Estado actual y progreso de la investigación sobre la metabolómica del plasma seminal masculino Ⅱ

2. Investigación sobre la metabolómica del plasma seminal en el campo de la salud reproductiva masculina.

Calidad del esperma masculinoestá estrechamente relacionado con la ventana crítica deespermatogénesis(almacenamiento epidídimo, desarrollo de la motilidad de los espermatozoides y espermatogénesis). Factores genéticos innatos (como la ausencia bilateral congénita del conducto deferente, mutación del gen de la fibrosis quística, deleción del cromosoma Y, síndrome de Kallmann y anomalías cromosómicas que conducen al deterioro de la función testicular) y factores adquiridos (enfermedades reproductivas masculinas como el varicocele, exposición ambiental u ocupacional (a sustancias químicas tóxicas como metales pesados ​​y disruptores endocrinos, y diversos factores del estilo de vida, como fumar y beber) pueden afectar el proceso de espermatogénesis, provocando así una calidad anormal del esperma [2].

CISTANCHE DE HIERBAS PARA MEJORAR LA CALIDAD DEL ESPERMA MASCULINO

Debido al papel clave del plasma seminal en el sistema reproductivo masculino, el uso de la metabolómica del plasma seminal para explorar posibles biomarcadores y mecanismos patogénicos de las enfermedades reproductivas masculinas tiene un gran potencial. Las enfermedades del sistema reproductor masculino son muy complejas y requieren el uso combinado de múltiples biomarcadores para lograr la predicción, el diagnóstico y el análisis de la etiología. La Figura 1 muestra las vías metabólicas del plasma seminal alteradas por enfermedades o factores ambientales, que involucran principalmente el metabolismo energético.metabolismo de los lípidos, metabolismo de aminoácidos, yVías del metabolismo de los esteroides.. El Apéndice 3 muestra específicamente los cambios en diferentes metabolitos en la infertilidad masculina. El rojo indica una regulación positiva de los metabolitos y el azul indica una regulación negativa de los metabolitos. Estos cambios implican principalmente cambios en los metabolitos de aminoácidos y lípidos y sus metabolitos. Este artículo combinará la investigación sobre la metabolómica del plasma seminal resumida en la Tabla 1 para presentar específicamente el estado de aplicación de la metabolómica del plasma seminal desde las perspectivas de diferentes enfermedades reproductivas masculinas y factores de exposición ambiental.

2.1 Aplicación de la metabolómica del plasma seminal en el diagnóstico y la investigación del mecanismo de la infertilidad masculina.

2.1.1 Oligospermia, astenospermia, teratospermia e infertilidad idiopática

La oligospermia se refiere a una concentración de espermatozoides inferior a 1,5 × 107/mL[37] y es la enfermedad más común en la infertilidad masculina. La metabolómica del plasma seminal basada en LC-MS y 1H-NMR ha demostrado que existen diferencias significativas en los niveles de aminoácidos y colina en el plasma seminal de hombres oligospérmicos y hombres normales [12, 15, 18, 32].

Un estudio de metabolómica del plasma seminal basado en 1H-NMR encontró que los niveles de arginina y aspartato en el plasma seminal de pacientes con oligospermia se redujeron, lo que se correlacionó significativamente con la disminución en el recuento de espermatozoides [15, 18, 38]. Otro estudio basado en LC-MS encontró que, además de la disminución de los niveles de aspartato, los niveles de glutamato, metionina, triptófano, prolina y alanina en el plasma seminal de pacientes con oligospermia también se redujeron significativamente [32]. Además de los aminoácidos, el metabolismo de la colina también es crucial para la espermatogénesis. La falta de enzimas relacionadas con la colina puede provocar una disminución de la función de los espermatozoides y la suplementación con colina puede ser beneficiosa para la salud reproductiva masculina. Sin embargo, existe cierta controversia sobre el efecto positivo de la suplementación con colina sobre la calidad del esperma in vivo, lo que puede deberse a la falta de un grupo de control con placebo o de la dosis de colina [39]. Aún se necesitan más estudios de población.

