El papel de las vías descendentes serotoninérgicas y noradrenérgicas en el funcionamiento cognitivo basado en el rendimiento en reposo y en respuesta al ejercicio en personas con trastornos crónicos asociados al latigazo cervical: un estudio cruzado controlado aleatorio, parte 2

3.4. El efecto de una dosis única de un ISRS o un NRI selectivo sobre el rendimiento cognitivo en respuesta al ejercicio aeróbico submáximo en personas con CWAD

Based on the interaction effects, no significant differences were revealed between the medication conditions (no medication, Citalopram, Atomoxetine) on cognitive performance in response to a bout of acute submaximal aerobic exercise in people with CWAD (p>{{0}}.05). Sin embargo, al realizar comparaciones por pares (antes y después del ejercicio submáximo) dentro de cada condición de medicación, se observaron mejoras significativas en la atención selectiva para el tiempo de reacción de Stroop incongruente (p=0.025, d=− 0,70) y tiempo de reacción de elección para el tiempo de reacción de Stroop congruente (p=0.018, d=−0,92) y categoría (p=0.012,d=−0,65 ) se encontraron después del ejercicio para la condición sin medicación (Figura 3; estadísticas detalladas presentadas en la Tabla 4).

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Por el contrario, después de la ingesta de citalopram o atomoxetina, tanto la atención selectiva como la sostenida empeoraron significativamente, y el tiempo de reacción simple (PVT) aumentó significativamente después del ejercicio (p<0.05) (Figures 3 and 4; Table 4). More specifically, people with CWAD showed significantly decreased accuracy in Stroop reaction time incongruent after the submaximal exercise bout on the Atomoxetine assessment day (p=0.030, d=−0.50). Additionally, participants showed a significantly higher number of lapses during the PVT after exercise compared to the pre-exercise result on the Atomoxetine assessment day (p=0.034,  d=0.64) (Figure 4). After intake of Citalopram, Stroop accuracy negative priming significantly worsened after the aerobic exercise (p=0.015, d=−0.65) (Figure 3). Furthermore, after Citalopram intake, simple reaction time significantly increased postexercise, thus sustained attention worsened (p = 0.021, d = 0.53) (Figure 4).

4. Discusión

Este innovador estudio investigó los efectos de una dosis única de un ISRS y un NRI selectivo sobre el rendimiento cognitivo en reposo y en respuesta al ejercicio en personas con CWAD. En reposo, la ingesta de una dosis única de Atomoxetina tuvo una influencia positiva en los resultados de la tarea de Stroop de una sola condición al disminuir el tiempo de reacción de elección durante la condición congruente de Stroop en comparación con el tiempo de reacción congruente de Stroop medido sin la ingesta de Atomoxetina (pequeña tamaño del efecto). El último hallazgo de una mejor atención selectiva está en línea con nuestra hipótesis. Sin embargo, la atomoxetina no tuvo ningún efecto aislado significativo sobre todas las demás variables de rendimiento cognitivo en personas con CWAD. Además, no se pudieron demostrar efectos significativos de una dosis única de citalopram sobre el funcionamiento cognitivo en reposo en personas con CWAD. Es de destacar que los posibles efectos secundarios informados de ambos medicamentos que podrían influir en la cognición son somnolencia, problemas para dormir y fatiga [65]. No obstante, una dosis aguda de citalopram o atomoxetina no empeoró el rendimiento cognitivo en reposo en personas con CWAD en comparación con la condición sin medicación. Además, los niveles de fatiga fueron similares en todos los días de evaluación.

Podría ser posible que la activación de la transmisión noradrenérgica previa al ejercicio y el posterior aumento de la disponibilidad de norepinefrina después del uso de atomoxetina mejoraran la atención selectiva, pero es necesario seguir trabajando en esta área. La ingesta de citalopram no tuvo un efecto aislado significativo sobre el rendimiento cognitivo, según los hallazgos en personas sanas [46,66,67].

Este estudio proporciona la novedosa idea de que los efectos positivos de una serie de ejercicio aeróbico agudo sobre la atención selectiva y el tiempo de reacción de elección (tamaños de efecto de medianos a grandes) solo podrían detectarse cuando las personas con CWAD no tomaban ISRS ni NRI selectivos. Además, los síntomas de WAD, como el dolor (según nuestro estudio anterior [9]) y la fatiga, no se exacerbaron ni inmediatamente ni 24 h después del ejercicio.

