Seguimiento longitudinal a largo plazo de una cohorte AD-HIES: el impacto del diagnóstico temprano y la inscripción en los centros IPINet en la historia natural del síndrome de Job
Oct 30, 2023
Abstracto
El síndrome de Job, o síndrome de hiperinmunoglobulina E autosómico dominante (AD-HIES, STAT3-Dominante Negativo), es un error congénito de la inmunidad (IEI) poco común con afectación multiorgánica y daño posinfeccioso de larga duración. Los registros longitudinales son de primordial importancia para mejorar nuestro conocimiento de la historia natural y el tratamiento de estos trastornos raros. Este estudio tuvo como objetivo describir la historia natural de 30 pacientes italianos con AD-HIES registrados en la red italiana de registro de inmunodeficiencia primaria (IPINet). Este estudio muestra la incidencia de las manifestaciones presentes en el momento del diagnóstico versus las que surgieron durante el seguimiento en un centro de referencia para IEI. El tiempo medio de retraso diagnóstico fue de 13,7 años, mientras que la edad de aparición de la enfermedad fue<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.
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Palabras clave
AD-HIES, síndrome de Job, inmunodeficiencia, errores congénitos de la inmunidad, STAT3, neumatocele, infecciones estafilocócicas, candidiasis mucocutánea, COVID-19
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Introducción
El síndrome de hiperinmunoglobulina E (IgE) autosómico dominante (AD-HIES) es un error congénito de inmunidad (IEI) complejo y poco común con una incidencia anual de aproximadamente uno por millón de habitantes [1]. AD-HIES STAT3-El Dominante Negativo (DN) se reconoce como un trastorno multisistémico con características tanto inmunológicas como no inmunológicas, que se distingue por un ensayo clínico de eccema, infecciones estafilocócicas recurrentes de la piel y los pulmones y niveles elevados de IgE sérica ( por encima de 2000 UI/ml) debido a mutaciones de pérdida de función (LOF) del gen transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) [2]. El trastorno fue descrito por primera vez por Davis et al. en 1966 y se llamó síndrome de Job [3] porque el dolor y las llagas de AD-HIES les recordaban las llagas y pústulas supurantes de la piel que soportó el personaje bíblico Job (Job 2:7). Seis años después, Buckley et al. informaron una enfermedad similar con infecciones recurrentes, dermatitis grave, niveles elevados de IgE sérica y rasgos faciales distintivos, y la llamaron "síndrome de Buckley" [4]. Dos años más tarde, con la identificación de niveles elevados de IgE, Hill propuso el controvertido nombre de "síndrome de hiperIgE" (HIES) [5]. Hoy en día, el término AD-HIES (OMIM #147060) describe a los pacientes que presentan niveles bajos de marcadores inflamatorios durante infecciones y otras manifestaciones multisistémicas, distintas de la inmunodeficiencia. En 1999, Grimbacher et al. investigaron a 70 de los familiares de 30 pacientes con HIES e informaron de un trastorno multisistémico con un patrón de herencia de EA de un solo locus [6]. En 2007, Meneghishi et al. identificó un transductor de señal y activador de la transcripción -3 (STAT3) como el gen causante de la enfermedad en AD-HIES debido a mutaciones dominantes negativas en el dominio de unión al ADN [2, 7]. La proteína STAT3 es un efector posterior de las citocinas inductoras de T helper 17 (T17), incluidas la interleucina (IL)-6, IL-12 e IL-23, y es esencial para la diferenciación de Células T17, que son importantes para eliminar hongos y bacterias extracelulares mediante la producción de citocinas, como IL-17 e IL-22. Una mutación en este gen podría desencadenar una activación deficiente de las células T17 y posteriores reacciones inflamatorias defectuosas contra patógenos [8-10] y una falta de células B de memoria circulantes [11, 12]. Comprender las vías moleculares del AD-HIES podría explicar la alta incidencia de infecciones causadas por especies de Staphylococcus y Candida características de este trastorno [13]. Los nuevos conocimientos sobre la vía STAT3 pueden mejorar nuestra comprensión sobre un mejor tratamiento de los pacientes con AD-HIES. Recientemente, se han informado fenocopias de AD-HIES (deficiencia autosómica recesiva de ZNF341, deficiencia parcial de la cadena del receptor común gp130 codificada por IL6ST y mutaciones en ERBB2IP) [14-16]. Basado en el fenotipo extendido de la