Parte 2: Actividad anticancerígena de chalconas naturales y sintéticas

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3. Actividad contra el cáncer

chalconalos derivados actúan sobre varios objetivos, como la aromatasa, el miembro 2 de la subfamilia G del casete de unión a ATP (ABCG2), la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP), el factor de crecimiento de células B nucleares activado (NF-kB), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y receptores de tirosina quinasa (receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y factor de transición mesenquimatoso-epitelial (MET), que muestran actividades importantes in vitro e in vivo en cánceres susceptibles y resistentes a la terapia [161,162]. Un mecanismo importante de la actividad antiproliferativa de las chalconas es la inhibición de tubulina e interferencia de estos compuestos con el ensamblaje de microtúbulos, elementos esenciales para mantener la forma y función de las células en procesos de mitosis y replicación celular.Las calconas bloquean el ciclo celular e inducenapoptosis. La presencia de un residuo de trimetoxifenilo en las moléculas de chalcona favorece la actividad antimitótica irreversible de estos compuestos, que tienen la capacidad de interactuar con los residuos de cisteína en la tubulina a través de una reacción de adición tipo Michael [163]. Además, la sustitución del residuo de trimetoxifenilo en las chalconas por una quinolina o quinazolina es favorable para la actividad antitubulina. Estas chalconas heterocíclicas forman enlaces de hidrógeno con el resto de Cys241 y se unen fuertemente al sitio de unión de la colchicina (similar a la combretastatina A-4, Figura 7) [164,165].

3.1. Chalconas Naturales con Propiedades Anticancerosas 3.1.1.Licochalconas (AD)

Las raíces y rizomas de algunas especies de Glycyrrhiza se utilizan en la medicina tradicional para el tratamiento de úlceras gástricas, asma e inflamación. Se han aislado más de 600 compuestos del regaliz, siendo los principales constituyentes biológicamente activos las saponinas yflavonoides. Entre los flavonoides se identificaron una serie de retrocalconas, licocalconas A, B, C, D, E y G, y esquematizar. Existen numerosos estudios sobre los efectos biológicos de los compuestos activos del regaliz, siendo el más importanteantiinflamatoriopropiedades antimicrobianas, antioxidantes, antiulcerosas, citoprotectoras y citotóxicas [166,167].

3.1.2. Licocalcona A

La licocalcona A (LA, Tablas S1 y S2, Compuesto 1) es un flavonoide aislado de Glycyrrhiza urakensis, G. glabra y G. inflata (Fabaceae). Tieneantitumoralpropiedades antiinflamatorias, antimicrobianas, antiparasitarias, antiobesidad, antioxidantes y antiosteoporóticas,contra el cáncerEl efecto de LA se ha demostrado para diferentes tipos de células cancerosas, incluidas las células de cáncer gástrico BCG-823, HepG2, OVCAR-3 y SK-OV-3 (células de cáncer de ovario) MCF{{ 5}} y A549 [168-171]. Los estudios muestran que LA induce la apoptosis de las células de glioma U87, las células de cáncer de nasofaringe, las células de carcinoma de ovario epitelial y las células de cáncer de vejiga. Chalcone también tiene la capacidad de aumentar la autofagia y bloquear el ciclo celular en las células de cáncer de mama. Además, induce la apoptosis al suprimir la proteína 1 específica en el cáncer de mama [172]. LA tiene baja citotoxicidad en células de fibroblastos de pulmón embrionario. Además, tiene la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral y atenuar la toxicidad inducida por el cis-platino[173]. Los mecanismos por los cuales los flavonoides actúan como agentes anticancerígenos incluyen la inhibición de la actividad de Akt mediante la supresión de la glucólisis tumoral mediada por hexoquinasa-2-en el cáncer gástrico, la regulación a la baja de la expresión de la metaloproteinasa 2 y la inducción de la apoptosis en las células cancerosas orales, el aumento de la capacidad de miR{{16} }p para inducir estrés en el retículo endoplásmico e inducir apoptosis en células pulmonares humanas, reducción de la activación de PI3K/Akt/mTor y disminución de la autofagia en el cáncer de mama, bloqueo de la fase G2/M del ciclo celular, represión de la invasión celular por MEK/ERKand Vías de señalización ADAM9 en células de glioma humano e inducción de apoptosis dependiente de caspasa en células hepáticas humanas [174]. Otro mecanismo por el cual LA exhibe un fuerte efecto citotóxico es la apoptosis inducida por ROS. Por ejemplo, la chalcona induce el estrés oxidativo y, en consecuencia, la apoptosis de las células T24 (líneas celulares derivadas del carcinoma de vejiga urinaria humana) a través de vías dependientes de mitocondrias e induciendo procesos oxidativos en el retículo endoplásmico [175]. Otro estudio sobre citotoxicidad y genotoxicidad de AL fue desarrollado por Bortolotto et al. LA se comparó con trans-chalcona (Tablas S1 y S2, compuesto 2). La citotoxicidad de las chalconas naturales (LA y trans-chalcona) en MCF-7 y 3T3 (líneas celulares de fibroblastos embrionarios) se determinó a las 24 y 48 h. Los resultados indican una marcada actividad citotóxica después de 48 h de tratamiento. Un ensayo de citotoxicidad MTT (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-bromuro de difenil tetrazolio) mostró una respuesta dependiente de la dosis en MCF{ {45}} células tratadas con trans-chalcona y LA. Para los compuestos analizados, se encontró que la genotoxicidad era mejor en las células MCF-7 en comparación con las células 3T3. La distorsión del ADN provoca lasistema inmunitarioactivar para eliminar las células destruidas. Sin embargo, la activación del sistema inmunitario para reducir las células de ADN degradadas contribuye a un proceso inflamatorio crónico. Además, la respuesta celular al ADN degradado se puede corregir induciendo una vía apoptótica intrínseca. La fase G1 es un estado que precede a la replicación del ADN, en el que factores como las condiciones celulares (metabolismo, señalización y tamaño celular) influyen en la progresión del ciclo celular, haciendo que el ADN se reconstruya en las células o iniciando el proceso de apoptosis.IC50 de LA es 60,46 uM. La trans-chalcona induce el bloqueo del ciclo celular en la fase G1 e intensifica la apoptosis celular. Se ha propuesto que el tratamiento con LA y trans-chalcona induce la apoptosis a través de la vía mitocondrial, considerando que la inducción de genes cruciales de esta vía ocurre después de 24 h, como el factor activador de proteasa 1 de la proteína apoptosis y la proteína X asociada a Bcl{{ 9}}. Aunque se sabe que las líneas celulares MCF-7 tienen una deficiencia de caspasa 3, un estudio mostró que el tratamiento con estas chalconas induce la escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), una polimerasa cuya escisión en dos fragmentos es un indicador de apoptosis. Represión

