Parte 3: Actividad anticancerígena de chalconas naturales y sintéticas

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4. Derivados sintéticos de chalconas con propiedades anticancerígenas

Actividades contra el cáncerde chalconas naturales han llevado a un mayor interés en identificar nuevas chalconas sintéticas con propiedades anticancerígenas. Los objetivos para la síntesis de nuevas chalconas biológicamente activas son la identificación de compuestos con propiedades fisicoquímicas y biológicas superiores. Para obtener chalconas con propiedades anticancerígenas superiores, se utilizaron tres métodos de modulación de chalconas naturales: (1) modulación de los dos residuos aromáticos (el aldehído y la acetofenona) de las chalconas; (2) reemplazo de residuos aromáticos con residuos heteroaromáticos; y (3) obtener híbridos por conjugación con otras moléculas conantitumoralpropiedades. Diferentes sustituyentes en los dos residuos aromáticos de las chalconas, dependiendo de su posición, influyen en laanticancerígenocapacidad al interferir con diferentes objetivos biológicos [158]. Se sabe que las propiedades biológicas de las chalconas dependen de la presencia y el número de grupos hidroxi y metoxi en las dos subunidades aromáticas. Por ejemplo, las chalconas con tres grupos metoxi en la molécula en las posiciones 3, 4 y 5 de la acetofenona inhiben la actividad de transporte de la glicoproteína P y previenen la aparición de resistencia a la terapia [155,159].

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4.1.XN Derivados de acilo

Partiendo de la idea de que la esterificación deflavonoideses una forma de modificar el carácter hidrofóbico de los compuestos, una serie de derivados mono y diacetilados de XN (compuestos 14-20, Tablas S1 y S2) fueron sintetizados por Zolnierczyk et al. Las actividades antiproliferativas de XN y sus derivados se probaron in vitro en líneas celulares HT-29. Tres compuestos de la serie (compuestos 14-16) mostraron bioactividades similares a XN y cuatro compuestos probados (compuestos 17-20) tenían bioactividades más bajas. De la serie obtenida, ningún compuesto tuvo mayor actividad que XN [215].

Otra serie de derivados de XN se obtuvieron ciclando el grupo prenilo de su estructura. Por lo tanto, Poplonski et al. obtuvieron una serie de seis derivados cíclicos de las chalconas (Tablas S1 y S2, compuestos 21-26). La actividad antiproliferativa de los compuestos obtenidos se evaluó en tres líneas celulares humanas (MCF-7, PC-3 y HT-27). La potencia de los derivados de XN se evaluó por el método SRB. Todos los compuestos obtenidos mostraron una bioactividad moderada/aumentada, siendo la línea celular más vulnerable MCF-7. Compuestos 21 y 23((E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6- yl)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona y (E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi -2,2-dimetilcromano-8-il)-3-(4-hidroxifenil) prop-2-en-1-ona) mostró la mejor actividad en líneas de PC-3, siendo su acción comparable a la actividad del estándar (cis-platino) [216].

4.2. Derioaciones de chalcona que contienen un resto diaril éter

Wang et al. sintetizó derivados de chalcona con un residuo de éter diarílico (Tablas S1 y S2, compuestos 27-42) en la molécula y evaluó su actividad antiproliferativa en tres líneas celulares (MCF-7, HepG2 y HCT116). Los resultados muestran que la mayoría de los compuestos tienen una actividad moderada/buena, en las tres líneas celulares, con un IC50 entre 3.44 ±0.19 y 8.89±0.42μM. De la serie obtenida, el compuesto sustituido con 4-metoxi en el aldehído (Tablas S1 y S2, compuesto 28) es el compuesto más activo (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23 y 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2 y HCT116, respectivamente). El reemplazo del grupo 4-metoxi con 4-dialquilamino (Tablas S1 y S2, compuesto 29) dio como resultado una disminución significativa de la inactividad. Este compuesto es un potente inhibidor de la polimerización de tubulina, con un mecanismo similar al de la colchicina. Además, la 4-metoxiccalcona (compuesto 28) tiene propiedades antiproliferativas en las células MCF-7 al aumentar el porcentaje de células en la fase G2/M. Además, la chalcona induce la apoptosis de las células MCF-7, según lo determinado por el método de la anexina V-FITC/PI. Los estudios de acoplamiento indican energías de enlace de -8.0 kcal/mol para unir el compuesto de tubulina 28, en cuyo bolsillo adopta una conformación en forma de Y. Los grupos 4-metoxi y trimetoxifenilo de los compuestos forman fuertes enlaces hidrofóbicos con los residuos Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 y Ala354. Además, el grupo fenilo de los compuestos forma una interacción catiónica con el residuo Lys254. Además, el compuesto forma dos enlaces de hidrógeno con los residuos Asn101 y Ser178. Estas interacciones facilitan el anclaje del compuesto 28 al sitio de unión a la tubulina [150,217].