enfermedad, se ha desarrollado un sistema de puntuación para mejorar el diagnóstico clínico, conocido como puntuación NIH HIES [17]. La puntuación modificada desarrollada en 2010 predice la probabilidad de que un individuo con niveles elevados de IgE sérica tenga una mutación en el gen STAT3 [8]. Los tratamientos convencionales incluyen profilaxis antimicrobiana y terapias para controlar la recurrencia y la gravedad de las infecciones, mientras que se están explorando nuevas estrategias de tratamiento, como anticuerpos monoclonales dirigidos a manifestaciones alérgicas y trasplante de médula ósea [1]. Se han informado varios análisis nacionales o internacionales de pacientes con AD-HIES que investigan defectos moleculares y celulares, incluidos 60 pacientes franceses [18], 85 pacientes de EE. UU. [19], dos cohortes chinas de 17 y 20 pacientes [20, 21]. , 19 iraníes [22] y 103 pacientes de la India (27 genéticamente confirmados) [23]. Este artículo describe la historia longitudinal y natural de 30 pacientes italianos genéticamente confirmados con AD-HIES STAT3-DN inscritos en el registro de inmunodeficiencias primarias de la red italiana (IPINet), proporcionando datos clínicos que se suman al conocimiento clínico en este campo. . El estudio destaca la importancia del Registro IEI para la recopilación de datos longitudinales sobre AD-HIES y la mejora de la condición de los pacientes cuando son atendidos en un centro de referencia.
Pacientes y métodos
El Registro IPINet
The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>En este estudio se consideran adultos de 18 años. Todos los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado. El comité de ética local aprobó el estudio del protocolo de registro.
Análisis de mutaciones
Los pacientes fueron analizados para detectar mutaciones en STAT3 mediante secuenciación de Sanger o NGS. Las muestras de sangre se enviaron al Laboratorio de Referencia IPINet en el Instituto Angelo Nocivelli de Medicina Molecular, Brescia, Italia. Un paciente fue diagnosticado en la Universidad de Pavía [27]. Se inscribieron seis pacientes en el UCL College of London. Estos pacientes contribuyeron a la cohorte internacional que permitió la identificación del gen causante de la enfermedad STAT3 [8]. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para el análisis genético y recibieron asesoramiento genético.
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análisis estadístico
Las características clínicas y los datos de laboratorio de cada paciente se recopilaron longitudinalmente desde el nacimiento hasta el 2019 (o la muerte). Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y se calcularon utilizando IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Nueva York, NY).
Resultados
Demografía
En 2019, nueve de los 62 centros IPINet inscribieron a 30 pacientes italianos (17 hombres y 13 mujeres) con AD-HIES, lo que representa el 0,089 % del total de 3352 pacientes en el registro IPINet, lo que confirma que AD-HIES es un IEI muy raro [24]. La cohorte también comprende ocho pacientes "históricos" que fueron seguidos durante varios años antes de que se iniciara el registro. Veinte de los pacientes italianos eran adultos y diez niños. Según la edad de los pacientes en el último encuentro en 2019, la edad media de la cohorte fue de 24,7 años (DE ± 14,2 años; mediana, 23,6; rango, 3,2 a 49,2). La edad media de inicio de los síntomas fue de 12 meses (mediana, 4 meses; rango, 0-6,1 años) y el 66,7% de los pacientes desarrollaron síntomas antes del primer año de vida. La edad media en el momento del diagnóstico clínico fue de 16,6 ± 13,9 años (mediana, 12,1; rango, 4 meses a 45,8 años). El retraso diagnóstico se calculó como el tiempo transcurrido entre el primer síntoma de presentación y la fecha del diagnóstico genético o clínico (fig. 1). Si ambas fechas estaban disponibles, se utilizó la fecha más temprana. La media del tiempo de retraso diagnóstico fue de 13,7±13,2 años (mediana, 10,1; rango, 4 meses a 44,8 años), siendo ocho pacientes diagnosticados durante la tercera o cuarta década de la vida (fig. 1). El tiempo de observación, calculado desde el inicio de los síntomas hasta 2019, fue de 721,1 años para toda la cohorte, con un periodo medio de seguimiento tras el diagnóstico de 9,3±7,9 años/paciente (mediana de tiempo de seguimiento, 6,7; rango, 2 meses a 36,6 años) y un período de seguimiento acumulado de 278,7 años para los 30 pacientes.