Se planteó la hipótesis de una influencia positiva del ejercicio aeróbico agudo sobre el funcionamiento cognitivo, por un lado, porque esto se ha demostrado en pacientes con síndrome de fatiga crónica [68] y en personas sanas [35,36]. Además, en diversas afecciones de dolor crónico hay pruebas de que la terapia con ejercicios tiene un efecto positivo sobre el funcionamiento cognitivo [69-73]. Por otro lado, existe cierta evidencia del empeoramiento de los síntomas después del esfuerzo físico en mujeres con CWAD [18]. Sin embargo, en un estudio reciente, los pacientes con CWAD no percibieron una mayor sensibilidad al dolor después del ejercicio aeróbico [74].

Se supone que los mecanismos que podrían explicar los efectos beneficiosos observados del ejercicio aeróbico agudo sobre el funcionamiento cognitivo están impulsados ​​por respuestas fisiológicas al ejercicio. Estas respuestas comprenden cambios en la frecuencia cardíaca y las catecolaminas plasmáticas, niveles elevados de factores de crecimiento como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) [35] y neurotransmisores cerebrales como la norepinefrina, la serotonina y la dopamina, que median la mejora de la cognición inducida por el ejercicio. [33,34].

La ingesta de una dosis única de atomoxetina resultó en un empeoramiento de la precisión del Stroop, tiempo de reacción incongruente y más errores de omisión durante el PVT en respuesta a la serie de ejercicio agudo (tamaño del efecto medio). De manera similar, una dosis única de Citalopram resultó en un empeoramiento del tiempo de reacción de precisión de Stroop (cebado negativo) y dio lugar a una disminución de la atención sostenida después del ejercicio en comparación con la condición previa al ejercicio (tamaño del efecto medio). Estos últimos resultados no concuerdan con nuestras hipótesis. Debido a que no se midieron los cambios, por ejemplo, en los niveles de BDNF, serotonina y norepinefrina en respuesta al desempeño del ejercicio, no podemos afirmar qué mecanismos explicaron los cambios observados en el funcionamiento cognitivo después del ejercicio.

Posiblemente, el aumento agudo de los niveles de serotonina y norepinefrina en el cerebro inducido por la medicación tuvo una influencia negativa en el efecto mediador de estas monoaminas sobre el rendimiento cognitivo en respuesta al ejercicio. Por otro lado, podría ser que la dosis única aguda de ambos fármacos de acción central no fuera adecuada para activar con éxito las vías descendentes serotoninérgicas y noradrenérgicas en respuesta al ejercicio y, por tanto, para obtener efectos positivos sobre la cognición post-ejercicio. Por lo tanto, el presente estudio tiene implicaciones clínicas limitadas. Se puede concluir que se recomienda a los médicos no utilizar dosis únicas de citalopram o atomoxetina para mejorar el rendimiento cognitivo en reposo o en respuesta al ejercicio en personas con CWAD.

Limitaciones y recomendaciones para futuras investigaciones

Se deben tener en cuenta las siguientes limitaciones. Como no pudimos demostrar efectos de interacción significativos y un tamaño de muestra pequeño aumenta el riesgo de cometer un error de tipo II, se justifica realizar más investigaciones con un tamaño de muestra más grande antes de poder sacar conclusiones firmes.

Este estudio solo investigó los efectos de una dosis única de citalopram y atomoxetina en personas con CWAD. Para garantizar concentraciones máximas en el momento de la prueba, se indicó a todos los participantes que tomaran citalopram (20 mg por vía oral; Citalopram Sandoz®) durante cuatro horas y atomoxetina (40 mg por vía oral; Strattera®) durante una hora y media, respectivamente. antes del inicio programado de su cita [41,42]. Sin embargo, las personas con dolor crónico suelen tomar estos medicamentos durante un período prolongado. Quizás, estos medicamentos deberían tomarse durante un período más prolongado antes de que ejerzan efectos positivos sobre la influencia que ejerce el ejercicio sobre el funcionamiento cognitivo. De hecho, el inicio de acción del citalopram para la depresión es aproximadamente de 1 a 4 semanas, y la respuesta completa puede tardar de 8 a 12 semanas después del inicio. El trabajo futuro debería examinar si la administración a largo plazo de Citalopram tiene efectos diferentes, como se observa aquí. Además, este ensayo no está controlado con placebo. No incluimos una condición con un medicamento placebo que podría haber sido útil para cegar a los participantes también durante el día de la prueba sin medicamento y para mejorar la comprensión de los mecanismos subyacentes. Originalmente, teníamos la intención de incluir un grupo de placebo, pero el comité de ética no nos permitió hacerlo.