del gen Bcl-2 por LA y trans-chalcona en un análisis de PCR experimental mostró, a nivel de proteína, una administración dependiente de la dosis a las células MCF-7 y una mediación de vía intrínseca. La ciclina D1 es otra proteína suprimida en líneas celulares MCF-7 en presencia de chalconas. Esta proteína es crucial para la progresión de la fase G1 a la S y es un biomarcador importante para algunos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. Por estas razones, la degradación de la ciclina D1 es un objetivo atractivo para la identificación de nuevos agentes antitumorales y se correlaciona con el bloqueo del ciclo celular [176].

Qui et al. también examinó el efecto de LA en las células de cáncer de pulmón in vitro. El tratamiento con flavonoides disminuyó significativamente la viabilidad de las células A549 y H460 (carcinoma de pulmón humano de células no pequeñas), este cambio está fuertemente influenciado por la dosis. Un total de 40 μM de licocalcona suprime el crecimiento de células de cáncer de pulmón en 45-80 por ciento después de 24 o 48 h de tratamiento. Además, el compuesto exhibe baja citotoxicidad en células epiteliales de pulmón humano normal. Para resaltar si uno de los mecanismos de inhibición del crecimiento de células de cáncer de pulmón por LA es el bloqueo del ciclo celular, las líneas celulares se trataron con diferentes concentraciones del compuesto durante 16 h, luego se analizó el ciclo celular por citometría de flujo.Los resultados muestran que, dependiendo de la dosis, la chalcona bloquea la fase G2/M en las células A549 y H460. Posteriormente, se evaluó el papel de LA en la inducción de la apoptosis utilizando una anexina /método colorimétrico de yoduro de propidio. Los resultados muestran que hay una acumulación de células apoptóticas en el grupo tratado con LA, que depende de la concentración utilizada. Además, los niveles de proteínas asoc iated con apoptosis fueron examinados por el método Western blot. Los niveles de PARP escindida y caspasa 3 escindida están elevados, y las proteínas antiapoptóticas pre-caspasa 3, PARP, Bcl-xL y Bcl-2 disminuyen 20 h después del tratamiento con chalcona. Estos resultados sugieren que la apoptosis inducida por LA está asociada con la vía PARP/Bcl-2[177]. Los modelos moleculares mostraron que LA se acopló a los bolsillos de unión de ATP de EGFR, incluida la mutación por deleción del exón 19, la mutación de sitio único L858R, la mutación doble L858R/T790M y el tipo salvaje. En las mutaciones L858R/790M, LA tiene la capacidad de interactuar con Lys745 a través de la interacción catión-II. Los enlaces de hidrógeno se forman entre EGFR WT y la licocalcona en Met793, Lvs745 y Asp 855. La eliminación del exón 19 tiene la capacidad de cambiar la forma del bolsillo en el que se considera que ocurre la interacción con la licocalcona, formando enlaces de hidrógeno con Met793, Thr790 y Glu762 . Los datos obtenidos por análisis in silico de LA son un punto importante para la identificación de nuevos inhibidores selectivos de EGFR en diferentes tipos de mutaciones [178].