Supervivencia
En 2019, se reportaron 27 pacientes (90%) vivos y tres fallecidos (10%). Un paciente falleció por hemorragia pulmonar masiva a la edad de 28 años por erosión de la vena bronquial en el contexto de bronquiectasias severas después de 17 años de seguimiento. Otro paciente falleció a la edad de 39 años, sólo 3 años después del diagnóstico de AD-HIES y su llegada al centro, debido a la progresión concomitante de linfoma y cáncer secundario de cabeza-cuello. El tercer paciente falleció por sepsis grave no controlada a la edad de 46 años con un diagnóstico post mortem de AD-HIES, que fue confirmado mediante análisis genético. AD-HIES fue reconocido en ambos últimos pacientes después del diagnóstico de sus hijos. Estos pacientes presentaban un "fenotipo AD-HIES completo": rasgos faciales típicos, infecciones recurrentes graves, eccema crónico grave intratable y abscesos cutáneos.
Fig. 1 Edad de toda la cohorte AD-HIES al inicio, diagnóstico y momento de seguimiento. El gráfico de barras muestra la edad de los pacientes en 2019. Las tres partes de las barras se componen de la edad de inicio (negro), el tiempo de retraso del diagnóstico (gris claro) y el tiempo de seguimiento (gris oscuro). El símbolo "Ŧ" identifica a los tres pacientes fallecidos
Mutaciones STAT3
Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Once casos (36,7%) eran familiares (incluidos cinco parientes), ninguno de los cuales era consanguíneo, mientras que los casos restantes eran esporádicos. Todas las mutaciones identificadas fueron sin sentido, excepto una deleción (V463del) y una mutación LOF heterocigótica negativa dominante de STAT3 [28], que resultó en cambios en las proteínas, como se detalla en la Fig. 2 y la Tabla 1. Dos mutaciones de STAT3 informadas previamente (R382W y V637M) se identificaron en cinco y siete pacientes, respectivamente. La variante P639L STAT3 se detectó en dos pacientes de la misma familia que presentaban el fenotipo clínico típico de AD-HIES. El padre murió de linfoma no Hodgkin tres años después de su diagnóstico de AD-HIES. Asano et al. describieron mutaciones patógenas en el mismo residuo (P639) [28]. La variación M660A STAT3 se identificó en un paciente con erupción cutánea y eccema en un recién nacido, infecciones y anomalías faciales típicas, y se ha informado que mutaciones conocidas en el mismo residuo (M660) son patógenas [28, 29]. Las variantes de STAT3 identificadas en esta cohorte fueron evaluadas previamente en términos de actividad biológica por nuestro grupo y otros autores, lo que reveló que actúan de forma dominante-negativa (Tabla 1) [28, 29].
Fig. 2 Cohorte completa AD-HIES: mutaciones identificadas en el gen STAT3
Tabla 1 Variantes STAT3 identificadas
Datos de laboratorio al diagnóstico.
En el momento del diagnóstico, el nivel de IgE sérica osciló entre 961 y 54.805 kU/ml, con una mediana del nivel superior a 5.000 kU/ml (media, 10.253,2 kU/ml; DE ± 13.225,03). La mediana del recuento absoluto de eosinófilos en sangre fue de 438,9 células/μl con un rango de 128 a 18.543 células/μl (media, 1537 células/μl; DE ± 3587,7). El nivel sérico de IgG fue inferior a dos desviaciones estándar en dos pacientes con deficiencia de IgG2. Un paciente tenía deficiencia selectiva de IgA.
