este estudio es el enfoque en una sola citoquina y reconocemos que es probable que otros mediadores inflamatorios como el TNF- también contribuyan a la fatiga crónica.

En resumen, nuestro trabajo arroja luz sobre el papel de la IL-6 en la fatiga crónica general, pero no respalda un papel específico de los niveles de IL-6 en el desarrollo de la fatiga crónica después de una COVID leve{{2 }}.

AgradecimientosEl estudio fue financiado por la subvención #KENN {0} de Kennedy Trust. JML cuenta con el apoyo del NIHR Birmingham Biomedical Research Centre y CMP del South London and Maudsley NHS Foundation Trust & King's College London Biomedical Research Centre; Las opiniones expresadas aquí son las de los autores y no necesariamente las del NHS, NIHR o el Departamento de Salud y Atención Social. Mario Falchi cuenta con el apoyo de la subvención del MRC MR/T004142/1. TwinsUK está financiado por Wellcome Trust, Medical Research Council, Versus Arthritis, European Union Horizon 2020, Chronic Disease Research Foundation (CDRF), Zoe Ltd y la Red de Investigación Clínica (CRN) y el Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR). con sede en Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust en asociación con King's College London.

Contribuciones de autorAdquisición de datos clínicos: NC, ED, CS, KJD, MHM. Adquisición y preprocesamiento de datos de citoquinas: NR, MF, MBF. Análisis de datos: NC, NR, MBF, AB. Preparación de manuscritos: MBF, FMKW, IGS, JML, PF, CP. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito.

Disponibilidad de datosLos conjuntos de datos analizados en el estudio actual están disponibles previa solicitud en el repositorio de TwinsUK (https://twinsukapps.kcl.ac.uk/data_request).

Declaraciones

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses para revelar.

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