4.3. Derioaciones de chalcona que contienen un resto de sulfonamida

, -Los derivados insaturados de sulfonamida (Tablas S1 y S2, compuestos 43-54) fueron obtenidos y caracterizados fisicoquímicamente por Castano et al. De una serie de compuestos, los compuestos 43, 44, 45 y 50 tuvieron un efecto citotóxico a 10 µM. Todas las moléculas híbridas estaban activas en la línea celular HTC-116 (-78.33-44.62 por ciento) y U251 (una línea celular de glioblastoma,-4.20-35 .40 por ciento ). Los compuestos 44 y 50 fueron los más activos en la mayoría de las líneas celulares (IC50=0.57-12.4 μM para el compuesto 44 y 1.56-40.1 uM para el compuesto 37). Chalcone 44 tuvo las mejores actividades en las líneas celulares leucémicas K562 (IC50=0.57 μM). El compuesto también tuvo una buena capacidad para inhibir las líneas HCT-116 (IC50=1.36 uM, las líneas de melanoma LOX IMVI （IC50=1.28 μM） y MCF-7 (IC50 =1.30 μM) 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioaciones

Los compuestos que tienen dos subunidades de chalconas en la molécula se llaman bis-chalconas. Algunas bis-chalconas son agentes citotóxicos en varias líneas celulares humanas (A549, DU145, KB (una línea celular tumoral formadora de queratina), HeLa y KB-VN). Las bis-chalconas con un residuo de bifenilo en la molécula son activas en las líneas celulares MCF-7, MDA-MB 231, HeLa y HEK-293 (riñón embrionario humano). Partiendo de estas premisas, se sintetizaron una serie de ocho bis-chalconas (Tablas S1 y S2, compuestos 55-62), cuya actividad anticancerígena se evaluó sobre las líneas celulares MCF-7 y Caco2 por el método MTT. Todos los compuestos de la serie tenían una actividad de cis-platino superior en las líneas celulares probadas. La bis-chalcona sustituida con dos grupos fluoro en las posiciones 2 y 5 (compuesto 61) tuvo los mejores valores de IC50 en las líneas celulares MCF-7 (1,9 μM), lo que indica una actividad aproximadamente tres veces mejor que los otros compuestos de la serie Los cambios morfológicos determinados en células MCF-7 a las 24 h por la bis-chalcona demuestran una disminución significativa en el nivel de confluencia celular en comparación con otros compuestos. Para las líneas celulares Caco2, los resultados fueron similares a los de MCF-7. Además, los compuestos 61 y 62 tenían la toxicidad más alta en las líneas celulares, y los compuestos 58 y 59 tenían la actividad más baja [140].

4.5. Chalcones con Nitrógeno en la Molécula

Se sabe que las aminocalconas tienen fuertes efectos citotóxicos. Por ejemplo, las2-aminocalconas con un residuo de metilendioxi en la molécula muestran una muy buena actividad en líneas celulares de carcinoma de células escamosas nasofaríngeas humanas (KB-VIN). Además, otro estudio indica que las 2-aminocalconas no sustituidas en el aldehído tienen efectos proapoptóticos en 20 marcadores apoptóticos [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (compuesto 77). También se observó que la incorporación de un grupo nitro en la posición 4 del aldehído (compuestos 66, 72 y 78) provocó una disminución de la inactividad [220].