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3.1.3. Licocalcona B

contra el cáncerLos efectos de la licocalcona B (LB, tablas S1 y S2, compuesto 3) se demostraron mediante análisis en diferentes líneas celulares, incluidas células humanas de cáncer de vejiga T24 y EJ, células de cáncer oral HN22 y HSC4, MCF-7, A375 (una línea celular de melanoma humano), y A431 (carcinoma de células escamosas). Los estudios han demostrado que la LB influye en el crecimiento de las células cancerosas, inhibe la formación de metástasis, bloquea el ciclo celular e induce la apoptosis[161]. Kang et al. investigaron el mecanismo molecular por el cual LB induce la apoptosis en melanoma humano y células en carcinomas de células escamosas. Se ha demostrado que la licocalcona induce la apoptosis de las células A375 y A431 tanto por vías intrínsecas como extrínsecas. En el caso de probar el efecto antiproliferativo de la chalcona con tinción con azul de tripano, se observó que LB induce una disminución significativa en la viabilidad celular, esta disminución se correlaciona con la concentración Después de la adición de LB, se observaron cambios significativos en las características de las células, que incluyen contracción celular, ruptura de las membranas celulares y un aumento en el porcentaje de células del núcleo fragmentado. También se observaron mayores porcentajes de células en fase pre-G1-y células apoptóticas [38]. Otro estudio mostró que LB bloquea significativamente el ciclo celular en la fase G2/M en el caso de líneas celulares de cáncer de tipo HepG2-, y en el caso de células tumorales de vejiga y mama, el compuesto bloquea la fase S [179]. Song et al. destacaron el efecto supresor de LB sobre el crecimiento de células escamosas de carcinoma de esófago tipo JAK2-. Los estudios de acoplamiento se realizaron con el software Autodock Vina, que se utilizó para predecir el modo de unión. La estructura del receptor JAK2 con potencial inhibidor está disponible en Protein Data Bank (entrada PDB 2B7A, residuos 840-1.132). IAK2 juega un papel importante, siendo un mediador intracelular de la señalización de citoquinas, y es una proteína tirosina quinasa de la familia JAK. El ATP se une fuertemente a

iones de magnesio en el dominio catalítico de las tirosina quinasas. En el parámetro de acoplamiento, el tamaño del espacio investigado incluye el sitio de unión de ATP caracterizado por los residuos 855-863 y 822, donde se calculó ATP con varios inhibidores potenciales de JAK2. En las predicciones realizadas, el ligando LB se realizó con el software Marvin Sketch. Después del acoplamiento, se recolectaron las tres mejores variantes de unión posibles, que tienen afinidades similares. Las conclusiones de las predicciones fueron favorables con respecto a la interacción de LB con el bolsillo de unión de ATP en JAK2 [180,181].

3.1.4.Licocalcona C

Se sabe que la licocalcona C (LC, tablas S1 y S2, compuesto 4) disminuye la respuesta inflamatoria en las líneas celulares de monocitos. Esto se debe a una reducción en la expresión de iNOS y la restauración de la actividad de la red antioxidante de superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa. Kwak et al. realizó un estudio para describir la relación entre ROS, c-Jun NH2 quinasa terminal (INK) y proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) y estableció el impacto de LC en la inducción de apoptosis en líneas celulares de cáncer de esófago KYSE 30 y KYSE450. Estudios previos han determinado los valores de IC50 para el tratamiento con LC (45 ug/mL) después de 24 h para inhibir la proliferación de las líneas celulares A549, MCF-7 y T24. Se obtuvieron inhibiciones del 40, 47 y 68 por ciento para tres líneas celulares. Kwak et al. obtuvo una inhibición in vitro dependiente de la dosis y el tiempo de la proliferación de células de cáncer de esófago. De los cinco tipos de células analizados, KYSE30 y KYSE450, que tienen un soporte genético común, tuvieron una respuesta similar al tratamiento de LC. En un análisis de crecimiento independiente del anclaje en agar blando, los resultados indican una reducción significativa en la capacidad de las células KYSE30 y KYSE450 para formar colonias. Dependiendo de la concentración, las chalconas indujeron la apoptosis en ambas líneas celulares. El compuesto también indujo una regulación ascendente de p24 y p27 (reguladores de transición negativa en las fases G1 y S del ciclo celular) y reguló la ciclina D aguas abajo. LC también aumentó la generación de ROS en las células KYSE30 y KYSE450. Las ROS activan la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) e inducenapoptosis celular. Además, el compuesto aumentó el nivel de fosforilación de JNK, c-Jun y p38 y activó las vías apoptóticas [182]. Similar al estudio de acoplamiento de Song et al. para LB[180], Oh et al. destacaron las interacciones de unión entre LC y células JAK2 humanas. La simulación de acoplamiento se realizó con Autodock Vina. Para iniciar el estudio de acoplamiento, la estructura del receptor JAK2, que se solvató mediante un experimento de rayos X, se obtuvo del Protein Data Bank (entrada PDB 2B7A). La estructura del ligando LC fue modelada por el software Marvin Sketch y optimizada por el software Chimera. El sitio catalítico de JAK2 se correlacionó con una región bisagra (residuos 929-935), un DFGloop (residuos 994-996) y un Ploop (residuos 858-865). La región bisagra en forma de bucle es esencial para el reconocimiento de ATP y forma enlaces de hidrógeno con sustancias. DFGloop contiene tres aminoácidos (ácido aspártico, fenilalanina y glicina) y está asociado con la unión de un metal necesario para la fosforilación catalítica. Ploop es útil para estabilizar y formar interacciones con ligandos. Como puede verse, la predicción de una posible vinculación se realizó en tres lugares funcionales. El estudio de Docking mostró que LC interactúa con el sitio de unión de ATP a JAK2 e indicó que JAK2 es un objetivo directo de este. Chalcone también suprimió la autofosforilación de JAK2 al unirse al bolsillo ATP de p-JAK2 [183,184].

