Parte 1: Actividad anticancerígena de chalconas naturales y sintéticas

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Resumen: Cánceres una condición causada por muchos mecanismos (genéticos, inmunológicos, de oxidación e inflamatorios).Terapia contra el cáncertiene como objetivo destruir o detener el crecimiento de las células cancerosas. La resistencia al tratamiento es la principal causa de la ineficacia de las terapias estándar actuales. Las terapias dirigidas son las más efectivas debido al bajo número de efectos secundarios y la baja resistencia. Entre los compuestos naturales de molécula pequeña, los flavonoides son de particular interés para la identificación de nuevos agentes anticancerígenos. Las chalconas son precursoras de todos los flavonoides y tienen muchas actividades biológicas. La actividad anticancerígena de las chalconas se debe a la capacidad de estos compuestos para actuar sobre muchos objetivos. Las chalconas naturales, como las licocalconas, el xantohumol (XN), el pandurato (PA) y la loncocarpina, se han estudiado y modulado ampliamente. La modificación de la estructura básica de las chalconas para obtener compuestos con propiedades citotóxicas superiores se ha realizado mediante la modulación de los residuos aromáticos, la sustitución de residuos aromáticos por heterociclos y la obtención de moléculas híbridas. Se han obtenido una gran cantidad de derivados de chalcona con residuos como diaril éter, sulfonamida y amina, siendo su presencia favorable para la actividad anticancerígena. La modificación del grupo amino en la estructura de las aminocalconas siempre es favorable paraantitumoralactividad. Es por esto que se han obtenido moléculas híbridas de chalconas con diferentes heterociclos de nitrógeno en la molécula. De estos, los azoles (imidazol, oxazoles, tetrazoles, tiazoles, 1,2,3-triazoles y 1,2,4-triazoles) son de particular importancia para la identificación de nuevos agentes anticancerígenos.

Palabras clave: chalcona; azol;cáncer;línea celular; bioactividad; interacción ligando-receptor

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1. Introducción

Cánceres un importante problema de salud pública que tiene un pequeño número de terapias efectivas, un mal pronóstico y una alta tasa de mortalidad [1]. Muchas células cancerosas se adaptan metabólicamente al efecto Warburg, que incluye una mayor absorción de glucosa y nutrientes y una mayor producción de ácido láctico, incluso en condiciones aeróbicas. [2] El conocimiento preciso de la epidemiología del cáncer proporciona información esencial sobre las posibles causas y tendencias de la población para esta enfermedad, lo que hace posible una intervención favorable para identificar métodos efectivos de prevención, seguimiento y diagnóstico. [3] La etiología de los cánceres está influenciada por factores hereditarios y ambientales. Por ejemplo, se ha observado información genética alterada en células cancerosas |4]. Por esta razón, una gran cantidad de estudios han caracterizado los cambios genómicos en el cáncer desde las vías de señalización de formación de células oncogénicas hasta el espectro de mutaciones en diferentes subtipos de cáncer[5]. Además, en los procesos oncogénicos, las vías inflamatorias e inmunitarias se correlacionan con numerosos componentes celulares y humorales y tienen vías de señalización comunes. En el caso de la inflamación asociada a enfermedades tumorales, los procesos son largos y severos. [6] Se sabe que la inflamación y el cáncer están correlacionados de dos maneras: la vía intrínseca y la vía extrínseca. La vía extrínseca es activada por el inicio de procesos oncológicos porinflamación. En el caso de la vía intrínseca, las deficiencias somáticas y las mutaciones genéticas activan las vías de señalización y provocan un aumento de la respuesta inflamatoria [7]. Otro determinante del cáncer es la activación del sistema inmunitario, que se correlaciona con muchas vías metabólicas en las células cancerosas [8]. En los pacientes con cáncer, diariamente se libera una gran cantidad de células a la circulación. Para la formación de metástasis, las células cancerosas abandonan el sitio primario, ingresan al torrente sanguíneo, se someten a la presión de los vasos sanguíneos, se adaptan al entorno celular secundario e interfieren con las células inmunitarias 9]. La proliferación de células cancerosas también es causada por la acumulación de especies de oxígeno, que tienen la capacidad de distorsionar las macromoléculas e inducir la muerte celular [10]. Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) son producidas por células inflamatorias y células epiteliales. ROS/RNS causan la desnaturalización del ADN en los órganos bajo la presión del proceso inflamatorio y provocan el inicio de la carcinogénesis. Se ha demostrado que el daño del ADN, especialmente a 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina y 8-nitroguanidina, es un mecanismo molecular para el cáncer[ 11]. La apoptosis celular o muerte celular programada es uno de los métodos esenciales para regular la carcinogénesis y es una contracción de la célula, que induce la fragmentación del ADN y la condensación de la cromatina [12,13]. Hay dos vías apoptóticas esenciales (muerte del receptor y vías mitocondriales). Muchos estudios han identificado muchos objetivos potenciales para la terapia contra el cáncer [14]. Actuar sobre estos objetivos tiene como objetivo destruir o detener el crecimiento de las células cancerosas [15]. Las caspasas, un grupo de cisteína proteasas que degradan las proteínas celulares, son objetivos importantes para la terapia contra el cáncer porque desempeñan un papel esencial en la señalización apoptótica [16]. La vía PI3K/AKT también se considera uno de los mecanismos clave implicados en la migración, invasión y transición celular a través del epitelio mesenquimatoso pulmonar. Además, esta vía de señalización se asocia con proliferación y metástasis en carcinomas de células renales, apoptosis de células en carcinomas faríngeos e influye en la progresión de células cancerosas en la cavidad [17].

