Terapia de macrófagos: los macrófagos cultivados a largo plazo aún pueden funcionar después del trasplante de nuevo en el cuerpo

Contacto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Los macrófagos son células inmunes presentes en varios órganos de nuestro cuerpo. Actúan como guardianes de los tejidos, nutriendo otras células y eliminando sustancias nocivas como bacterias, desechos celulares y células tumorales. Como resultado, los macrófagos se han convertido en el foco de los científicos como un nuevo tipo potencial de medicamento activo que se puede usar para tratar órganos dañados, combatir infecciones y combatir el cáncer. Para lograr esto, sin embargo, las células deben cultivarse in vitro en grandes cantidades sin perder sus funciones especializadas. Pero hasta ahora, esto ha sido difícil para los macrófagos. Los científicos también tienen serias dudas de que las condiciones de laboratorio puedan incapacitar a los macrófagos de habilidades especiales.

Recientemente, investigadores de la Universidad Técnica de Dresde en Alemania publicaron un artículo de investigación titulado: Los macrófagos alveolares expandidos a largo plazo restauran su identidad epigenética completa después de la transferencia in vivo en la revista Nature Immunology, una sub-revista de Nature.

El estudio muestra que los macrófagos cultivados en cultivo a largo plazo en condiciones de laboratorio funcionan normalmente cuando se transfieren de nuevo al cuerpo y son indistinguibles de los macrófagos que nunca han abandonado el tejido, un hallazgo que se basa en los macrófagos. La novedosa terapia celular allana el camino.

La proliferación de células en el laboratorio, el llamado cultivo celular, es una técnica común que ha hecho grandes avances en biología y medicina a lo largo de los años. Sin embargo, las células cultivadas en el laboratorio son marcadamente diferentes de su entorno normal en el cuerpo, donde las células se cultivan en placas de Petri y se empapan en nutrientes artificiales, y necesitan adaptarse a este nuevo entorno cultural. Necesitamos saber exactamente qué cambios experimentan estas células durante largos períodos de tiempo en cultivo, y si esos cambios son permanentes.

El equipo de investigación realizó un estudio en profundidad de los macrófagos alveolares (AM) de ratón, que son células inmunes presentes naturalmente en los alvéolos. El equipo de investigación cultivó estos macrófagos alveolares en el laboratorio durante varios meses y los multiplicó. Si bien su apariencia y características generales no se vieron afectadas, cuando se examinaron más de cerca, quedó claro que estas células en realidad habían sufrido muchos cambios para adaptarse a su nuevo entorno.

Es bien sabido que cada célula de nuestro cuerpo tiene el mismo genoma, pero cada célula difiere en que diferentes genes se activan y desactivan, que es la expresión selectiva de los genes. Podemos pensar en esto como la huella molecular de la célula, y al identificar la combinación de genes que activan la expresión, podemos distinguir los macrófagos alveolares de los macrófagos intestinales, las células cerebrales y más. Sin embargo, el equipo de investigación analizó los patrones de expresión génica de macrófagos alveolares de ratón cultivados durante mucho tiempo en el laboratorio y macrófagos alveolares en ratones y encontró que había diferencias sustanciales significativas entre los dos. Hay más de 3000 genes expresados diferencialmente.

A continuación, el equipo de investigación trasplantó los macrófagos alveolares cultivados en el laboratorio durante mucho tiempo a los pulmones de los ratones. Las comparaciones detalladas mostraron que estos macrófagos alveolares, cultivados durante mucho tiempo en el laboratorio, eran indistinguibles de los macrófagos que nunca abandonaron el pulmón después del trasplante. Esto sugiere que la adaptación sustancial y los cambios en la expresión génica que experimentan los macrófagos en condiciones de cultivo de laboratorio demostraron ser completamente reversibles. Cuando los macrófagos cultivados en laboratorio fueron trasplantados de nuevo a los pulmones, rápidamente "olvidaron" lo que habían pasado y cambiaron en la placa de laboratorio, volviendo completamente a su función y estado normales.

Aunque el estudio se realizó en ratones, la investigación tiene implicaciones muy prometedoras para la terapia humana. La capacidad de los macrófagos para transferirse entre las condiciones de cultivo celular y su entorno natural muestra un gran potencial para la futura terapia celular basada en macrófagos.

Los macrófagos alveolares pueden proliferar en el laboratorio y ser modificados genéticamente para combatir una enfermedad específica antes de ser entregados al pulmón de un paciente, donde pueden comenzar a realizar sus funciones de inmediato. Esto tiene un gran potencial para tratar el cáncer, las enfermedades fibróticas u otras infecciones pulmonares.

De hecho, antes de eso, Carisma Therapeutics inició la terapia celular CAR-M de macrófagos genéticamente modificados, el primer ensayo clínico en humanos de CAR-M para tratar enfermedades recurrentes o metastásicas a través de tumores sólidos CAR-M HER2 positivos genéticamente modificados, este ensayo clínico de fase 1 tiene como objetivo verificar la seguridad, tolerabilidad y viabilidad de CAR-M. Y recientemente anunció los resultados preliminares del ensayo clínico de fase 1, que mostró que los macrófagos infundidos en los pacientes mostraron una alta expresión y actividad de CAR y fueron bien tolerados. Además, los datos preliminares también muestran que CAR-M tiene la capacidad de alterar el microambiente tumoral sólido y alterar la composición de las células mieloides y las células T. Detalles: El primer ensayo clínico en humanos de la terapia celular CAR-M es prometedor para el tratamiento de tumores sólidos.

Específicamente, los monocitos primarios se aíslan primero de la sangre del paciente y luego se modifican con el receptor quimérico específico del antígeno deseado (por ejemplo, anti-HER2). Las células CAR-M resultantes se criopreservan, resucitan y se infunden de nuevo en el paciente cuando es necesario. CAR-M podría llegar inmunológicamente a los "tumores fríos", o aquellos que normalmente son indetectables o que no responden al sistema inmunológico, activándolos para ayudar a hacerlos más receptivos al tratamiento. Las células tumorales por sí solas son difíciles de estimular el proceso de activación de las células T, pero con los macrófagos, pueden provocar respuestas al penetrar tumores sólidos, contactar a las células tumorales de diferentes maneras y sobrevivir dentro de los tumores, lo que hace que CAR-M Sea completamente diferente de CAR-T, tiene un gran potencial para tumores sólidos.

Actualmente, Carisma Therapeutics tiene tres líneas de investigación CAR-M, dirigidas a HER2 (para tumores sólidos HER2 positivos), Mesotelina (para tumores sólidos positivos para mesotelina) y PSMA (para cáncer de próstata metastásico resistente a la castración).

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