Manejo de la diabetes mellitus en pacientes con ERC: plan de estudios básico 2022 Ⅱ

Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) son medicamentos subcutáneos inyectables queEstimular la liberación de insulina dependiente de la glucosa., disminuir la secreción de glucagón, retrasar el vaciado gástricoy suprimir el apetito; el ultimo mayoresulta en una pérdida de peso significativa. Son bastante potentes y generalmente provocan una disminución de la HbA1c del 0.5% al ​​1,5%. Aunque se han informado casos de pancreatitis con su uso, los estudios epidemiológicos no han demostrado un mayor riesgo de pancreatitis en comparación con otros agentes. Las náuseas son un efecto secundario común. Aunque los agonistas del receptor GLP-1 se han asociado con el desarrollo de tumores de células C de tiroides en estudios con animales, no se han informado casos de este tipo en humanos; sin embargo, no se deben administrar agonistas del receptor de GLP-1 a pacientes con cáncer medular de tiroides o en riesgo de padecerlo. Estos medicamentos no causan hipoglucemia por sí solos, pero debido a que reducen los niveles de glucosa, la hipoglucemia puede aumentar si se administran con medicamentos con insulina o sulfonilurea. La exenatida (Byetta) se administra dos veces al día y la liraglutida (Victoza) y la lixisenatida (Adlyxin) una vez al día; La exenatida de liberación prolongada (Bydureon), la semaglutida (Ozempic) y la dulaglutida (Trulicity) se dosifican una vez por semana. También están disponibles combinaciones de dosis fijas con insulina, como degludec/liraglutida (Xultophy) e insulina glargina/lixisenatida (Soliqua). La semaglutida ahora también está disponible como preparación oral (Rybelsus). Los estudios LEADER, SUSTAIN-6 y REWIND mostraron reducciones significativas en la mortalidad por ECV con liraglutida, liraglutida y dulaglutida, respectivamente, junto con reducciones en el desarrollo de albuminuria grave, pero sin efectos sobre la TFG. Sin embargo, el estudio REWIND con dulaglutida mostró un beneficio en la TFGe como resultado secundario. Ni CVD niBeneficios de la ERCse observaron con exenatida o lixisenatida de liberación prolongada.

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Con caídas enTFG, el aclaramiento de exenatida disminuye. Se han notificado casos de lesión renal aguda (IRA) asociada con el uso de exenatida, por lo que se justifica precaución en pacientes con TFG de 30-50 ml/min/1,73 m2; Se debe suspender la exenatida si la TFG es < 30 ml/min/1,73 m2. No es necesario ajustar la dosis de liraglutida en la ERC, incluida la insuficiencia renal, aunque los datos son limitados. Sin embargo, debido a algunos informes de IRA, se recomienda precaución cuando la TFG es<30 mL/min/1.73 m2 . No dosage restrictions are required with decreasing GFR for dulaglutide or semaglutide. Due to lack of data, lixisenatide should not be used if the GFR < 15 mL/min/1.73 m2 , and close monitoring is needed in patients with eGFR < 60 mL/ min/1.73 m2 . Thus, for question 3, the best answer is (a), liraglutide has been shown to reduce cardiovascular deaths. Weight loss can be significant but does not approach 20%. Liraglutide has not been shown to cause pancreatic cancer or worsening of kidney function.

Medicamentos orales

metformina

La metformina mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye la producción hepática de glucosa; no provoca hipoglucemia y reduce la HbA1c en un 1,0%-1.5%. Los efectos adversos más comunes son diarrea, distensión abdominal y calambres abdominales, que limitan su uso en aproximadamente el 15% de los pacientes. El uso prolongado puede provocar una deficiencia de vitamina B12. Debido a que los niveles de metformina pueden aumentar cuando disminuye la TFG, los pacientes pueden tener un mayor riesgo de sufrir acidosis láctica. Sin embargo, la incidencia de acidosis láctica con el uso de metformina solo aumenta cuando la TFG es < 30 ml/min/1,73 m2. Como lo resumen Inzucchi et al (2014), el riesgo de acidosis láctica en usuarios de metformina aumenta de 7,6 (IC del 95 %, 0,9-27.5) por 100,000 pacientes-año entre los pacientes con una TFGe normal a 39 (IC del 95 %, 4,72-140.89) por 100,000 pacientes-año entre aquellos con una TFGe < 30 ml/min/1,73 m2.