El objetivo racional de las terapias contra el cáncer es actuar sobre las células cancerosas sin influir en los componentes celulares no tumorales o en el microambiente tumoral [18]. Las células cancerosas formadas a partir de células normales son difíciles de tratar selectivamente con agentes quimioterapéuticos convencionales. Estos agentes actúan a través de varios mecanismos, como bloquear el ciclo celular en diferentes etapas, inducir la apoptosis y prevenir la proliferación de células cancerosas e interferir con la reprogramación metabólica [19]. Tanto la quimioterapia como la radioterapia inducen la distorsión del ADN y provocan el bloqueo del ciclo celular o la muerte celular. Sin embargo, una nueva generación de terapias contra el cáncer se basa en aumentar los efectos celulares tumorales intrínsecos mediante la incorporación de agentes con un mecanismo de acción único o que tienen una forma intrínseca conocida de instalar resistencia a la terapia [20].

Los fármacos citotóxicos se clasifican, según su mecanismo de acción, en agentes alquilantes, metales pesados ​​(platino), antimetabolitos, antibióticos citotóxicos y bloqueadores del ciclo celular. La mayoría de los compuestos citotóxicos actúan sobre la integridad del ADN y la división celular en las células cancerosas [21]. Uso clínico de complejos de platino como complemento enterapia contra el cáncerse basa en su capacidad para causar la muerte de las células tumorales, ya que estos compuestos tienen una amplia gama de actividades |22]. Las razones de la ineficacia de las terapias contra el cáncer son las metástasis, las recurrencias, la heterogeneidad, la resistencia a la quimioterapia y la radiación, y la disminución de la capacidad del sistema inmunitario. Todos estos fracasos terapéuticos pueden explicarse por las características de las células madre cancerosas [23-25]. Las células madre mesenquimales son un tipo de células comúnmente utilizadas en medicina regenerativa. Se sabe que estas células ejercen efectos supresores sobre las células cancerosas [26]. La resistencia a la terapia continúa siendo el principal factor limitante en el tratamiento de pacientes con cáncer. Las terapias estándar actuales (cirugía, quimioterapia y radioterapia) son deficientes debido a los efectos adversos y tóxicos, la intolerancia del paciente y una baja tasa de supervivencia a largo plazo [27-30]. La terapia quirúrgica y la radioterapia tienen como objetivo erradicar los cánceres localizados, y las etapas avanzadas de la enfermedad solo pueden controlarse con quimioterapia [31]. En el proceso de transporte de un compuesto biológicamente activo, su difusión puede producir interacciones inespecíficas, lo que conducirá a una disminución de la eficiencia y reacciones adversas [32]. Entre las terapias contra el cáncer, las terapias dirigidas son las más efectivas porque tienen un bajo número de efectos secundarios, buena viabilidad, se administran en dosis bajas y la resistencia terapéutica es más difícil de instalar [33]. Por ejemplo, la nanomedicina se utiliza con éxito como vehículo para el transporte dirigido de agentes inmunoestimuladores para facilitar una respuesta inmunitaria antitumoral. Se han investigado numerosas estrategias para reducir la toxicidad de la inmunoterapia contra el cáncer. Las nanoformulaciones de antígenos, citocinas, quimiocinas, nucleótidos y agonistas de los receptores tipo Toll mostraron resultados favorables [34]. En la actualidad, la identificación de nuevos agentes terapéuticos alternativos, más efectivos y con menos efectos tóxicos, está despertando un interés creciente. Este objetivo es difícil de lograr debido a la complejidad de las formaciones tumorales [35]. Los anticuerpos monoclonales y la quimioprevención por compuestos naturales son dos direcciones importantes para el tratamiento y la prevención del cáncer [36]. Una de las estrategias fundamentales en este sentido es el uso de fitoquímicos biológicamente activos, ya que tienen baja toxicidad y efectos pleiotrópicos en diversos procesos celulares que interfieren en la aparición y progresión del cáncer. La interferencia con la carcinogénesis a través de la dieta o la suplementación con compuestos naturales se denomina quimioprevención [37-41]. Se han identificado más de 3000 compuestos vegetales con propiedades anticancerígenas [42]. Entre estos compuestos,flavonoidestienen numerosos representantes con propiedades citotóxicas en muchos tipos de células cancerosas humanas y están ausentes o tienen efectos adversos disminuidos en las células normales [43]. Los flavonoides son compuestos polifenólicos y representan una clase de metabolitos secundarios biológicamente activos en plantas con una estructura básica de difenil propano (C6-C3-C6) y que tienen un bajo peso molecular. Se biosintetizan a partir de fenilpropanoide y las chalconas son los primeros flavonoides que se forman [44-51]. El precursor común de los flavonoides es la fenilalanina, y la calcio sintetasa, la calcio isomerasa y las flavan 3 hidrolasas se consideran enzimas clave para su biosíntesis [52-56]. Para muchos flavonoides, un puente forma un anillo piránico o byroniano [57]. Según la estructura básica, estos compuestos se clasifican en chalconas, auronas, flavanonas, flavonas, isoflavonas, dihidroflavonoles, flavonoles, leucoantocvanidinas, antocianidinas y flavan-3-oles (Figura 1)[58-61].