Se obtuvieron series de aminocalconas y nitrocalconas para evaluar su citotoxicidad. La actividad se determinó por el método MTT en líneas celulares de melanoma. En comparación con las nitrocalconas, las aminocalconas (tablas S1 y S2, compuestos 81-91) tienen la ventaja de una mayor solubilidad en medios biológicos. Se determinó que la sustitución de las chalconas por un grupo amino es favorable, siendo la actividad de estos compuestos superior a la de las nitrocalconas. Los valores de IC50 mostraron que la presencia de un grupo amino en el aldehído provocó un aumento en la citotoxicidad y los compuestos del grupo amino en la acetofenona tuvieron una actividad más débil. Por ejemplo, el compuesto 87 (en el que el grupo amino está en el residuo de aldehído) tiene mayor citotoxicidad que el compuesto 86 (en el que el grupo amino está en el residuo de acetofenona). Además, el número de grupos metoxi en la acetofenona determina la potencia inhibitoria de estos compuestos. Los datos obtenidos indican que las aminocalconas sustituidas con dos o tres grupos metoxi son más activas. En el caso de las chalconas sustituidas con un grupo amino en la posición 3 del aldehído (compuestos 87 y 90), la citotoxicidad es mayor en comparación con los compuestos sustituidos con amino en la posición 4 (compuestos 88 y 89). De las chalconas obtenidas, el compuesto 87 (con un grupo amino en la posición 3 de la acetofenona y con cuatro grupos metoxi) tuvo la mejor actividad [221].

Wang et al. obtuvo una serie de aminocalconas (compuestos {{0}}, tablas S1 y S2) cuya actividad anticancerígena se evaluó en líneas celulares (HTC116 y HepG2) mediante el método MTT. Se encontró que todos los compuestos tenían una capacidad citotóxica buena/moderada. El compuesto de nitrógeno no sustituido (compuesto 92) tuvo la mejor actividad (IC50=0.28 ± 0.06 para HCT116 y 0.19 ± 0.04 para HepG2). La sustitución de la amina por grupos alquilo (compuestos 93, 94, 96 y 98) provocó una disminución significativa de la actividad antiproliferativa. Se observó una marcada disminución de la actividad en la amino chalcona con dos residuos 4-(tercbutil)bencilo (compuesto 99). Los resultados obtenidos de la evaluación in vitro de la capacidad de inhibición de tubulina para el compuesto 92 indican que su diana molecular es la tubulina, siendo el valor IC50 para amino chalcona de 7,1 uM y para colchicina de 9,0 µM. También se observó que la amino chalcona (compuesto 92) tenía la capacidad de aumentar la proporción de células en fase G2/M y bloquear el ciclo celular. Los estudios de acoplamiento del compuesto 92 muestran que se une al sitio de unión de la colchicina en la tubulina. La aminochalcona adopta una conformación en "forma de L" en el bolsillo de tubulina. El grupo 4-metoxinaftilo de la calcona amino se encuentra en el bolsillo hidrofóbico, rodeado por los residuos Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 y Ala354, con los que forma un fuerte enlace hidrofóbico [222].

La modificación del grupo amino en la estructura de la amino chalcona determina cada vez un aumento en la actividad anticancerígena de los compuestos [223]. Partiendo de esta premisa, realizamos un estudio bibliográfico sobre la actividad antitumoral de algunas chalconas heterocíclicas con nitrógeno en la molécula (azoles).

4.5.1.Azoles

Los azoles (imidazol, oxazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol, Figura 8) constituyen la clase más importante de heterociclos nitrogenados. Los azoles son farmacóforos importantes para la identificación de nuevos agentes anticancerígenos. Algunos derivados de azol (cicatrizante, carboxyamidotriazol y AZD8835) se usan clínicamente o se encuentran en ensayos clínicos para el tratamiento de varios tipos de cáncer. La hibridación de chalconas con azoles se considera una forma importante de identificar nuevos agentes anticancerígenos [162].