Características clínicas al inicio, diagnóstico y seguimiento Al inicio de la enfermedad (Fig. 3)
La historia del paciente fue notable en 93,3% (28/30) por afectación de la piel. La erupción cutánea del recién nacido fue el primer signo clínico en el 50% (15/30) de los pacientes, mientras que el 61,5% (16/26) experimentó eccema grave. Al inicio de la enfermedad, el 96,7% de los pacientes (29/30) presentaron al menos una infección, el 60% de las cuales ocurrió antes de los 30 meses de vida. La otitis y la sinusitis recurrentes estuvieron presentes en el 46,7% (14/30) y el 30% (9/30) de los pacientes, respectivamente. La osteomielitis (2/30) y la sepsis (2/30) estuvieron presentes al inicio de la enfermedad en el 6,7% de los pacientes.
En el momento del diagnóstico de la enfermedad (Fig.3)
Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Las pruebas de punción de los alérgenos correspondientes fueron positivas sólo en cuatro pacientes: tres pacientes al 10% y uno al 40%.
Durante el seguimiento (evolución clínica, tratamientos y procedimientos) (Fig. 3)
En el último seguimiento, la prevalencia de afectación infecciosa de las vías respiratorias fue del 56,7%. Todos los pacientes fueron tratados por infecciones agudas o complicaciones basadas en análisis microbiológicos con el uso adecuado de antibióticos o fármacos antimicóticos según lo recomendado [26]. Tras el diagnóstico, considerando las infecciones recurrentes características de esta enfermedad, se inició profilaxis crónica (local o sistémica) en el 70% (21/30) de los pacientes. Se administró profilaxis antibiótica a 21 pacientes, incluidos 18 pacientes tratados con trimetoprim sulfametoxazol y 2 con amoxicilina-clavulanato. Al paciente restante se le administró azitromicina para profilaxis de bronquiectasias. (ver archivo adicional 1: Tabla S1). Durante el seguimiento global, el número de pacientes con abscesos cutáneos localizados disminuyó del 76,7% al 56,7% (Fig. 3), y la tasa de pacientes con neumonía disminuyó del 76,7% al 46,7%, especialmente si el paciente mostraba un buen cumplimiento. con terapia de larga duración y seguimiento regular. En el último seguimiento, dos pacientes más tuvieron bronquiectasias posinfecciosas y un paciente más desarrolló neumatoceles (Fig. 3) a pesar de la profilaxis antibiótica. Se produjo hemorragia pulmonar en dos pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa posinfecciosa grave, que fue letal en uno de los pacientes. La infección pulmonar por Aspergillus fumigatus ocurrió después del diagnóstico en cuatro pacientes, uno de los cuales tenía aspergiloma.
Fig. 3 Signos y síntomas de inicio, diagnóstico y seguimiento. El gráfico de barras muestra la prevalencia (%) de los signos y síntomas al inicio, diagnóstico y seguimiento en la cohorte general.