3.1.5. Licocalcona D

La licocalcona D (LD, tablas S1 y S2, compuesto 5) es un flavonoide activo aislado de Glycyrrhiza inflata. Se realizó un estudio para evaluar la capacidad de LD para inhibir la proliferación celular por dos objetivos para las células de cáncer de pulmón (EGFR y MET) utilizando células humanas sensibles y resistentes a gefitinib. Para comprender la unión directa de la chalcona a EGFR y MET, se utilizaron líneas celulares sensibles a gefitinib (HCC827) y líneas celulares resistentes a gefitinib (HCC827GR). Los resultados de las evaluaciones muestran que el flavonoide se une a dos receptores, lo que suprime la actividad de las quinasas EGFR y MET como inhibidor competitivo de ATP. En el complejo EGFR, la chalcona tiene dos enlaces de hidrógeno formados por Met793 como el punto principal y la esquina lateral de Asp855 en el bucle DFG.4-Hidroxi-3-(3-but metilo{{13} El grupo }enil)fenilo y el grupo 3,4-dihidroxi-2-metoxifenilo se fijan en el mismo plano y se bloquean entre los residuos hidrofóbicos Leu718, Val726 y Ala743 del bucle P y Leu 844. En el complejo Met, el ceto

grupo de la chalcona forma un enlace de hidrógeno con Met1160. Tyr1159 como punto principal y le1084, Vall092, Ala1108 y Lys1110 de Ploop se cubrieron de manera similar con una gorra. Luis también está fuertemente respaldado por cadenas hidrofóbicas laterales del punto principal de Met1160 y Leu1140, Met1211 y Ala1221 del bolsillo inferior de ATP. La posición de unión de EGFR se parece mucho a la posición de unión de MET, formando enlaces de hidrógeno e interacción hidrofóbica. La chalcona se localiza de manera idéntica en la región de unión de los dos receptores. La estabilización del complejo puede incrementarse mediante la interacción hidrófoba. Los resultados previstos se compararon con los datos experimentales, lo que demuestra que el flavonoide inhibe de forma competitiva los dos receptores [185].

3.1.6. xantohumol

Las prenil chalconas, debido a su diversidad estructural, tienen diferentes propiedades biológicas, incluidas actividades antiinflamatorias, anticancerígenas y antimutagénicas [186]. Los estudios han demostrado que las chalconas naturales con grupos prenilo tienen el potencial de interferir con p53. Por ejemplo, el tratamiento de células A549 con prenil calcona xantohumol (XN, tablas S1 y S2, compuesto 6) induce la muerte celular apoptótica y bloquea el ciclo celular en la fase G1. Estas actividades se deben a la regulación positiva de p53 y p21 del ciclo celular y la regulación negativa de la ciclina D1. La apoptosis es inducida por la activación de la caspasa 3 [187].

XN((3'-(3,3-dimetilalil)-2',A',4-trihidroxi-6'metoxicalcona) es el flavonoide prenilado más abundante({{7 }}.1-1 por ciento en peso seco) de inflorescencias femeninas de lúpulo (Humulus lupulus)[180]. El XN también es un constituyente de la cerveza, una fuente dietética importante deflavonoides, donde está presente en concentraciones superiores a 0.96 mg/L. Debido a sus actividades biológicas únicas y su impacto favorable en la salud, la prenilcalcona se ha estudiado ampliamente recientemente [188]. El compuesto tiene seguridad terapéutica y diversas bioactividades, incluidas propiedades anticancerígenas, antidiabéticas, antiinflamatorias, antioxidantes y antibacterianas. En los últimos años, un mayor número de estudios ha demostrado un amplio espectro de actividad anticancerígena de XN en cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de glioblastoma. La exposición de las células cancerosas a XN inhibe su proliferación, migración e invasión y modula la autofagia. Chalcone también tiene la capacidad de inducir la apoptosis y bloquear el ciclo celular [189-193]. Además, la chalcona induce la apoptosis dependiente e independiente de la actividad de la caspasa e inhibe la invasión de células cancerosas y la angiogénesis [194]. Sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y anticancerígenas se correlacionan con el efecto quimiopreventivo del compuesto [195]. La prenilcalcona también se metaboliza a 8-prenilnaringenina, el fitoestrógeno más potente conocido hasta la fecha [196].