4.5.2. imidazol

El imidazol (Figura 8), un heterociclo de cinco átomos, tiene una polaridad aumentada debido a la presencia de dos átomos de nitrógeno. El sistema tiene un carácter anfótero (puede tener propiedades básicas o ácidas). Se sabe que el imidazol está presente en muchos compuestos biológicamente activos con propiedades anticancerígenas [224,225]. Diferentes derivados de 2-benzimidazol sustituidos son activos en líneas celulares de adenocarcinoma de mama, carcinoma hepatocelular humano y carcinoma de colon humano [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al. obtuvieron imidazolcalconas (Tablas S1 y S2, compuestos 104-121) para evaluar su capacidad para inhibir la tubulina. La actividad antiproliferativa de los compuestos se evaluó en cuatro líneas celulares de cáncer diferentes (A549, MCF-7, MCF-7/MX (una línea celular de cáncer de mama humano resistente a la mitoxantrona) y HepG2). Muchos compuestos de la serie obtenida mostraron actividades antiproliferativas medias/altas a concentraciones micromolares. En general, las chalconas de imidazol tenían una mayor citotoxicidad en las líneas celulares A549 en comparación con los otros tipos de células analizados. El compuesto sustituido con tres grupos metoxi en la acetofenona (Tablas S1 y S2, compuesto 121) tuvo la mejor actividad, lo que puede explicarse por la presencia de una subunidad de trimetoxifenilo como un importante farmacóforo para inhibidores potentes de tubulina (p. ej., combretastatina A4, Figura 7). El aumento de la citotoxicidad de la imidazolcalcona con un residuo de trimetoxifenilo (compuesto 121) se debió a su interacción con la tubulina. Los compuestos en los que el resto fenilo de la acetofenona se reemplazó por un resto naftilo (compuesto 108, compuesto 117) tenían una buena potencia. Esto puede explicarse por la capacidad de estas chalconas para penetrar la membrana celular debido al aumento de la lipofilia. Estos compuestos tienen interacciones favorables con los sitios activos de la tubulina. La aplicación del método de polimerización de tubulina mostró que las calconas de imidazol obtenidas inhibían, de manera dependiente de la concentración, la polimerización de tubulina de manera similar a la combretastatina A4. Además, la citotoxicidad de los compuestos más activos de la serie se correlacionó con bloqueo del ciclo celular en fase G2/M e inducción de apoptosis celular. Los estudios de acoplamiento mostraron que una imidazolcalcona con tres grupos metoxi (compuesto 121) en la acetofenona tenía la mejor capacidad para unirse al sitio de unión de la tubulina a la colchicina. El compuesto tiene dos interacciones a través de enlaces de hidrógeno con residuos catalíticamente activos (Ser178 y Ala316) y una interacción catión-II con Asn258. Se observaron otras interacciones hidrófobas entre el compuesto y los residuos Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 y Leu248. Se descubrió que las interacciones hidrofóbicas y los enlaces de hidrógeno formados entre el compuesto y la tubulina son los responsables de su efecto inhibidor [227].

4.6.1. pirazol

El pirazol (Figura 8) es un componente importante de los heterociclos de cinco miembros en las moléculas. Dos átomos de nitrógeno están en posiciones adyacentes. De estos, uno es básico y el otro es neutral. Se han identificado numerosos métodos para obtener derivados de pirazol, que son elementos importantes de la química médica. Los estudios han demostrado que algunos derivados de pirazol tienen propiedades anticancerígenas. Por ejemplo, pirazol como farmacóforo para compuestos anticancerígenos como ruxolitinib (cáncer de la sangre), axitinib (riñóncáncer) y crizotinib (cáncer de pulmón) [228-231].

4.6.2. Derivados de pirazol chalcona

Se sintetizó una serie de nueve chalconas con un pirazol en la molécula (Tablas S1 y S2, compuestos 122-130) para evaluar su potencial anticancerígeno. La citotoxicidad se evaluó in vitro en líneas celulares A549 usando el método MTT. El compuesto sustituido con un residuo de trimetoxifenilo en la acetofenona (compuesto 124) fue el más activo, estando presente su potencial anticancerígeno en concentraciones macromoleculares. Los resultados obtenidos están de acuerdo con los datos de la literatura que indican las actividades farmacológicas de los pirazoles con un residuo de trimetoxifenilo en la molécula (anticancerígeno, an-

