La matriz metaloproteinasa 12 es un factor pronóstico independiente que predice la recaída posoperatoria del carcinoma de células renales convencional: informe breve
Mar 15, 2022
para más información:ali.ma@wecistanche.com
Bence Berés1· María Yusenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Resumen
Propósito Aproximadamente el 15 por ciento de los casos convencionales clínicamente localizadosrenalcarcinomas de células(cRCC) desarrollan metástasis dentro de los 5 años de seguimiento. El cRCC sarcomatoso es un cáncer altamente maligno del riñón. El objetivo de nuestro estudio fue identificar biomarcadores para estimar la progresión postoperatoria de los CCRc.
Métodos El análisis de la expresión génica global basado en micromatrices de RCC con y sin cambios sarcomatosos reveló que un alto MMP12 (Metaloproteinasa de matriz 12)expresión se asoció con histología sarcomatosa. Además, analizamos la expresión de MMP12 utilizando una matriz de múltiples tejidos que comprende 736 pacientes con cRCC sin metástasis en el momento de la cirugía. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 66±29 meses.
Resultados La inmunohistoquímica reveló la expresión de MMP12 en 187 de 736 cRCC con buenos datos de seguimiento. El análisis posterior de Kaplan-Meier reveló que los pacientes con tumores positivos para MMP12 exhibieron una supervivencia sin tumor significativamente más corta (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Metaloproteinasa de matriz 12)expresión indicó un riesgo 2,4-2,8 veces mayor de recidiva tumoral postoperatoria (p<0.001;><0.003,>
Conclusiones MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)puede servir como un biomarcador para estimar la recaída postoperatoria de cRCC y como un posible objetivo para la terapia con penfuridol.
Palabras clave convencionalesrenalcarcinoma de células · sarcomatosorenalcarcinoma de células· MMP12 · Inmunohistoquímica · Pronóstico
1. Introducción
Los RCC convencionales (cRCC) representan el 85 por ciento de todosrenalmalignidades [1]. Aproximadamente el 20-25 por ciento de los pacientes diagnosticados con cRCC ya tienen metástasis en el momento de la presentación. Los cRCC metastásicos son resistentes a la quimioterapia y la radioterapia y muestran bajas respuestas a las terapias dirigidas [2]. Actualmente, el diagnóstico temprano en conjunto con la cirugía es la mejor opción para tratar el CCRc, mientras que la terapia adyuvante solo puede prolongar la vida de los pacientes con enfermedad metastásica.
Como resultado del uso generalizado de las técnicas de imagen, un número creciente de pacientes son diagnosticados con pequeños defectos detectados incidentalmente.renalmasas confinadas al riñón [3]. El número de pT1a detectados incidentalmente (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
En general, se acepta que el cRCC surge de los túbulos proximales del riñón adulto. Durante el desarrollo y la progresión, la gran mayoría de los cRCC conservan sus características epiteliales. Sin embargo, las variantes más agresivas de cRCC experimentan una transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) al perder gradualmente las características epiteliales y ganar una histología sarcomatosa [4]. Durante la EMT, las células tumorales pierden la expresión de varias proteínas de membrana que desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento y la función de las células tubulares proximales polarizadas normales. El crecimiento invasivo y metastásico de cRCC se basa no solo en la obtención de una histología similar a la de un fibroblasto/rabdoide, sino también en la capacidad de degradar la membrana basal y modificar la matriz extracelular [5].
Aquí, analizamos los patrones de expresión génica global de cRCC y RCC papilar (pRCC) y de aquellos que exhiben histología sarcomatosa y una progresión rápida. Identificamos a MMP12 como el gen sobreexpresado más significativamente en cRCC sarcomatosos. El análisis inmunohistoquímico posterior de una gran cohorte de cRCC reveló que la expresión de MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)se correlaciona significativamente con la recaída postoperatoria de cRCC confinada al riñón en el momento de la cirugía.
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2. Materiales y métodos
2.1 Análisis de expresión génica basado en micromatrices
Las muestras de RCC y las correspondientes muestras de riñón normal se recolectaron en el Departamento de Urología de la Universidad de Heidelberg, Alemania, en el período 1995–1996. Las áreas homogéneas de las muestras de tumores se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido inmediatamente después de una operación y se almacenaron a -80 grados para su posterior análisis. Paralelamente, las muestras de tumores se fijaron en formaldehído al 4 por ciento para el examen histológico. Para el análisis de expresión génica global, seleccionamos 17 cRCC, 18 pRCC con histología epitelial. así como 3 cRCC y 2 pRCC con histología sarcomatosa. El diagnóstico de los tumores se confirmó genéticamente antes de su uso en este estudio. El ARN se aisló utilizando un mini kit Qiagen RNeasy (Qiagen, Hilden, Alemania). La síntesis e hibridación de ADNc posteriores se realizaron en Genomics Core Facility de EMBL, Heidelberg, utilizando una matriz Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA, EE. UU.) que contenía 54.675 sondas. La normalización se realizó utilizando el algoritmo R proporcionado por Bioconductor. Los genes expresados diferencialmente se identificaron utilizando el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes. La visualización de genes expresados diferencialmente se realizó utilizando el software Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Los datos del perfil de expresión se depositan en NCBI Gene Expression Omnibus con el número de acceso GSEA 11151.