Akt (también llamada proteína quinasa B o PKB) es una serina/treonina-proteína quinasa específica y un punto importante en las vías de señalización celular. La actividad de Akt está alterada en muchos tipos de cáncer y está involucrada en varios procesos biológicos, incluida la proliferación celular, la apoptosis, la transcripción, la migración y la invasión. Para confirmar la capacidad de XN para unirse a Akt, se realizó un estudio de acoplamiento in silico utilizando el software Schrodinger Suite 2015. Se eliminaron las moléculas de agua y se consideró que el pH de los átomos de hidrógeno era 7. Se generó un sitio de unión de ATP para el estudio de acoplamiento. XN se preparó para acoplarse en ausencia de parámetros utilizando el programa LigPrep. Posteriormente, los estudios de acoplamiento de XN con Aktl y Akt2 fueron acompañados de parámetros ausentes utilizando el método de precisión adicional con el programa Glide para obtener las mejores representaciones estructurales. Los resultados del estudio de acoplamiento muestran que XN forma enlaces de hidrógeno con Ala230, Glu228, Glu234 y Lys158 de Akt1 y con Glu236, Thr213 y Lvs181 de Akt2. Se identificaron modelos de xenoinjerto (PDX) para traducir estudios de investigación básica en aplicaciones clínicas. En mayor medida, se considera que los modelos PDX conservan las características biológicas y genéticas de los pacientes donantes, lo cual es la principal ventaja sobre los modelos basados ​​en líneas celulares. Los modelos PDX se utilizaron para analizar biomarcadores y predecir la respuesta a la terapia XN en ensayos clínicos. Los efectos quimiopreventivos de la prenilcalcona se compararon en función de los niveles de Akt. Los resultados muestran que los modelos de tumores que expresan un alto nivel de Akt tienen una disminución significativa en el volumen y el peso del tumor cuando se tratan con XN [197]. Guo et al. estudió in vitro e in vivo el efecto de XN en el cáncer gástrico, demostrando que la prenilcalcona induce la apoptosis activando caspasas, regulando Bcl-2 e influyendo en la quinasa PI3K/Akt/mTOR. XN inhibe la viabilidad de las células de cáncer gástrico de una manera dependiente de la concentración. En las líneas celulares, el flavonoide ejerce el mejor efecto sobre la viabilidad de las células SGC-7901 y no influye en este parámetro en las células GES-1 a 6, 8 y 10 ug/ml de chalcona. A partir del análisis de citometría de flujo, se observó que la prenilcalona aumenta significativamente el número de células apoptóticas en el cáncer gástrico. El efecto de XN sobre las proteínas pro y antiapoptóticas se destacó mediante análisis de transferencia Western. Los niveles de proteína Bcl-2 y Bcl-XL disminuyeron después de la administración de flavonoides, esta disminución se correlaciona con la concentración administrada. XN también aumentó los niveles de proteína Bax y Bid, observándose la mejor actividad para 10 uM/mL de chalcona. Además, los niveles de caspasa 3 escindida y proteína PARP escindida aumentaron significativamente en presencia de chalcona. Por estas razones, se puede afirmar que los flavonoides influyen favorable y significativamente en los niveles de proteínas pro y antiapoptóticas. Un total de 10 uM/mL de XN induce una apoptosis significativa de las células SGC-7901. Un total de 8 y 6 uM/mL de chalcona induce la apoptosis de 34±3 por ciento de células y 23±2 por ciento de células, respectivamente. Además, el flavonoide modifica significativamente la fosforilación de PI3K, Akt y mTOR, aumenta el nivel de p-PTEM y disminuye el nivel de p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473) y m-Tor (Ser2448). Los datos resultantes indican que la prenilcalcona no influye significativamente en los niveles de Akt, PTEN, GSK-3 y mTOR. Las determinaciones en ratones con xenoinjerto SGC7901 mostraron que el tratamiento con XN redujo el volumen del tumor de una manera relativamente dependiente de la concentración. Para confirmar la supresión de la señalización de PI3K/Akt in vivo, se evaluó la expresión de Akt fosforilada y mTOR en tumores xenográficos. El examen patológico de las secciones de hematoxilina y eosina reveló anomalías morfológicas significativas. Sin embargo, XN reduce los niveles de Akt fosforilados y mTOR dependientes de la concentración. El tratamiento con prenilcalcona disminuyó significativamente la proliferación celular y aumentó la apoptosis de las células tumorales en comparación con las células de control [198].