La diversidad estructural de estos compuestos deriva de los efectos combinados de las enzimas de biosíntesis de flavonoides con diferentes funciones catalíticas y específicas [62]. El consumo de flavonoides en la dieta se asocia con un menor riesgo de enfermedades crónicas, como enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, asma, enfermedades autoinmunes y cáncer (especialmente cáncer de pulmón, próstata, estómago y mama)[63-71]. También se sabe que los flavonoides tienen muchas bioactividades, como antialérgicas, antiinflamatorias, antibacterianas, anticancerígenas, antioxidantes, antidiabéticas, antihipertensivas, inmunomoduladoras, hepatoprotectoras, antiobesidad, hormonales (por ejemplo, actividad similar al estrógeno) y propiedades antienvejecimiento[72-85]. Hay numerosos estudios que muestran que los flavonoides suprimen el crecimiento de células tumorales in vitro e in vivo [86]. Se considera que los compuestos naturales de molécula pequeña en una clase de flavonoides tienen efectos fisiológicos notables, tienen propiedades no mutagénicas en el cuerpo humano y han atraído un interés creciente para la identificación de nuevos agentes anticancerígenos. Los mecanismos anticancerígenos de los flavonoides incluyen la inhibición del crecimiento y la proliferación celular mediante el bloqueo del ciclo celular, la inducción de la apoptosis y la diferenciación, o la combinación de estos mecanismos [87,88]. Además, los estudios epidemiológicos muestran que los flavonoides naturales tienen un fuerte potencial antioxidante asociado con una baja incidencia de cáncer [89,90]. La actividad antioxidante de los flavonoides es el resultado de su capacidad para donar átomos de hidrógeno de los grupos hidroxi a los radicales libres, un mecanismo facilitado por la conjugación prolongada conferida por los electrones II de los flavonoides [91]. Se sabe que los flavonoides tienen una capacidad antioxidante significativa sobre los aniones superóxido, los radicales hidroxilo y los radicales peroxi. Además, los flavonoides son más efectivos que el ácido ascórbico para neutralizar los radicales libres producidos por el estrés oxidativo [92]. En los últimos años, se ha reconocido e investigado la actividad anticancerígena de los flavonoides, en particular sus propiedades antimetastásicas. Se ha indicado su potencial clínico en la terapia contra el cáncer. Por ejemplo, LFG-500(C30H32N2O5) es un flavonoide sintético con propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas. Este compuesto también tiene potencial antimetastásico 93]. Las bioactividades de los flavonoides dependen de su grado de hidroxilación, clase estructural, naturaleza y posición de los sustituyentes existentes, conjugaciones y grado de polimerización [94]. Muchos flavonoides de la dieta están presentes en forma glucosídica, en la que un sacárido se une a un grupo fenólico o hidroxi del compuesto [95,96]. La estructura de los sacáridos es un factor determinante para la biodisponibilidad de los flavonoides [97]. Los flavonoides son actualmente componentes esenciales de varias formulaciones farmacéuticas, cosméticas y medicinales [98,99]. La baja toxicidad de estos compuestos se considera una gran ventaja de esta clase[100]. En algunos casos, la glicosilación de flavonoides es responsable de reducir los efectos tóxicos e indeseables de estos compuestos [101].