propiedades antiproliferativas y antitubulina). Para los compuestos obtenidos, los estudios de acoplamiento estimaron las interacciones de unión entre Lys347, Lys356 y Glu354. Los resultados indican la presencia de fuertes interacciones de unión entre el grupo metoxi del compuesto con un residuo de trimetoxifenilo en la acetofenona y el átomo de hidrógeno de Lys356, entre el oxígeno del carbonilo con el átomo de hidrógeno de Lys356 y LYS347, y entre el hidrógeno de la benzopirona con el átomo de Lys4747 [232]. Hawash et al. obtuvieron moléculas de chalcona híbridas con 1,{{10}}pirazoles trisustituidos (Tabla S1, compuestos 131-172) con un heterociclo. Se analizaron las bioactividades de los derivados para las líneas celulares HCT116, hepatocelular (Hub7) y MCF-7. En general, los compuestos que tenían una subunidad de tienilo en la 3ª posición del pirazol (compuestos 131-138) tenían una muy buena actividad antiproliferativa. Los compuestos con grupos metoxi en las posiciones 3 y 4 o 2 y 5 del fenilo en la chalcona (compuestos 135, 136, 143, 144, 160 y 170) tenían valores IC50 de 0,4-3,4 uM en Hub7, MCF-7, y células HCT116. La sustitución del residuo de tienilo por benzo [d][1,3]dioxo-5-il(compuestos 139-150) resultó en una disminución significativa de la citotoxicidad [233].

4.6.3. tetrazol

El tetrazol, un heterociclo doble insaturado con cinco átomos, contiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono. Las sustancias biológicamente activas con tetrazol en la molécula tienen una mayor biodisponibilidad, y la sustitución del ácido carboxílico por tetrazol provoca un aumento de la biodisponibilidad y una reducción de los efectos adversos. El derivado de tetrazol, letrozol, se usa clínicamente para el tratamiento de cánceres de mama refractarios al tamoxifeno [234].

Derivados de calcona de tetrazol

Monaem et al. obtuvo una serie de chalconas de tetrazol (Tablas S1 y S2, compuestos 173-179). Para los compuestos obtenidos, se evaluó la citotoxicidad por el método MTT en líneas celulares HCT116, PC3 y MCF-7 y en Vero B (African green monkeyriñones). Los resultados se compararon con cisplatino y 5-fluorouracilo. Muchos de los compuestos obtenidos tenían una actividad superior a la de los estándares en las líneas celulares HCT-116 y PC-3. La ciclización de las chalconas a las pirazolinas correspondientes resultó en una disminución de la actividad [235].

4.6.4. tiazol

El tiazol, un heterociclo derivado de la tiosemicarbacida, está presente en compuestos con propiedades antiparasitarias, antifúngicas y antiproliferativas. Los compuestos con 1,3-triazol sustituido en las posiciones 2 y 4 son farmacóforos para agentes tumorales con actividad significativa. Los derivados de tiazol tienen propiedades antiproliferativas que se correlacionan con la inhibición de metaloproteasas, algunas quinasas y proteínas de la familia Bdl2 [236]. Dos heteroátomos (nitrógeno y azufre) tienen pares de electrones que tienen la capacidad de formar enlaces de hidrógeno con residuos de aminoácidos de proteínas receptoras. Estas interacciones son responsables de la acción apoptótica de los compuestos de tiazol sobre las células cancerosas. El heterociclo es un farmacóforo para agentes anticancerígenos como epotilonas, ixabepilona, ​​bleomicina, tiazofurina, dasatinib y kud773[237].