XN, en concentraciones superiores a 10 umol/L, inhibe la proliferación de células de cáncer de páncreas in vitro. En concentraciones inferiores a 5 umol/L, la chalcona inhibe la actividad angiogénica dependiente de NF-kB en las células de cáncer de páncreas. A esta concentración, no se observó citotoxicidad en células pancreáticas mediante el método WST-1. Sin embargo, la conclusión del estudio fue que XN influye en la angiogénesis inducida por el cáncer de páncreas al regular a la baja la producción de VEGF e IL-8 (una interleucina), que es específica y está mediada por la inactivación de NF-kB [194]. Para evaluar la actividad anticancerígena de XN, las líneas celulares HepG2 se sometieron a análisis MTT para determinar la proliferación celular. La prenilcalcona redujo la proliferación celular según la concentración y el tiempo. Zhao et al. observó que exponer líneas celulares a 200 μM de XN durante un día es menos efectivo en comparación con tratarlas con 100-200 μM de chalcona durante 2-3 días. A 50 uM de chalcona, se observó una inhibición significativa de la proliferación de células HepG2 después de 3 días. En el mismo estudio, se demostró que la prenilcalcona provoca un aumento significativo de la actividad de la caspasa 3. Además, mediante análisis de transferencia Western, se demostró que 100-150 uM de XN inhibía significativamente la expresión de la proteína NF-kB en las líneas celulares. Mediante este análisis también se observó que la prenilcalcona tiene la capacidad de incrementar la expresión de la proteína p53, y 20 uM de XN determinaron una intensificación de la señalización de Bax, correlacionándose esto con el tiempo [199]. Los estudios del perfil de seguridad de XN muestran que 1000 mg/kg del compuesto no alteran el funcionamiento de los órganos vitales y la homeostasis en ratones. La prenilcalcona tiene la capacidad de aumentar la producción de IL-2 en las células T, lo que demuestra su capacidad para promover una respuesta inmunitaria mediada por The. XN también inhibe -12. lo que indirectamente produce la diferenciación de las células en el sistema inmune al activar moléculas de transcripción. Los linfocitos T citotóxicos son un tipo de efector celular crucial para la inmunidad celular y juegan un papel importante en el proceso de inmunología antitumoral. Los linfocitos citotóxicos CD8 plus T existen como CTL-P, un precursor celular inactivo in vivo. Este precursor es activado por el antígeno en presencia de citoquinas Th1 y luego se convierte en linfocitos T citotóxicos maduros. Se demostró un aumento significativo de CD8 plus/CD25 plus, seguido de la transición de Th2 a Th1 en el microclima tumoral. La proporción de células T CD8 plus/CD25* aumenta considerablemente cuando los linfocitos T citotóxicos son activados por CoCl2 en las líneas celulares 4T1. La función de las células Th1 y Th2 depende de la secreción de varias citocinas. Para investigar los efectos de XN en las citoquinas Th1 y Th2, Zhang et al. determinaron los niveles séricos de citoquinas asociadas a Th1l y Th2-usando kits ELISA. Se ha demostrado que el derivado de prenilo aumenta significativamente la expresión de citoquinas Th1 (incluyendo IL-2 e IFN-y) y disminuye los niveles de citoquinas Th2 (incluyendo IL-4 e IL-10). Esta conclusión se explica por el hecho de que Th1 y Th2 son inhibidores mutuos. Además, la relación Th1/Th2 se determinó mediante citometría de flujo, lo que demuestra que aumenta significativamente con XN. Estudios similares han reportado este hallazgo para varios tumores. Los pacientes con carcinomas avanzados de células escamosas del cuello y la cabeza tienen niveles bajos de citocinas Th1 en comparación con pacientes que son menos graves y tienen niveles altos de citocinas Th2. La terapia de combinación produce la transición de citocinas Th2 a Th1 en el entorno del tumor. Los resultados de los estudios indican un trastorno de la proporción de citocinas Th1/Th2, observándose este cambio para varios tipos de tumores, con mayor frecuencia en etapas terminales de cáncer. Para confirmar el mecanismo potencial de XN en la proporción de citocinas Th1/Th2, se determinó la expresión de factores clave en la ruta de diferenciación Th1 y Th2. Fisiológicamente, las células Th0 se diferencian proporcionalmente en células Th1 y Th2. Además, la activación de las moléculas transcripcionales 4 y 6 juegan un papel vital en la diferenciación de células Th0 a Th1 y Th2. T-bet y GATA-3 también juegan dos papeles fundamentales. CpG-ODN (citosina-fosforotioato-guanina que contiene un oligodesoxinucleótido), un potente adyuvante de Th1, disminuye la expresión de GATA-3 y la activación de la molécula transcripcional 6 al activar T-bet y las moléculas transcripcionales 1 y 4 en modelos de cáncer de pulmón. XN aumenta la expresión de T-bet y disminuye la expresión de GATA-3. La activación de la molécula transcripcional 4 aumenta en presencia de XN, pero no influye en la activación de la molécula transcripcional 6. Por esta razón, se puede afirmar que la activación de la molécula transcripcional 4 juega un papel positivo en la regulación de la citocina Th1/Th2. relación por XN [200].

La vía de señalización notch juega un papel importante en el cáncer de mama, que es una diana terapéutica para su tratamiento. Está implicada en el inicio y progresión del cáncer de mama, asociándose la actividad aberrante de esta vía a esta patología. La inhibición de la vía de señalización de Notch por los inhibidores de la gamma-secretasa y por el anticuerpo monoclonal tipo anti-delta 4 es favorable para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y los tumores sólidos. Los mecanismos de estos agentes incluyen bloqueo del ciclo celular o apoptosis e interrupción de la angiogénesis. sol et al. investigó el potencial terapéutico de XN en líneas celulares de cáncer de mama, destacando su capacidad para inhibir la proliferación celular, bloquear el ciclo celular e inducir la apoptosis in vitro. También se determinó una reducción en el crecimiento tumoral in vivo. Además, se ha investigado la posibilidad de que la prenilcalcona inhiba el crecimiento de células de cáncer de mama humano mediante la vía de señalización de Notch. Para determinar si XN se dirige a la vía de señalización de Notch, se utilizó un método de Notch 1 funcionalizado, utilizando un inhibidor de gamma-secretasa (DAPT) como control. El objetivo del estudio fue evaluar la posibilidad de que la prenilcalcona reduzca la actividad de unión de Notch1 al transgén CBF1. Se ha demostrado que XN inhibe la proliferación e induce la apoptosis al inhibir la vía Notch 1. Además, mediante el método MTT y microscopía óptica, se demostró que la prenilcalcona inhibe la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de mama. Estudios anteriores han demostrado que los inhibidores de la vía de Notch también son inhibidores de la expresión de EGFR, otro elemento incriminatorio en el cáncer de mama. Además, XN actúa sobre las proteínas asociadas a las metástasis tumorales e inhibe la migración celular aumentando la expresión de estas proteínas. Un estudio destacó el bloqueo del ciclo celular en la fase G0/G1 y la inducción de apoptosis para células MCF-7 y MDA-MB-231 por XN [201].