Se inició profilaxis antifúngica en 12 pacientes debido a infecciones fúngicas invasivas recurrentes (Aspergillus fumigatus); seis fueron tratados con fluconazol, cuatro con itraconazol y los dos restantes con voriconazol. Se iniciaron terapias locales crónicas en 15 pacientes por eczema, mientras que los demás fueron tratados sólo a demanda. El número de pacientes con eccema grave y con mucha picazón de por vida que requirieron tratamiento antihistamínico crónico disminuyó de 16 a 8 durante el seguimiento. La aparición de candidiasis mucocutánea y onicomicosis disminuyó durante el seguimiento del 70 al 56,7% (17/30) y del 56,7 al 40% (12/30), respectivamente. Durante el período de seguimiento se observaron varios episodios de infecciones profundas; un paciente tuvo un absceso prostático recurrente asociado con colangitis bacteriana recurrente y osteomielitis. Otro paciente tenía abscesos hepáticos y pancreáticos. Dos pacientes mujeres tuvieron abscesos mamarios recurrentes y un paciente tuvo mastoiditis recurrente. Las infecciones y complicaciones dentales fueron comunes en esta cohorte y dieron lugar a resultados graves, como se informó anteriormente [30]. Se reconocieron signos de afectación esquelética, como los rasgos faciales típicos, en el 86.7% (26/30) de los pacientes, se diagnosticó escoliosis en el 43,3% y se observaron articulaciones hiperextensas después de la adolescencia. Entre los pacientes adultos, el 50% (10/20) desarrolló osteoporosis (identificada por DXA), que se hizo clínicamente evidente después de los 30 años de edad. El registro no recopiló datos específicos sobre la fertilidad. Sin embargo, registramos siete pacientes adultos, tres mujeres y cuatro hombres, entre ellos nueve niños, seis de los cuales estaban afectados y tres estaban sanos. El embarazo se observó de forma prospectiva. Una paciente que experimentó abscesos mamarios recurrentes también los experimentó durante el embarazo. Después del parto vaginal, la lactancia materna se interrumpía debido a abscesos mamarios recurrentes. Después de 6 meses, la paciente desarrolló cáncer de mama y fue tratada con mastectomía y terapia hormonal. Se diagnosticó malignidad en el 13,3% (4/30) de los pacientes. Dos pacientes desarrollaron linfoma no Hodgkin, que fue diagnosticado en el momento del diagnóstico. Una paciente tenía cáncer de mama (como se mencionó anteriormente). Un paciente tenía una neoplasia neuroendocrina de la mucosa del estómago. La vacuna neumocócica se administró después del diagnóstico en 8/30 (26,7%) pacientes, incluidos dos adultos, sin ningún evento adverso. Tres pacientes con respuestas de anticuerpos ausentes a una o más vacunas y uno con un título bajo de IgG2 comenzaron con una terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. Muchos pacientes informaron sobre procedimientos quirúrgicos, incluidas extracciones dentales quirúrgicas, drenaje de abscesos cutáneos u otros sitios, y biopsias del tracto gastrointestinal, ganglios linfáticos, hígado y pulmones. Un procedimiento quirúrgico mayor observado en cuatro pacientes fue la lobectomía, incluidos dos pacientes que se sometieron a lobectomía dos veces. Las indicaciones para la lobectomía fueron el diagnóstico de abscesos pulmonares en dos pacientes y de neumatoceles grandes en los otros dos, incluido uno que se complicó con aspergiloma y que se informó previamente [31]. En los años posteriores a la lobectomía, un paciente se sometió a hemicolectomía por abscesos y otro a colecistectomía y prostatectomía debido a colangitis crónica y prostatitis recurrente. Un paciente fue sometido a una mastoidectomía. Otro paciente fue sometido a nefrectomía durante la infancia por un absceso renal, se encontró que tenía insuficiencia renal en el momento del diagnóstico a la edad de 20 años y requirió hemodiálisis crónica 2 años después.
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enfermedad COVID-19
Durante la redacción de este artículo, la infección por SARS-CoV-2 provocó la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), y la pandemia se produjo y tuvo un gran impacto en Italia. Entre los 27 pacientes que estaban vivos, dos niños y cinco pacientes adultos (edad<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].