Las chalconas (13-difenil-2-propen-1-ona) son una de las clases más importantes de compuestos flavonoides presentes en frutas, verduras y té [102] y representan precursores biogenéticos de flavonoides e isoflavonoides [103]. Son fitoquímicos lipofílicos compuestos por dos residuos aromáticos (un aldehído y una acetofenona) unidos por un sistema carbonilo insaturado de tres átomos de carbono (Figura 2)[102,104].

, el grupo carbonilo -insaturado es un buen aceptor de Michael y participa en las adiciones nucleófilas [105]. Las chalconas se encuentran en dos formas isoméricas (cis y trans), siendo la transformada más termodinámicamente estable e, implícitamente, la configuración predominante para estos compuestos (Figura 3) [106-108].

La importancia de estos compuestos deriva de su química simple, su fácil síntesis y su capacidad para reemplazar una gran cantidad de átomos de hidrógeno, formando así una gran cantidad de derivados biológicamente activos [109]. Un aspecto importante relacionado con las chalconas es la posibilidad de que estos compuestos formen fácilmente enlaces carbono-carbono, carbono-azufre y carbono-nitrógeno, siendo estos precursores para la síntesis de diversos compuestos heterocíclicos, como pirimidinas, piridinas, benzodiazepinas, pirazoles, 2-pirazolinas, imidazoles y todos los demás flavonoides|110-114. La isomerización de chalconas a las correspondientes flavanonas en presencia de ácidos o bases explica la importancia de estos compuestos como ligandos (Figura 4)[115]. Por ejemplo, Pandey et al. obtuvo 5-nitro-flavanonas poniendo a reflujo 2-hidroxicalconas en presencia de ácido sulfúrico concentrado [116].

Debido a su estructura flexible, las chalconas pueden unirse eficazmente a muchas enzimas y receptores, lo que explica las numerosas aplicaciones biológicas de estos compuestos [117]. Otra explicación de las actividades farmacológicas de estos compuestos es la conjugación entre el doble enlace y el grupo carbonilo presente en la estructura[118]. Las bioactividades de las chalconas dependen de la posición, el número y la naturaleza de los sustituyentes en los dos residuos aromáticos (aldehído y acetofenona). Los datos de la literatura muestran que se han identificado una gran cantidad de chalconas naturales y sintéticas con aplicaciones clínicas y farmacéuticas, estos compuestos tienen propiedades anticancerígenas, antibacterianas, antivirales, antipiréticas, antihipertensivas, antialzheimer, antiinflamatorias, anti-VIH, antioxidantes, antiulcerosas, actividades estrogénicas y neuroprotectoras. Las chalconas tienen la capacidad de inhibir la -glucosidasa, la MAO-B (monoaminooxidasa), la tubulina y la tirosina quinasa [118-137]. Por otro lado, las chalconas, bajo ciertas condiciones, tienen propiedades oxidantes. Este efecto puede estar asociado con la actividad antitumoral de estos compuestos y se basa en mecanismos como el aumento de la formación de superóxido, el agotamiento del glutatión celular y la generación de radicales fenóxido. Además, los estudios disponibles han demostrado la actividad específica de las chalconas en numerosas quinasas, microtúbulos, proteínas resistentes a la politerapia y varias vías de señalización asociadas con la supervivencia y muerte celular [138]. La interesante estructura de estos compuestos y las diversas actividades biológicas han llevado a la aprobación de nuevos fármacos de la clase de las chalconas, como la metochalcona (un fármaco anticolerético) y la sofalcona (un fármaco antiulceroso) (Figura 5) [139,140].

Datos de la literatura indican que la sustitución de residuos aromáticos de chalconas por heterociclos determina la formación de moléculas con propiedades biológicas especiales [141].