3.1.7.Panduretina A

contra el cáncerSe ha estudiado la actividad de pandurate A (PA, tablas S1 y S2, compuesto 7), una ciclohexanilcalcona aislada de Boesenbergia pandurate. La planta contiene prenil chalconas y otros flavonoides como moléculas bioactivas principales, que se describen en la literatura por tener propiedades citotóxicas preferenciales en la línea de células pancreáticas humanas PANC-1. [202,203] El PA es activo en el melanoma, el adenocarcinoma de colon y el cáncer de próstata. Los análisis proteómicos muestran que PA tiene citotoxicidad en las células de melanoma que depende de la desnaturalización del proceso de fosforilación oxidativa mitocondrial, con la actividad de la vía secretora y la apoptosis inducida por procesos oxidativos. En este sentido, se ha demostrado que el estrés oxidativo puede ser el resultado de estimular la autofagia como respuesta secundaria a ROS elevados [204]. La literatura indica que una concentración de 9 ug/mL de PA inhibe completamente el crecimiento de células MCF-7 y células HT-29 (una línea celular de cáncer de colon humano)[205]. La chalcona tiene propiedades anticancerígenas en varios tipos de células, incluido el melanoma, el adenocarcinoma de colon y el cáncer de próstata [204]. Liu et al. destacó el efecto citotóxico de la chalcona en las líneas celulares MCF-7, T47D (cáncer de mama humano) y MCF-10A (células de mama no tumorales). Los valores de IC50 de PA en células MCF-7 fueron 15 uM a las 24 h y 11,5 μM a las 48 h. En el caso de las células T47D, el IC50 fue de 17,5 μM a las 24 h y de 14,5 μM a las 48 h. PA no influye en la proliferación de células MCF-10A. Para identificar los mecanismos por los cuales la chalcona induce el bloqueo del ciclo celular en células MCF-7 en fase GO/G1, se utilizó el análisis de Western blot, cuyo objetivo fue evaluar la modulación de proteínas reguladoras en el ciclo celular. Los resultados muestran que el tratamiento con PA induce una disminución en la expresión de ciclina D1 y CDK4 y aumenta la expresión de p21Cip1 y p27, lo que explica el bloqueo en la fase G0/Gl. El PA aislado de Kaempferia pandurate induce el bloqueo del ciclo celular en células PC-3 independientes de andrógenos (adenocarcinoma de próstata) y en células DU145 humanas (una línea celular de cáncer de próstata humano). La fragmentación del ADN internucleosómico es un marcador de apoptosis. Debido a que los fragmentos de ADN de bajo peso molecular se extraen mediante la tinción de células en soluciones acuosas, las células apoptóticas pueden identificarse mediante histogramas de frecuencia del contenido de ADN en forma de células con contenido de ADN fraccionado. Se analizó una población de células MCF-7 en fase sub-G1. El contenido de fase G1 de las células fue 1,17 ± 0,11 y en las células tratadas con PA (10, 15 y 20 μM) fue 1, 84 ± 0, 18, 2, 62 ± 0, 21 y 4, 52 ± 0, 28, respectivamente. El aumento en el tratamiento con chalcona se debió a la intensificación de la fragmentación del ADN en las líneas MCF-7, hecho confirmado por la población celular en fase sub-G1 [206].

Entre las proteínas clave de la invasión y metástasis de células cancerosas, la inducción son las metaloproteinasas de matriz. Degradan componentes de la matriz extracelular y facilitan la invasión y migración de las células. Además, la sobreexpresión de metaloproteinasas puede inducir la transición epitelial-mesenquimatosa. PA suprime la secreción y la activación de la metaloproteinasa 2, lo que provoca la inhibición de la migración, la invasión y la morfogénesis de las células endoteliales en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). Además, las dosis subtóxicas de chalconas son suficientes para regular a la baja la metaloproteinasa 2 en las células de cáncer de pulmón [207].

3.1.8. cardamonina

Cardamomo (CD, tablas S1 y S2, compuesto 8), una chalcona de Campomanesia adamantium (Myrtaceae), aumenta la fragmentación del ADN y disminuye la actividad de NF-kB en las células PC-3. Estos resultados indican el potencial terapéutico de la chalcona en el tratamiento del cáncer de próstata [20]. La CD se considera uno de los compuestos antitumorales más activos en los que interviene la activación del virus de Epstein-Barr [208]. Los efectos anticancerígenos de la CD se correlacionan con la inducción de la apoptosis, la inhibición de la proliferación y migración celular y una influencia en el ciclo celular. La chalcona también tiene la capacidad de reducir la resistencia de las células cancerosas a la terapia. En combinación con 5-fluorouracilo o cis-platino, se obtienen actividades antitumorales aumentadas. Por ejemplo, la CD tiene la capacidad de inhibir significativamente la resistencia a la quimioterapia de las células de cáncer de colon, induce la apoptosis, activa las caspasas 3 y 9, facilita la expresión de la proteína Bax, inhibe significativamente c-myc y transporta 50 y NF-kB específicos [209]. ]. Hou et al. investigó el potencial terapéutico y los mecanismos moleculares de la EC en células de cáncer gástrico resistentes al 5-fluorouracilo. La sensibilidad de BGC-823/5-fluorouracilo a 5-fluorouracilo se confirmó aumentando la apoptosis y bloqueando el ciclo celular en presencia de CD. La chalcona aumenta la sensibilidad de las células cancerosas al 5-fluorouracilo mediante la supresión de la vía de señalización Wnt/ -catenina (que desempeña un papel importante en la tumorigénesis), y las mutaciones activadas en los genes Wnt/ -catenina están asociadas con la resistencia a la terapia contra el cáncer . Inhibe la expresión de glicoproteína P, -catenina y TCF-4. Además, CD bloquea específicamente la formación del complejo -catenina/TCF-4, lo que provoca una señalización anómala de Wnt/ -catenina [210]. Dormitorio et al. investigó los efectos antiproliferativos y apoptóticos de la CD en las células HepG2. La acción inhibitoria de