Discusión
Este manuscrito sirve como una mirada a la historia natural de 30 pacientes con mutaciones dominantes negativas confirmadas de AD-HIES STAT3 en un registro italiano con un tiempo de observación acumulado de 721,1 años-paciente (desde el inicio de la enfermedad). Amplía los datos STAT3 presentados en una publicación anterior que analiza a todo el grupo de pacientes con HIES del Registro IPINet [32]. Este estudio documenta un período de seguimiento acumulado de 278,7 años-paciente después del diagnóstico, que es uno de los más largos reportados hasta la fecha [18, 19], lo que nos permite describir y comprender mejor la historia natural de esta enfermedad rara e intrigante. Actualmente, se han informado 150 variantes de STAT3 en pacientes con HIES. En uno de nuestros estudios anteriores, caracterizamos funcionalmente varias mutaciones de STAT3 identificadas en esta cohorte [29]. En pacientes con mutaciones en el dominio SH2 (V637M), observamos una marcada reducción en la fosforilación de STAT3 en comparación con los controles sanos, y una actividad anormal de unión al ADN. Observamos un profundo desequilibrio de citoquinas, particularmente en el deterioro de la señalización de IL-10. De hecho, la expresión de moléculas antiinflamatorias como SOCS3, IL-1ra y CXCL8 se redujo, y la maduración anormal de las células dendríticas derivadas de IL-10-puede ser la razón del aumento de la producción de pro- citocinas inflamatorias. Un estudio exhaustivo realizado por Asano et al. (2021) caracterizaron genéticamente variantes de STAT3 en HIES. Incluyó todas las variantes encontradas en los pacientes de nuestra cohorte. Establecieron que los mecanismos patogénicos de las mutaciones heterocigotas AD-HIES STAT3 pueden depender únicamente de la dominancia negativa [28]. Demostraron que el 95,3% de las variantes de STAT3 codificaban proteínas STAT3 con poca o ninguna actividad.
Los datos de este estudio se presentan analizando la incidencia de manifestaciones en el momento del diagnóstico versus el seguimiento, mostrando mejores resultados tras la intervención de un experto del IEI. A pesar de que los rasgos clínicos característicos están presentes desde una edad muy temprana (el 67,7% de los pacientes experimentaron el inicio de la enfermedad antes de los 12 meses), la edad media en el momento del diagnóstico fue de 12,1 años, similar a la cohorte de USIDNET (13,8 años) [19]. y aproximadamente el doble que el de las cohortes francesa (6,8 años) [18] y china (5,8 años) [20]. El retraso diagnóstico encontrado en el presente estudio fue de 16,6 años±13,9, lo que concuerda con que la mayoría de los pacientes que acudieron a los centros de referencia del IEI ya se encontraban en la edad adulta. En esta cohorte, dos padres fueron diagnosticados sólo después de que sus hijos fueron remitidos al centro de referencia del IEI. Aunque ambos presentaron fenotipos típicos, tuvieron muchas infecciones y fueron sometidos a muchas evaluaciones médicas, previamente no se les realizó el diagnóstico y fallecieron al poco tiempo de llegar al centro del IEI. Esto es frustrante porque la primera paciente de esta cohorte fue diagnosticada a los 10 años en uno de los centros IPINet en 1977, unos años después del primer informe del caso, y el diagnóstico se basó en sus características clínicas típicas de AD-HIES, incluso antes. la identificación del gen causante de la enfermedad STAT3. Sin embargo, los médicos generales, pediatras, neumólogos y dermatólogos que no conocen las inmunodeficiencias primarias a menudo todavía no reconocen los signos patognomónicos del AD-HIES (Fig. 4) y a menudo diagnostican erróneamente niveles elevados de IgE y eccema como signos de alergia o urticaria crónica. incluso si existe un historial médico notable de infecciones recurrentes, incluso tan graves como abscesos cutáneos y neumatoceles (Fig. 3). En pacientes con AD-HIES, a pesar de que los resultados del RAST son positivos para la mayoría de los alérgenos analizados, las pruebas de punción suelen ser negativas y no confirman las alergias a alimentos e inhalantes. De hecho, se ha demostrado que la IgE, aunque se produzca en mayores cantidades, tiene una menor afinidad por los alérgenos [33]. La financiación de IgE sérica elevada y resultados negativos de la prueba de punción ponen en duda el diagnóstico de alergias. Esta es una pista para AD-HIES: se debe considerar una alta discrepancia en el diagnóstico diferencial.