La atención selectiva mejorada combinada con la ausencia de agravamiento de los síntomas post-esfuerzo en respuesta al ejercicio aeróbico agudo en individuos con CWAD indica la relevancia de realizar más ensayos controlados aleatorios para estudiar los efectos de la terapia de ejercicio aeróbico gradual sobre el funcionamiento cognitivo.

5. Conclusiones

En conclusión, una dosis única de atomoxetina mejoró la atención selectiva solo en una condición de Stroop, y una dosis única de citalopram no afectó el funcionamiento cognitivo en reposo en personas con CWAD. Sólo sin la ingesta de medicamentos la atención selectiva mejoró en respuesta al ejercicio, mientras que ambos medicamentos de acción central empeoraron el rendimiento cognitivo en respuesta a una serie de ejercicio aeróbico submáximo en personas con CWAD. Se justifica realizar más investigaciones con tamaños de muestra más grandes. Examinar la influencia del uso a largo plazo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina en la respuesta fisiológica al entrenamiento físico y los efectos posteriores sobre el funcionamiento cognitivo en personas con dolor crónico es una vía de investigación futura.

Contribuciones de autor:Conceptualización, JN y KI; metodología, KI, IC, MM, IH y MDK; validación, IC, JN, MM, MDK, ER, EH, RP, WVB, IH y KI; análisis formal, MDK, IC y KI; investigación, IC, JN, MM, MDK, ER, EH, RP, WVB, IH y KI; recursos, IH, JN y KI; curación de datos, KI; redacción: preparación del borrador original, IC y KI; redacción: revisión y edición, IC, JN, MM, MDK, ER, EH, RP, WVB, IH y KI; visualización, CI; supervisión, KI y JN; administración de proyectos, KI; adquisición de financiación, JN, KI e IH Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Esta investigación fue financiada en parte por el Fondo Científico Willy Gepts del Hospital Universitario de Bruselas, número de subvención WFWG-22. Iris Coppieters, investigadora postdoctoral en la Vrije Universiteit Brussel, recibe financiación de la Fundación de Investigación de Flandes (FWO) [G007217N], Bélgica. Eva Huysmans es becaria de investigación de doctorado financiada por la Fundación de Investigación de Flandes (FWO) [1108619N], Bélgica. Roselien Pas y Emma Rheel están financiados por una cátedra otorgada por la Academia Berekuyl/Colegio Europeo de Terapia Linfática Descongestiva, Países Bajos, a la Vrije Universiteit Brussel, Bélgica. Wouter Van Bogaert está financiado por la Agencia para la Innovación en Ciencia y Tecnología (IWT): Programa de Investigación Biomédica Aplicada (TBM) [150180].

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Bruselas/Vrije Universiteit Brussel y cumplió con la Declaración de Helsinki. Los medicamentos del estudio se produjeron de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación. Todos los participantes fueron informados detalladamente sobre los procedimientos del estudio y firmaron un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el estudio. Este estudio se registró en ClinicalTrials.gov (N.º de identificador NCT01601912).

Declaración de consentimiento informado:Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Declaración de disponibilidad de datos:Comuníquese con el autor correspondiente para obtener los datos de la investigación. Todas las solicitudes para obtener los datos de la investigación serán consideradas por el equipo de investigación.

Expresiones de gratitud:Los autores desean agradecer a Menno Franken y Elien Vanderlinden por su ayuda con la recopilación de datos. Los autores desean agradecer a Roos Colman y Wilfried Cools por su ayuda con los análisis de datos estadísticos.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción del manuscrito; o en la decisión de publicar los resultados.

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