Las directrices revisadas de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. establecen que la metformina no debe usarse en pacientes con una TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 y sugieren que no se debe iniciar metformina si la TFGe es de 30- 45 ml/min. /1,73m2. Además, si la TFGe cae por debajo de 45 ml/min/1,73 m2 durante el tratamiento, laRiesgos y beneficios de continuar con metformina.debería revisarse debido a la creciente probabilidad de una mayor disminución. También se ha recomendado que la dosis máxima de metformina se reduzca a no más de 1,000 mg/d con una TFGe < 45 ml/min/1,73 m2. Es importante suspender la metformina cuando un paciente está inestable, como en un estado hipóxico, hipotenso o séptico, o después de la administración de contraste yodado, hasta que esté claro que no hay una disminución a largo plazo en la TFG.

Sulfonilureas y Glinidas

Las sulfonilureas aumentan la secreción de insulina. Las sulfonilureas utilizadas actualmente son glipizida, glimepirida, gliburida y gliclazida (esta última no está disponible en Estados Unidos). Las sulfonilureas reducen la HbA1c en promedio en un 1,0%-2.0% y pueden provocar hipoglucemia, en particular la glibenclamida y la clorpropamida (un agente de primera generación que a veces todavía se utiliza). A medida que disminuye la TFG, hay una disminución en la eliminación de sulfonilureas y sus metabolitos, lo que resulta en un mayor riesgo de hipoglucemia. Con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, el riesgo de hipoglucemia aumenta considerablemente con glibenclamida y moderadamente con glimepirida. La glibenclamida no debe usarse con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2. Por lo tanto, para la pregunta 4, la mejor respuesta es (a), se debe evitar la glibenclamida. La glimepirida debe usarse con precaución si la eGFR es < 60 ml/min/1,73 m2 y debe suspenderse si la eGFR es < 30 ml/min/1,73 m2. La glipizida y la gliclazida no tienen metabolitos activos que se eliminan por el riñón, por lo que no es necesario ajustar la dosis; sin embargo, aún se necesita precaución y se ha recomendado que no se use gliclazida cuando el eGFR es<40 mL/min/1.73 m2 .

La nateglinida y la repaglinida ("glinidas") también aumentan la secreción de insulina y pueden causar hipoglucemia, pero generalmente son mucho menos potentes que las sulfonilureas. La glucosa debe estar presente para que funcionen, y ellos mismos tienen una vida media corta y provocan una liberación rápida de insulina de corta duración; por lo tanto, deben administrarse antes de cada comida. La nate glinida tiene un metabolito activo que se acumula en la ERC y no debe usarse con una TFGe < 60 ml/min/ 1,73 m2. Sin embargo, debido a que este metabolito activo se elimina mediante hemodiálisis, es posible utilizar nateglinida en pacientes en diálisis. La repaglinida no se elimina por el riñón y parece ser segura de usar en la ERC. Sin embargo, con una TFGe < 30 ml/min/1,73 m2, se debe realizar la dosis más baja (0,5 mg) con titulación lenta para evitar la hipoglucemia.

tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas (pioglitazona y rosiglitazona) aumentan la sensibilidad a la insulina, no causan hipoglucemia y reducen los niveles de HbA1c en un 0.5%-1.4%. La retención de líquidos puede ser un efecto secundario importante, por lo que no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Debido a que se han asociado con mayores tasas de fracturas y pérdida ósea, su uso en pacientes con osteodistrofia renal requiere más estudios. Las tiazolidinedionas no se eliminan por el riñón y pueden usarse en la ERC, por lo que no es necesario ajustar la dosis. En 2014 se eliminó una restricción anterior del uso de rosiglitazona por parte de la FDA basada en estudios que la vinculaban con un aumento de la cardiopatía isquémica porque los análisis posteriores no respaldaron estos hallazgos. Además, aunque algunos estudios informaron una asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga, los análisis posteriores no lograron respaldarlo. Curiosamente, algunos estudios de cohortes retrospectivos mostraron beneficios tanto cardiovasculares como renales con el uso de tiazolidinedionas en pacientes con ERC.