Como se muestra en la Fig. 5, el análisis del retraso diagnóstico en nuestra cohorte reveló una mejora en el número de diagnósticos después de 2007 en los que se identificó el gen responsable de causar AD-HIES, especialmente entre adultos que no fueron diagnosticados clínicamente en la infancia. Comprender la genética detrás de la enfermedad también mejoró el diagnóstico antes de los cinco años en muchos niños, reduciendo el retraso en el diagnóstico. Los cuadros clínicos y los hallazgos de los pacientes en este estudio se parecen a los de otras cohortes de AD-HIES informadas [18-23]. Sin embargo, observamos una variabilidad clínica considerable entre individuos que portaban la misma mutación heterocigótica de STAT3, incluso entre aquellos del mismo parentesco. Se observó erupción en el recién nacido, que se considera patognomónica, en el 50% de los casos, al igual que en otras cohortes [18, 34]. Como se describe en otro lugar [18, 20, 22], los signos más frecuentes al inicio fueron eccema (86.7%) e infecciones (76,7%) como abscesos cutáneos recurrentes, neumonía y mucocandidiasis. Se informa que la enfermedad pulmonar y sus complicaciones son las principales características que afectan el pronóstico de estos pacientes. Al igual que en la cohorte USIDNET [19], el 76,7% de nuestros pacientes tuvieron al menos una aparición histórica de neumonía en el momento del diagnóstico. La tasa de pacientes con bronquiectasias (46,7%) o neumatoceles (43,3%) en el momento del diagnóstico fue mayor que la de la cohorte USIDNET [19], pero no fue significativamente diferente de la de la cohorte francesa [18]. Los datos longitudinales mostraron que la tasa de pacientes que tuvieron al menos una aparición de neumonía durante el período de seguimiento disminuyó del 76,7% al 46,7% debido a la profilaxis antimicrobiana y antifúngica. Sin embargo, independientemente de esto, el daño pulmonar progresó (bronquiectasias+6.6% y neumatoceles+3.3%), y cuatro pacientes requirieron lobectomías para tratar los mucoceles. Los largos retrasos en el diagnóstico también contribuyeron al daño pulmonar y a la mala reparación del tejido pulmonar debido a las mutaciones STAT3-LOF [35].
Las recomendaciones actuales para el tratamiento del AD-HIES son en gran medida de apoyo e incluyen antibióticos profilácticos continuos, cobertura antifúngica y tratamiento temprano de las infecciones. Entre la cohorte general, el 70% de los pacientes comenzaron con profilaxis antimicrobiana en el momento del diagnóstico, lo que es comparable al de la cohorte USIDNET [19]. Entre los pacientes tratados, el 95% recibió tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol o equivalente, y el 57,1% con profilaxis antifúngica. Observamos que el número de pacientes que recibieron profilaxis antimicótica aumentó con el tiempo a medida que la tasa de pacientes que cambiaron a itraconazol y voriconazol desde fluconazol aumentó debido a la resistencia de Aspergillus y Candida spp. La terapia tópica para el eczema, en combinación con profilaxis antibiótica, redujo la tasa de pacientes con eccema grave (-19,4%) y abscesos cutáneos (-20%). STAT3 desempeña un papel en la función de las células B, con una reducción en la producción de anticuerpos y la interacción con las células T auxiliares foliculares. Se debe prestar especial atención a la evaluación de los niveles séricos de la subclase IgG, el porcentaje de memoria de células B conmutadas y la respuesta a las vacunas neumocócicas en el momento del diagnóstico (y durante el seguimiento). A pesar de la alta tasa de daño pulmonar, sólo ocho pacientes recibieron la vacuna neumocócica. En un informe reciente de USIDNET [19], las vacunas neumocócicas expusieron a los pacientes al riesgo de ulceración de la piel. No observamos tales eventos adversos en nuestros pacientes, ni en los niños ni en los adultos que fueron sometidos a vacunación neumocócica (tanto polisacárida como conjugada). En nuestra opinión y experiencia, las vacunas neumocócicas deberían ser muy recomendables tanto para adultos como para niños. Se necesitan más estudios para confirmar los efectos de estas vacunas. Durante la pandemia de COVID-19, la vacunación con vacunas de ARNm se realizó ampliamente en nuestra cohorte sin complicaciones y se observaron respuestas de anticuerpos normales.