La astenospermia también es una causa común de infertilidad masculina y se caracteriza por una disminución significativa de la motilidad de los espermatozoides. El análisis metabolómico del plasma seminal basado en GC-MS mostró que los niveles de ácido oleico, ácido palmítico y valina en plasma seminal en pacientes con astenozoospermia aumentaron significativamente, lo que sugiere que las anomalías en el metabolismo de los ácidos grasos pueden afectar la motilidad de los espermatozoides [23]. La membrana del espermatozoide contiene una variedad de ácidos grasos, y los niveles excesivos de ácido oleico en el plasma seminal pueden alterar el proceso de metabolismo de los fosfolípidos en la membrana del espermatozoide, lo que conduce aún más a una disminución de la motilidad del espermatozoide [40]. Los altos niveles de ácidos grasos (especialmente ácido palmítico y ácido araquidónico) [14, 41] en las membranas de los espermatozoides también son factores importantes para la baja calidad del esperma. El ácido araquidónico (AA) desempeña un papel importante en el metabolismo de los lípidos, pero el efecto del AA sobre la calidad del semen aún no está claro [42-43]. Metabolismo dirigido al plasma seminal

El análisis de grupo reveló cambios en las vías metabólicas de AA en el plasma seminal de pacientes con astenozoospermia [28]. Se descubrió que los trastornos metabólicos AA pueden ser inducidos aún más por la lipoxigenasa (LOX), el citocromo P450 (CYP450) y la ciclooxigenasa. (ciclooxigenasa, COX) activa la proteína quinasa activada por mitógenos P38, reduciendo así la motilidad de los espermatozoides. Además de los ácidos grasos del plasma seminal, los metabolitos implicados en diversas vías metabólicas, como la energía, las purinas, el ciclo de la metionina y el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, también están significativamente alterados en el plasma seminal de pacientes con astenospermia [14, 30]. La energía necesaria para el movimiento de los espermatozoides proviene de vías de descomposición aeróbicas como la glucólisis o el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). La inhibición de esta vía conducirá a una producción reducida de ATP, un suministro de energía insuficiente y una movilidad reducida de los espermatozoides.

La teratospermia es una enfermedad caracterizada por la presencia de un gran número de espermatozoides con una morfología anormal en el semen, cuya patogénesis se desconoce [44]. Un estudio metabolómico basado en 1H-NMR encontró que 18 metabolitos relacionados con el ciclo del ácido tricarboxílico estaban significativamente desregulados en el plasma seminal de pacientes con teratozoospermia [17], lo que indica que el metabolismo energético puede ser la causa principal de la morfología anormal de los espermatozoides. Los niveles de aminoácidos en el plasma seminal de pacientes con teratozoospermia también están alterados, especialmente la taurina, que tiene un efecto antioxidante [45]. La morfología anormal de los espermatozoides puede estar relacionada con la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno o la reducción de antioxidantes.

La infertilidad masculina idiopática se refiere a la infertilidad masculina inexplicable en la que los resultados de los análisis de semen de rutina están dentro del rango normal y se excluyen las anomalías físicas y endocrinas. El análisis metabolómico basado en espectroscopía Raman encontró diferencias en la expresión de metabolitos relacionados con el estrés oxidativo en muestras de plasma seminal de hombres idiopáticos infértiles y fértiles [21].

La investigación del metaboloma basada en GC-MS encontró 44 metabolitos expresados ​​diferencialmente en el plasma seminal de hombres con infertilidad idiopática [25], que participan principalmente en el metabolismo de los aminoácidos y los procesos de estrés oxidativo. Aumenta el catabolismo de aminoácidos relacionado con la calidad del esperma. Se reducen los metabolitos relacionados con los antioxidantes. Los estudios anteriores indican el importante papel del estrés oxidativo en la infertilidad idiopática, lo que sugiere que el estado metabólico puede mejorarse mediante los suplementos correspondientes.

2.1.2 Varicocele

La incidencia de varicocele en hombres infértiles es muy alta: aproximadamente el 40% de los hombres con infertilidad primaria y el 80% de los hombres con infertilidad secundaria padecen la enfermedad [46]. Los pacientes con varicocele tienen una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y niveles más altos de estrés oxidativo [46], que afectan los lípidos, proteínas y ácidos nucleicos en el semen, provocando anomalías en los espermatozoides [48]. El análisis de la metabolómica del plasma seminal basado en 1H-NMR encontró 19 metabolitos diferenciales importantes que involucran cambios en el metabolismo de aminoácidos, lípidos y energía, principalmente involucrados en procesos de estrés oxidativo [16]. Otro estudio de metabolómica del plasma seminal no dirigido basado en LC-MS también mostró que los niveles de 8 metabolitos relacionados con el metabolismo de aminoácidos, lípidos y energía en el plasma seminal de pacientes con varicocele cambiaron. Por ejemplo, la disminución de los niveles de leucina puede provocar una disminución de la capacidad antioxidante o antiinflamatoria, lo que provoca anomalías en los espermatozoides. La resección quirúrgica puede revertir el estado metabólico anormal del varicocele, que se manifiesta principalmente en la restauración de los niveles de glicerofosfolípidos y esfingolípidos [33]. Los fosfolípidos de glicerol están estrechamente relacionados con la actividad mitocondrial, mientras que los esfingolípidos son componentes importantes de las membranas celulares y participan en múltiples vías de transducción de señales. La regulación positiva restauradora de estos dos tipos de moléculas lipídicas puede ser la razón de la mejora de la morfología del esperma después de la intervención quirúrgica, y también confirma la viabilidad de los metabolitos del plasma seminal como marcadores de varicocele [33].