-Inhibidores de la glucosidasa

Los inhibidores de la glucosidasa acarbosa y miglitol retardan la digestión de los carbohidratos, retrasando la absorción de glucosa después de la ingesta de alimentos y provocando una reducción de la glucosa posprandial. La hinchazón, las flatulencias y los calambres abdominales son los efectos adversos más comunes. Estos medicamentos suelen reducir la HbA1c en un 0.5%-0.8%. Con una TFG reducida, los niveles séricos de acarbosa y metabolitos están significativamente elevados; su uso con una TFG<26 mL/min/1.73 m2 is not recommended. Miglitol has >95% de excreción renal, y se debe evitar su uso con un FG bajo

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) reducen la descomposición de las hormonas incretinas como el GLP-1 y el péptido insulinotrópico de la glucosa (GIP). Son neutros en cuanto al peso, no causan hipoglucemia y disminuyen la HbA1c en un 0.5%-0.8%. Todos los inhibidores de DDP-4 se pueden utilizar en la ERC, pero todos requieren ajustes de dosis, excepto la linagliptina (consulte la Tabla 1 para obtener más detalles). Todos ellos se han estudiado en ensayos de resultados cardiovasculares y no se ha demostrado que tengan beneficios o riesgos de ECV o ERC en comparación con el placebo.

Inhibidores del cotransportador 2 de sodio/glucosa

Los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) reducen la absorción de glucosa en el túbulo proximal del riñón, lo que produce un aumento de la glucosuria y una reducción de la HbA1c de aproximadamente 0.5 %-1.{{ 6}}%. La pérdida de peso de hasta 5 kg en 1 año es común y no causa hipoglucemia. Las candidiasis genitales ocurren en aproximadamente el 10% de las mujeres y el 1%-2% de los hombres no circuncidados. Aunque en algunos estudios se ha observado un aumento de las infecciones del tracto urinario, los grandes ensayos de resultados de ECV no lo demostraron. Algunos pacientes mayores pueden experimentar hipotensión ortostática al iniciar el tratamiento, especialmente si también están tomando diuréticos; Las dosis de diuréticos deben reducirse al iniciar estos medicamentos.

Un efecto adverso inusual pero significativo es un riesgo de 2- a 3-veces mayor de desarrollar cetoacidosis diabética (CAD) "euglucémica", principalmente cuando se usa de forma no autorizada en pacientes con diabetes tipo 1, pero también en raras ocasiones. en pacientes con diabetes tipo 2. En parte, esta CAD puede estar relacionada con niveles elevados de glucagón, reducción de las dosis de insulina y depleción de volumen. Se necesita educación para que los pacientes puedan controlar los signos y síntomas de la CAD, incluidos náuseas o vómitos; Si se presentan tales síntomas (incluso si los niveles de glucosa en sangre son normales), se deben controlar las cetonas en la orina o el suero (como usar un medidor de cetonas casero). El protocolo STICH se desarrolló como un protocolo temprano para iniciar cuando los pacientes detectan cetonas elevadas: una vez que se detectan cetonas, el paciente debe suspender el inhibidor de SGLT2, inyectarse insulina, consumir 30 g de carbohidratos e hidratarse. Aún se deben controlar las cetonas y el paciente debe buscar atención médica si la cetosis persiste o si se desarrollan síntomas de CAD.

En el estudio EMPA-REG se demostró una reducción significativa de los resultados cardiovasculares (especialmente insuficiencia cardíaca), una progresión más lenta de la enfermedad renal y menos eventos renales (como el inicio de una terapia de reemplazo renal) con el uso de empagliflozina, con canagliflozina en el estudio CANVAS y con dapagliflozina en el estudio. el estudio DECLARE-TIMI. Aunque el estudio VERTIS CV mostró una reducción significativa de la insuficiencia cardíaca con ertugliflozina, los demás beneficios en ECV y ERC no fueron estadísticamente significativos. El estudio CREDENCE demostró que el uso de canagliflozina produjo beneficios cardiovasculares y renales que fueron bastante significativos en pacientes con una TFGe de hasta 30 ml/min/1,73 m2. Se observaron resultados similares con dapa gliflozina en el ensayo DAPA-CKD. En el estudio CVD-REAL se demostró una reducción del riesgo de muerte y hospitalización por insuficiencia cardíaca en quienes recién comenzaron a tomar empagliflozina, canagliflozina o dapagliflozina en comparación con otros medicamentos para la diabetes. En el estudio EASEL, los pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 en comparación con otros medicamentos para la diabetes tuvieron riesgos reducidos de eventos cardiovasculares adversos importantes (índice de riesgo [HR], 0.67 [IC del 95 %, 0.{{ 13}}.75]) y mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0.57 [IC del 95%, 0.50-0.60]). También hubo un mayor riesgo de amputaciones por debajo de la rodilla (HR 1,99 [IC del 95 %, 1.12- 3.51]), principalmente en aquellos que recibieron canagliflozina. También se observó un mayor riesgo de amputaciones con canagliflozina en el estudio CANVAS pero no en el estudio CREDENCE, y no se observó tal aumento con empagliflozina en el estudio EMPA-REG, dapagliflozina en el estudio DECLARE-TIMI o en el ensayo DAPA-CKD. o ertugliflozina en el ensayo VERTIS-CV. Se ha informado de gangrena de Fournier, una fascitis necrotizante del perineo, con el uso de inhibidores de SGLT2, lo que generó una advertencia de la FDA en 2018.