Fig. 4 Signos patognomónicos. La figura muestra los eventos característicos de los pacientes con AD-HIES: A y B eczema crónico; C absceso frío de la piel del pecho; D pierna derecha con celulitis necrotizante después de una cirugía de liposucción; E neumatocele con aspergiloma; F neumatocele con empiema; onicomicosis;
Fig. 5 Distribución del diagnóstico según el año de diagnóstico del paciente y su edad al diagnóstico. El gráfico muestra la edad de los pacientes en el momento del diagnóstico en relación con el año del diagnóstico. En 2007 se identificó el gen STAT3.
Tres pacientes comenzaron con terapia de reemplazo de inmunoglobulinas (Ig RT) debido a la falta de respuesta a la vacunación y los bajos niveles séricos de IgG2. Informes anteriores tanto de USENET como de las cohortes francesas revelaron que el uso de Ig RT en pacientes con AD-HIES puede reducir el número de casos de neumonía bacteriana [18, 19], como observamos. Sin embargo, todavía no hay estudios que aborden la eficacia del uso regular de Ig RT en pacientes con AD-HIES, y si se debe confiar en su seguridad en pacientes con niveles séricos hiper-IgG, que se encontraron en cuatro adultos con AD- HIES en esta cohorte. Ninguno de los pacientes de esta cohorte se había sometido a un trasplante de médula. Todavía existen muchas controversias con respecto a este tratamiento para AD-HIES [36, 37] y se necesitan más datos sobre la amplitud de la enfermedad. La supervivencia del paciente parece verse afectada principalmente por complicaciones permanentes e irreversibles relacionadas con varias infecciones que ocurrieron antes del diagnóstico. En muchos pacientes, se realizó el diagnóstico correcto y la terapia comenzó cuando el paciente fue remitido a un experto en IEI. Sin embargo, los pacientes suelen llegar a los centros del IEI en la edad adulta y ya tienen muchas complicaciones permanentes e irreversibles. La incidencia observada de complicaciones relacionadas con la edad, como osteoporosis y neoplasias malignas, fue mayor con el aumento de la edad del paciente y puede estar relacionada con el defecto genético subyacente. La osteoporosis debe evaluarse desde la infancia y se debe implementar una terapia preventiva adecuada.
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
factor para evitar complicaciones y mejorar la esperanza de vida, particularmente en la etapa de transición de los centros IEI pediátricos a adultos. Una herramienta personalizada para la evaluación de la calidad de vida ayudaría a mejorar el manejo y los resultados de los pacientes durante este período de transición. En conclusión, a través del análisis longitudinal desde el diagnóstico hasta el seguimiento, este estudio destaca algunos puntos fundamentales para el raro trastorno AD-HIES que nos gustaría proponer: se debe evitar el retraso en el diagnóstico; mejorar el conocimiento de los especialistas no pertenecientes al IEI sobre el ensayo clínico de AD-HIES y sus señales rojas debe ser una prioridad; se debe evaluar cuidadosamente el historial médico y, si se sospecha AD-HIES, siempre se debe abordar la genética; en el momento del diagnóstico, todos los pacientes con AD-HIES deben ser examinados y tratados para detectar cualquier complicación, en particular las pulmonares; se debe iniciar profilaxis antibiótica y antimicótica más terapia local para la prevención del eccema crónico y la mucocandidiasis; se deben proponer vacunas ya que las vacunas neumocócicas actuales parecen ser seguras en pacientes con HIES; Se deben descartar defectos de células B y se debe tratar a los pacientes en presencia de hipogammaglobulinemia; la osteoporosis debe evaluarse y prevenirse o tratarse a cualquier edad; y las pacientes adultas deben ser examinadas cuidadosamente para detectar abscesos mamarios, así como los hombres adultos para detectar abscesos prostáticos. La historia médica extremadamente compleja de algunos de estos pacientes motivó la elaboración de este manuscrito, al igual que la intención de contribuir a sentar las bases de un protocolo internacional compartido para gestionar y tratar esta rara enfermedad. Esto se hizo con el objetivo de mejorar el sufrimiento de estos pacientes que muchas veces lo soportan todo con la proverbial "paciencia de Job".
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