Derivados de calcona de tiazol

Farghali et al. obtuvieron tiazol chalconas (Tablas S1 y S2, compuestos 173-178). La actividad antiproliferativa de los compuestos obtenidos se determinó en tres líneas celulares (HepG2, A549 y MCF-7).Compuesto 178(3-(4-Metoxifenilo)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en-1-ona) tenía una actividad anticancerígena superior a la doxorrubicina y una amplia gama de actividades La chalcona tiene IC50=1.56, 1,39 y 1,97 μM en las líneas HepG2, A549 y MCF-7, respectivamente, siendo los valores la mitad de los valores de doxorrubicina (IC50=3). 54, 3,19 y 4,39 μM, respectivamente). De las seis chalconas de tiazol, cinco compuestos mostraron muy buena citotoxicidad en las líneas celulares analizadas, y el compuesto sustituido con un residuo de 2,4-clorofenilo (compuesto 178) tuvo una nivel moderado de actividad Para evaluar la selectividad entre células tumorales y normales, se probaron tres chalconas con muy buen potencial citotóxico en la línea celular de pulmón no cancerosa WI-38. Valores elevados de IC50(93.44-137 0,36 uM) indicó citotoxicidad selectiva en células pulmonares malignas. Se encontró que la chalcona más segura era la sustituida con 4-metoxifenilo (compuesto 173). Esta chalcona inhibió las células HepG2, A549 y MCF-7 88,04, 98,8 y 69,72 veces más que las células WI38. El derivado también bloqueó significativamente el ciclo celular en la fase G2/M. La chalcona aumentó el contenido de ADN en la fase G2/M 2,6 veces y disminuyó la cantidad de ADN en las fases G0/G1 y S en comparación con las células de control. Además, el compuesto provocó un aumento de 143- veces en el porcentaje de células pre-G1 en comparación con el grupo de control, lo que indica un posible papel de la chalcona en la apoptosis. La capacidad apoptótica del compuesto se evaluó mediante el método de Anexina V-FITC. El porcentaje de células apoptóticas aumentó significativamente, lo que indica la capacidad del compuesto para inducir la apoptosis. Los estudios de acoplamiento de las tres chalconas más activas muestran que se unen al ATP en el sitio de unión de CDK1, siendo las energías de unión -6.373, -5.857 y 5.519. Los compuestos se unen de la misma manera al aminoácido Leu83, formando dos enlaces de hidrógeno entre el azufre de tiazol y entre el grupo 2-aminometilo y Leu83. Además, dos chalconas tienen la capacidad de formar otro enlace de hidrógeno con el residuo Glu81 de la enzima objetivo al nivel del azufre en el tiazol [238].

Suma et al obtuvieron y caracterizaron fisicoquímica y biológicamente diez chalconas con un residuo de tiazol-imidazopiridina en la molécula (Tablas S1 y S2, compuestos 179-188). Los compuestos obtenidos se probaron en cuatro líneas celulares (MCF-7, A549, DU-145 (una línea celular de carcinoma de próstata) y MDA MB231 (una línea celular de carcinoma de mama)). El método por el cual se probó la actividad anticancerígena fue el método MTT, y el estándar utilizado fue el etopósido. El compuesto más activo de la serie tenía tres grupos metoxi en las posiciones 3, 4 y 5 de la acetofenona (compuesto 180). Valores IC5{{20}} del compuesto 18{{24 }} para MCF-7, A549, DU-145 y MDA MB-231 fueron 0.18± {{30}}.094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03± 0,45 μM y 0,065±0,082 μM, respectivamente.

El compuesto con un solo grupo metoxi en acetofenona (compuesto 182) tenía una actividad anticancerígena mucho más baja. A partir de estudios SAR, se observó que la presencia de tres grupos metoxi (donadores de electrones) determina un aumento significativo de la bioactividad en el caso de los derivados de tiazol-imidazopiridina. Se realizaron estudios de acoplamiento en tres objetivos potenciales: proteínas quinasas CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) y tubulina (1SAO). Las puntuaciones obtenidas indicaron una correlación entre la actividad de los compuestos y su acción sobre CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

El triazol es un compuesto orgánico heterocíclico pentaatómico que contiene tres átomos de nitrógeno y dos átomos de carbono. Está presente en dos formas isoméricas, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol [240]. El heterociclo es un importante farmacóforo para moléculas con propiedades anticancerígenas, anti-VIH, antiinflamatorias y antituberculosas. El compuesto 1,2,3-triazol es un elemento básico de la química médica porque tiene la capacidad de formar enlaces de hidrógeno con objetivos biológicos importantes [241]. El compuesto 1,2,4-triazol también influye en la lipofilia, la polaridad y la capacidad de las moléculas para formar enlaces de hidrógeno [242].