La eficacia de los inhibidores de SGLT2 para reducir la glucosa disminuye sustancialmente a medida que la TFG desciende por debajo de 60 ml/min/1,73 m2. Debido a los marcados beneficios en la reducción de los resultados cardiovasculares y la desaceleración de la progresión de la enfermedad renal, canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina están muy indicadas en pacientes con una TFGe de hasta 30 ml/min/1,73 m2, según los estudios citados anteriormente, aunque el paquete Los prospectos establecen que dapagliflozina y empagliflozina no deben usarse con una TFGe < 45 ml/min/1,73 m2. La dosis de canagliflozina debe reducirse a 100 mg al día en pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2. Los mecanismos por los cuales los inhibidores de SGLT2 causan beneficios en ECV y ERC no están claros, pero probablemente implican efectos diuréticos, aumento de la sensibilidad al sodio, reducción de la rigidez arterial y efectos vasculares directos. Debido a estos beneficios en los resultados de ECV y ERC, ahora se recomienda que los inhibidores de SGLT2 con eficacia comprobadaBeneficios de la ERCutilizarse en todos los pacientes con diabetes tipo 2 que tengan evidencia de ERC.

Resumen del tratamiento de la diabetes tipo 2 con ERC

Ahora tenemos muchas opciones terapéuticas para pacientes condiabetes tipo 2. Los cambios en el estilo de vida siempre son parte del tratamiento. Las recomendaciones nutricionales y de estilo de vida son complejas y se analizan en detalle en la reciente guía KDIGO. En pacientes recién diagnosticados, si la diabetes es leve y los cambios en el estilo de vida no pueden lograr un control glucémico adecuado, se inicia un solo medicamento oral y generalmente se elige metformina debido a su eficacia y posible beneficio para las enfermedades cardiovasculares. Ahora se recomienda agregar inhibidores de SGLT2 como segundo agente oral debido a sus beneficios comprobados en ECV y ERC, especialmente si hay evidencia de ERC. Se pueden usar agonistas del receptor GLP-1, pero debido a modos de acción similares, no deben usarse simultáneamente con inhibidores de DPP-4. En pacientes con ECV conocida, ahora se recomiendan liraglutida, liraglutida y dulaglutida como segundo agente debido a sus beneficios comprobados en ECV. Aunque la necesidad de inyecciones semanales es una desventaja, el potencial de mejora de la glucemia y la pérdida de peso bastante sustancial son beneficios adicionales. La semaglutida ahora está disponible como agente oral y los estudios de resultados de ECV están pendientes. Los agonistas del receptor GLP-1 también se pueden utilizar como agentes únicos. Desafortunadamente, los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1 están subutilizados en la práctica, en parte debido al alto costo, la preocupación por posibles efectos adversos y las barreras de seguros. Los inhibidores de DPP-4 se pueden utilizar de forma segura en la ERC, pero todos, excepto la linagliptina, requieren ajuste de dosis. No causan hipoglucemia y son bien tolerados, pero la reducción de la HbA1c es generalmente modesta.

Las tiazolidinedionas reducen moderadamente la HbA1c, pero pueden provocar retención de líquidos y aumento de peso. Las sulfonilureas de segunda generación son económicas y eficaces, pero pueden provocar hipoglucemia. En la ERC, son preferibles la glipizida y la gliclazida; Debe evitarse la glibenclamida. Así, para el caso 2, la glibenclamida es el medicamento que se debe suspender debido a su alto riesgo de hipoglucemia. Se pueden utilizar todos los demás medicamentos. No es inusual que los pacientes sean tratados con múltiples agentes al mismo tiempo, pero es posible que sea necesario agregar insulina a medida que avanza la diabetes.