2.2 La metabolómica del plasma seminal se utiliza para revelar el mecanismo molecular de la exposición ambiental que afecta la calidad del esperma.

La exposición a diversas sustancias nocivas o beneficiosas en el medio ambiente puede afectar significativamente la calidad del esperma al interferir con el proceso metabólico del plasma seminal. El método de análisis MIMA (análisis de encuentro en metabolitos) que propusimos anteriormente es adecuado para estudiar las vías bioquímicas que conducen a resultados adversos de la exposición ambiental y revelar la compleja relación entre la exposición y la salud [49]. Utilizamos este método para realizar el primer estudio sobre la asociación entre la exposición ambiental al arsénico y las enfermedades reproductivas masculinas, y descubrimos que la exposición al arsénico en concentraciones ambientales normales no sólo mostraba una relación dosis-efecto con la incidencia de la infertilidad masculina, sino que también estaba significativamente correlacionada. con una serie de marcadores de metabolitos de la enfermedad (acilcarnitina, ácido aspártico, metabolitos de estradiol y uridina, etc.) [50]. Esto sentó las bases para utilizar la metabolómica del plasma seminal para explorar el mecanismo molecular de la exposición ambiental que conduce a una disminución de la calidad del esperma. Analizamos por primera vez la compleja asociación entre los niveles de exposición interna a los disruptores endocrinos ftalatos, compuestos perfluorados y diversos elementos metálicos y no metálicos, el metaboloma del plasma seminal y los parámetros de calidad del esperma [7, 26, 29]. Los resultados muestran que los metabolitos del plasma seminal son objetos de investigación ideales para estudiar la relación entre la exposición ambiental y la calidad del esperma [7]; Los disruptores endocrinos, los ftalatos, pueden afectar la calidad del esperma al afectar el contenido de ácidos grasos poliinsaturados, acilcarnitinas y aminoácidos [26, 29], mientras que el zinc y el selenio ambientales aumentan la concentración de esperma al afectar el contenido de acilcarnitinas [7], y el arsénico inorgánico reduce la concentración de esperma. al afectar el metabolismo de los ácidos grasos y la carnitina [29].

3 Conclusión y perspectiva

Estudios recientes sobre el metaboloma del plasma seminal han demostrado que el metabolismo anormal de los carbohidratos, aminoácidos, lípidos y carnitina del plasma seminal pueden ser las principales vías de las enfermedades del sistema reproductivo masculino y de la toxicología reproductiva por exposición ambiental. Sin embargo, la investigación en este campo aún enfrenta enormes desafíos.

La interpretación biológica de los datos metabolómicos depende en gran medida del conocimiento previo de las vías moleculares descubiertas, pero los efectos fisiológicos de las moléculas del plasma seminal aún no se han dilucidado por completo. Por lo tanto, todavía es imposible analizar de manera integral y profunda las vías moleculares específicas por las cuales los metabolitos del plasma seminal desempeñan funciones fisiológicas a través de la tecnología metabolómica. Además, la ventana crítica de la espermatogénesis es sensible y compleja, con enormes diferencias entre individuos. Los metabolomas individuales también tienen diferencias temporales y espaciales, lo que dificulta la obtención de un marcador metabólico único y específico. Por lo tanto, el uso de una combinación de marcadores es un método factible para mejorar significativamente las capacidades de predicción de enfermedades [51]. Finalmente, existe una necesidad urgente de integrar de manera efectiva datos ómicos del plasma seminal de múltiples niveles (incluida la transcriptómica, proteómica y lipidómica) para realizar estudios mecanicistas en profundidad de enfermedades relacionadas con la reproducción y proporcionar una base para medidas de intervención clínica para mejorar el semen masculino. calidad.

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