la chalcona sobre la proliferación de células HepG2 fue significativa después de 72 h, siendo la citotoxicidad similar a la del 5-fluorouracilo. Los valores determinados para otros agentes quimioterapéuticos utilizados como estándares (p. ej., sorafenib) fueron mucho más bajos. Además, el efecto citotóxico del compuesto es selectivo sobre las células tumorales y no influye negativamente en las células normales, lo que supone una ventaja de la CD en comparación con el 5-fluorouracilo. La acumulación de CD en la fase G1 del ciclo celular se observó después de 72 h e indica la inhibición del crecimiento de células HepG2 al prevenir la división celular [211].

Los estudios de acoplamiento comparativos de CD y5-fluorouracilo y su interacción con BaxBH3 muestran que el 5-fluorouracilo tiene una energía de unión mayor que un CD. La chalcona forma tres enlaces de hidrógeno (Phe30, Val50 y Gln52). La interacción entre CD y Bcl se logra mediante tres enlaces de hidrógeno (Asp15, Gln18 y Ser28), y en el caso del 5-fluorouracilo se logra mediante cuatro enlaces. Además, en el caso de esta interacción, la energía de unión de la CD es menor que en el caso del 5-fluorouracilo. Esto se puede atribuir a los residuos aromáticos en la estructura de la chalcona, que están involucrados en los enlaces II, que tienen la capacidad de estabilizar el bolsillo activo y provocar una disminución en la energía de enlace. Los resultados de los estudios in silico muestran que el 5-fluorouracilo tiene energías de enlace más altas que la caspasa 3 en comparación con la CD. La CD muestra dos enlaces de hidrógeno en la interacción con la caspasa 3 (Cys163 y Arg64). La chalcona también tiene enlaces II-II con TYR204. La energía de unión libre del 5-fluorouracilo es superior a la del CD, lo que se explica por la estabilización del bolsillo activo por dos residuos aromáticos en la estructura de la chalcona [212].

3.1.9. Lonchocarpina

La lonchocarpina (Tablas S1 y S2, compuesto 9) es una chalcona natural extraída de Lonchiocarpus sericeus. Se han descrito efectos citotóxicos de esta chalcona en líneas celulares de neuroblastoma y leucemia. Se sabe que 24 h después del tratamiento con lonchocarpina 50 uM en líneas de neuroblastoma SK-N-SH, se produce la inducción de la fosforilación de AMPK, lo que aumenta la absorción de glucosa e inhibe la síntesis de proteínas. La chalcona también tiene la capacidad de disminuir la viabilidad celular. En las líneas celulares de cáncer colorrectal HCT116, SW480 y DLD, la lonchocarpina reduce la viabilidad celular en 20 μM. Los estudios muestran que la lonchocarpina tiene la capacidad de inhibir las células de cáncer de pulmón H292 in vitro mediante la muerte celular inducida por la caspasa-3-que precede a la apoptosis. Además, se ha observado que la lonchocarpina inhibe la señalización de Wnt/ -catenina in vivo en modelos embrionarios de Xenopus laevis. La inyección de la chalcona en un modelo de receptor específico de Wnt8-coinyectado (SO1234) dio como resultado una supresión del 82 por ciento de la activación del gen del receptor de señalización de Wnt/-catenina [213].

En un estudio realizado por Chen et al., los resultados del análisis 3D-QSAR indican un C-4, C-5, C-11, C-1/ y C hidrofóbicos. -2 interacción en lonchocarpina. Esta interacción aumenta la capacidad citotóxica de este compuesto, teniendo una contribución del 23 por ciento en el modelo. Los estudios de acoplamiento para la lonchocarpina arrojaron los mismos resultados que el modelo hidrofóbico 3D-QSAR, con la superficie hidrofóbica en C-4, C-5, C-11, C-1' , y regiones C-2' de loncocarpina que interactúan con el complejo Bcl-2. El bucle hidrofóbico de la proteína Bcl-2 forma un complejo con el péptido BaxBH3, que puede ser interrumpido por compuestos sintéticos de navitoclax o lonchocarpina. Esto muestra que el bucle hidrofóbico de los miembros de la familia Bcl-2 es un objetivo para la apoptosis inducida por loncocarpina en las células H292 y, por lo tanto, para la activación de la caspasa 3 [214].

Otras chalconas naturales con propiedades anticancerígenas son la buteína (Tablas S1 y S2, compuesto 10), isoliquiritigenina (Tablas S1 y S2, compuesto 11), flavokawaína (Tablas S1 y S2, compuesto 12) e isobavachalcona (Tablas S1 y S2, compuesto 13) [155].

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