La insulina puede ser necesaria en pacientes con niveles muy altos de glucosa, resistencia significativa a la insulina o insuficiencia celular e incapacidad para lograr el control glucémico con otros medicamentos. La insulina a menudo se puede iniciar administrando una insulina de acción prolongada como glargina, detemir o degludec como insulina basal una vez al día, con una dosis inicial de 10-15 unidades. La dosis de insulina se puede aumentar en 1-2 unidades cada pocos días hasta alcanzar el objetivo de ayuno evitando la hipoglucemia. Muchos pacientes pueden lograr el control glucémico con la combinación de insulina basal y agentes orales o agonistas del receptor de GLP-1. Si dicho control no se puede lograr con insulina basal, se puede iniciar insulina de acción rápida antes de las comidas, especialmente si la hiperglucemia ocurre durante el día pero los niveles de glucosa en sangre en ayunas alcanzan el objetivo. La insulina de acción rápida suele añadirse inicialmente antes de la comida más importante del día; sin embargo, es posible que se requiera insulina prandial para cada comida. Las dosis de insulina prandial se guían por el nivel de glucosa antes de las comidas y el contenido de carbohidratos de la comida. Con poca frecuencia, cuando los niveles de glucosa en ayunas no son muy altos pero hay hiperglucemia durante el día, la insulina prandial de acción rápida puede ser suficiente.

Repaglinida, pioglitazona, linagliptina, liraglutida, dulaglutida y semaglutida se pueden utilizar de forma segura en pacientes en diálisis, especialmente si la diabetes es bastante leve. Sin embargo, la mayoría de los pacientes en diálisis necesitarán insulina. A los pacientes que experimentan un retraso en el vaciado gástrico les puede resultar útil tomar insulina de acción rápida después de las comidas. Las respuestas glucémicas durante la hemodiálisis pueden ser bastante variables e impredecibles, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis con frecuencia. En personas en diálisis peritoneal (DP), grandes cantidades de glucosa en el dializado pueden provocar una marcada hiperglucemia. En pacientes que reciben DP continua, lo mejor es un régimen estándar de insulina basal/bolo. En aquellos que reciben DP ciclado durante la noche, una combinación fija de insulina, como insulina 70/30 o 75/25 administrada al inicio de la DP, a menudo proporciona una mejor cobertura del aumento de la carga de glucosa. Para poder ajustar adecuadamente las dosis de insulina, es necesario informar al endocrinólogo del paciente de los cambios en la concentración de glucosa del dializado debido a la necesidad de eliminar más o menos líquido.

Lecturas adicionales

➢ Asociación Americana de Diabetes. Enfoques farmacológicos para el tratamiento glucémico: estándares de atención médica en diabetes—2021. Cuidado de la diabetes. 2021;44(Suplemento 1):S111- S124. +LECTURA ESENCIAL

➢ Dovc K, Battelino T. Evolución de la tecnología de la diabetes. Endocrinol Metab Clin Norte Am. 2020;49(1):1-18. ➢ Enfermedad renal: Grupo de trabajo sobre diabetes para mejorar los resultados globales (KDIGO). Guía de práctica clínica KDIGO 2020 para el manejo de la diabetes en la enfermedad renal crónica. Riñón Int. 2020;98(suplemento 4): S1-S115. +LECTURA ESENCIAL Información del artículo Nombres completos y títulos académicos de los autores: Allison J. Hahr, MD, y Mark E. Molitch, MD. Afiliación de los autores: División de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Molecular, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Feinberg, Universidad Northwestern, Chicago, Illinois. Dirección para correspondencia: Mark Molitch, MD, 645 N Michigan Ave, Suite 530, Chicago, IL 60611. Correo electrónico: molitch@northwestern. Soporte educativo: Ninguno. Divulgación financiera: el Dr. Molitch recibe apoyo para la investigación de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Bayer AG, Novo Nordisk, Novartis y Janssen, y realiza consultas para Merck & Co., Inc, Pfizer, Novartis, Jansen. La Dra. Hahr declara que no tiene intereses económicos relevantes. Revisión por pares: recibida el 15 de enero de 2021, en respuesta a una invitación de la revista. Evaluado por 3 revisores externos y un miembro del Consejo Asesor de Artículos, con aportes editoriales directos del Editor de Artículos y un Editor Adjunto. Aceptado en forma revisada el 29 de mayo de 2021.