Las moléculas híbridas tienen la capacidad de resolver el problema de la resistencia a la terapia debido a que los diferentes farmacóforos tienen múltiples mecanismos de acción. Debido a que la hibridación de moléculas es un método importante para identificar nuevos agentes terapéuticos, existen numerosas moléculas híbridas en ensayos clínicos [142]. Por ejemplo, la introducción de un átomo de nitrógeno modifica favorablemente la basicidad de las moléculas y determina la posibilidad de formar enlaces fuertes con las dianas. Otra propiedad modificada importante es la polaridad, que se puede utilizar para reducir el carácter lipofílico, provocando la solubilización en agua y una absorción oral favorable [143].

Se ha observado que las moléculas orgánicas biológicamente activas con nitrógeno en las moléculas tienen buenas propiedades anticancerígenas. Entre las moléculas con nitrógeno, las morfolinas y las piperidinas tienen actividades importantes sobre diferentes tipos de cáncer[144]. Yadav et al. obtuvo chalconas de triazol con un potencial anticancerígeno significativo en líneas celulares humanas [145]. Ejemplos de donde la introducción de un farmacóforo es favorable para la actividad biológica de los compuestos son algunas chalconas de hidruro con residuos de quinazolina, bifenidato e indol en las moléculas. Las moléculas recién formadas tienen la capacidad de determinar la reversibilidad de la resistencia a la terapia en el caso de los cánceres de mama [146]. Las chalconas de bencimidazol sustituidas con nitrógeno con un residuo alquilo o un heterociclo de cinco o seis miembros también tienen efectos citotóxicos significativos sobre el adenocarcinoma de mama (MCF-7) y el carcinoma de ovario (OVCAR-3). Otras moléculas de hidruro con actividad citotóxica por encima de los estándares en líneas celulares humanas (MCF-7, células de cáncer pancreático humano MA-PA-Ca2, adenocarcinoma pulmonar A549, líneas celulares de cáncer humano HepG2) son 1,2,3-triazol chalconas. Los compuestos híbridos de tiazol inducen la apoptosis mediante el bloqueo de la fase G2/S del ciclo celular y la disminución del potencial mitocondrial en las líneas celulares MIA-PA-Ca2 en los cánceres de páncreas[147]. Los estudios de los mecanismos de acción de las calconas de 1,2A-triazol muestran que tienen la capacidad de inducir la apoptosis al aumentar los niveles de proteína Bax, liberar el citocromo C de las mitocondrias y activar las caspasas 3, 8 y 9 [148]. El propósito de este artículo es resumir la información obtenida experimentalmente e in silico sobre la actividad anticancerígena de algunas chalconas naturales y sintéticas.

2. Reacción de Claisen-Schmidt

El método más utilizado para obtener chalconas sintéticas es la reacción de condensación de Claisen-Schmidt (Figura 6). Esta es una reacción de aldolización-colonización entre derivados de acetofenona con aldehídos aromáticos. La reacción tiene lugar en catálisis fuertemente ácida o básica en condiciones homogéneas [149-152].

El uso de un medio alcalino es más eficiente para la obtención de chalconas [153]. La condensación de Claisen-Schmidt en un medio básico implica la formación de un anión de acetofenona seguido de un ataque del grupo carbonilo de la acetofenona[154]. La reacción procede con rendimientos entre el 10 y el 60 por ciento. La condensación se realiza a 50 grados, siendo el tiempo de reacción 12-15 ho una semana a temperatura ambiente [155]. Las desventajas de este método son la incapacidad para recuperar el catalizador, la formación de compuestos secundarios, la falta de selectividad, el tiempo de reacción prolongado, las condiciones de reacción extremas y la dificultad de aislar los productos [156]. Se han identificado nuevos tipos de catalizadores heterogéneos (ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted, ácidos sólidos y bases sólidas) para la síntesis de chalconas con alta selectividad. El uso de estos catalizadores evita reacciones secundarias, como la reacción de condensación de Cannizaro o la adición de Michael [157]. Además, para evitar una reacción desproporcionada del aldehído, se intentó reemplazarlo con diacetato de bencilideno [155]. Otros ejemplos de reacciones para la obtención de chalconas son la reacción de acoplamiento de carbonilación de Heck, la reacción de isomerización y acoplamiento de Sonogashira, la reacción de deuteración en flujo continuo, la reacción de acoplamiento de Suzuki-Myaura y la reacción de síntesis mediada por un catalizador ácido sólido [158-160].

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