Derivados de triazol chalcona

Los estudios de la literatura muestran que las moléculas híbridas de 1,2,3-triazol-calcona tienen actividades anticancerígenas notables en las líneas celulares SK-N-SH (IC50=1.52 uM) al inducir la apoptosis [243] . La hibridación del anillo de 1,2,4-triazol con una chalcona también provocó una inhibición significativa del crecimiento de las células cancerosas e indujo la apoptosis de las células A549 dependientes de la actividad de la caspasa 3 con un IC50=40,4 μM (compuesto 189) comparado con IC de platino50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. sintetizaron 1,2,3-triazol chalconas (Tablas S1 y S2, compuestos 190-198) y su citotoxicidad se determinó experimentalmente e in silico. Las líneas celulares de cáncer en las que se determinó la citotoxicidad fueron MCF-7, HeLa y MDA MB231, y el método utilizado fue el método MTT. De los nueve compuestos probados, el derivado de triazol con cloro en la posición meta del sustituyente unido al triazol y dos grupos metoxi en la acetofenona (compuesto 196) mostró la mejor actividad en todas las líneas probadas (p. ej., IC50 para MCF-7=1.27 μM y 0.02 μM a las 24 y 48 h, respectivamente）, siendo los resultados obtenidos para este compuesto comparables a los del cis-platino. Se observó una disminución de células viables al aumentar la concentración. Los resultados de la aplicación del método de viabilidad celular mostraron que las chalconas de triazol tienen una buena biodisponibilidad oral. La semejanza con las drogas se determinó por el número de enlaces libres rotativos y las reglas de Lipinski, Veber, Eagan y Mugge. Todos los compuestos de la serie tenían buenos perfiles farmacocinéticos y cumplían los criterios para fármacos. La serie comprendía farmacóforos que tenían un núcleo de triazol unido a un residuo -OCH2-. Compuestos que tienen grupos donantes de electrones, en particular, moléculas sustituidas con cloro en la posición meta del anillo triazol y dos grupos metoxi en las posiciones meta y para de la acetofenona (compuesto 150), con cloro en la posición meta del sustituyente en el triazol y un hidroxi grupo en posición meta de la chalcona (compuesto 194), o metilo en posición meta del sustituyente unido al triazol y con dos residuos metoxi (compuesto 193) fueron los agentes citotóxicos más activos de la serie. Se determinó un posible modo de unión para los compuestos obtenidos para la quinasa EGFR. Las moléculas tenían un rango entre -8.102 y -6.008 kcal/mol y valores de energías de enlace entre -83.05 y 43.696 kcal/mol. El compuesto con cloro en la posición meta del sustituyente unido al triazol y un grupo hidroxi en la posición meta de la chalcona (compuesto 198) mostró las puntuaciones más altas (-8.102 y -83.05 kcal/mol). Este compuesto forma una interacción de enlace de hidrógeno con Asp800, una fuerte interacción I-II con Phe856 y Phe997, y una interacción de catión II con Lys745. Para todos los compuestos de la serie, el fenilo unido al triazol forma interacciones II-II con Phe856. El grupo hidroxi fenólico forma interacciones a través de enlaces de hidrógeno con el aminoácido Asp800 [245].

5. Conclusiones

Cánceres una enfermedad desencadenada por muchos mecanismos y constituye un importante problema de salud pública. Las chalconas son precursores de todos los demás flavonoides y de muchos otros compuestos heterocíclicos. Las ventajas de estos compuestos están relacionadas con sus numerosas propiedades biológicas, la ausencia de efectos adversos, la posibilidad de obtenerlos fácilmente y la posibilidad de formar numerosos compuestos biológicamente activos modulando su estructura básica. Además, las chalconas son un punto de partida para la identificación de nuevos compuestos anticancerígenos. Las chalconas naturales y sintéticas tienen propiedades antitumorales in vivo e in vitro y también son activas en los cánceres resistentes a los medicamentos.

Un mecanismo importante de la actividad antiproliferativa de las chalconas es la inhibición de la tubulina y la interferencia de estos compuestos con el ensamblaje de los microtúbulos. La sustitución de chalconas con tres grupos metoxi es favorable para su actividad antitubulina, ya que estos compuestos tienen una estructura similar a la combretastatina A4. La hibridación de chalconas con farmacóforos anticancerígenos es favorable para su actividad. Por ejemplo, la introducción de un azol en una molécula de estos compuestos ha supuesto un aumento significativo de sus propiedades biológicas. Este hecho se puede correlacionar con la unión de estos compuestos y con el cambio favorable en los parámetros lipofílicos.

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