2.2 Muestras de pacientes y tumores
La cohorte utilizada consistió en 736 pacientes sometidos a nefrectomía tumoral radical o parcial entre 2000 y 2015. El diagnóstico histológico y la clasificación TNM fueron determinados por uno de los autores (GK) según la clasificación de Heidelberg y los sistemas TNM aplicando 3 trier grading [6 , 7]. Nos restringimos a la Clasificación de Heidelberg porque se basa en alteraciones genéticas robustas específicas del tumor y no en características citológicas variables. Aproximadamente el 70 por ciento de los cRCC estaban compuestos por células "claras" y el resto por células "eosinofílicas" (anteriormente llamadas "granulares") o células mixtas claras y eosinofílicas. Los datos de seguimiento periódico y muerte específica por tumor se obtuvieron del Registro del Departamento de Urología. El seguimiento se definió como el tiempo desde la operación hasta el último control registrado o muerte específica por cáncer. Los pacientes que fallecieron por causas distintas al CCR no se incluyeron en este análisis. La estadificación clínica preoperatoria incluyó tomografías computarizadas (TC) abdominales y de tórax. Las gammagrafías óseas y las tomografías computarizadas cerebrales se obtuvieron solo cuando lo indicaban los signos clínicos. La presencia de metástasis ganglionares se confirmó mediante examen histológico y la de metástasis a distancia mediante examen radiográfico. Los pacientes posoperatorios fueron examinados cada 6 meses mediante ecografía abdominal y medición de creatinina sérica y eGFR, y cada 12 meses mediante tomografías computarizadas.
2.3 Construcción de microarreglos de tejidos (TMA)
Se identificaron áreas tumorales representativas utilizando portaobjetos teñidos con hematoxilina y eosina y se seleccionaron para la construcción de TMA. De los tumores con áreas de diferente morfología o grado se tomaron de 2 a 4 biopsias. Las biopsias con un diámetro de 0,6 mm se colocaron en un bloque receptor utilizando un Manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, EE. UU.). Se incluyeron biopsias fetales y adultas de riñón, cerebro e hígado en el TMA.
2.4 Inmunohistoquímica
Secciones de TMA de 4 µm se desparafinaron en xileno y se rehidrataron en etanol graduado. A continuación, la recuperación del antígeno se realizó hirviendo los portaobjetos en EnVision FLEX Target Retrieval Solution, pH alto (DAKO, Glostrup, Dinamarca) en 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Ámsterdam, Países Bajos). La actividad de peroxidasa endógena y la tinción no específica se bloquearon utilizando un reactivo de bloqueo de peroxidasa Envision FLEX (DAKO) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los portaobjetos resultantes se incubaron posteriormente durante una hora en una cámara húmeda con anti-MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)anticuerpo (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, EE. UU.) a una dilución de 1:250. EnVision, seguido de un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante FLEX (DAKO) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Como control negativo, los portaobjetos se incubaron solo con el anticuerpo secundario. Las señales se visualizaron con DAB (3,3'-Diaminobencidina) (DAKO). Las secciones de tejido se contrastaron con hematoxilina de Mayer (modificación de Lillie, DAKO) y, después de 10 s de azulado en solución de hidróxido de amonio, se montaron en Glycergel (DAKO). Las reacciones inmunitarias fueron evaluadas por BB y GK cegados a los datos clínicos. Las fotografías se tomaron con un microscopio Leitz DMRBE, equipado con un objetivo HC PLAN APO 20×0.70 y una cámara Progres C14. Dado que el porcentaje de células teñidas positivamente representó al menos el 90 por ciento de las células tumorales en todas las biopsias positivas, no evaluamos el número de células positivas como parámetro. Clasificamos la intensidad de tinción como sin tinción, tinción débil o tinción fuerte (ver Fig. 1 bd).
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2.5 Análisis estadístico
El análisis de datos se realizó con el paquete de software SPSS Statistics versión 20.0 (IBM, 35 Armonk, NY, EE. UU.). Correlaciones entre MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)La expresión y los parámetros clínico-patológicos se evaluaron mediante la prueba de Chi-cuadrado. El efecto de las diferentes variables (edad, sexo, tamaño del tumor, clasificación TNM, grado, estadio y expresión de MMP12) sobre el tiempo de supervivencia de los pacientes se estimó mediante el análisis de Kaplan-Meier. Las comparaciones de las curvas de supervivencia se realizaron mediante la prueba de rango logarítmico. Se realizaron análisis de supervivencia univariante y multivariante utilizando el modelo de regresión COX. Los pacientes vivos y libres de enfermedad fueron censurados. Las diferencias se consideraron signifcativas en p<>
3. Resultados y discusión
Evaluamos los perfiles de expresión de 17 cRCC y 18 pRCC con histología epitelial frente a los de tres cRCC y dos pRCC con histología sarcomatosa. A continuación, seleccionamos 50 genes por Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) que estaban regulados al alza en los RCC sarcomatosos. Los resultados de los tres genes expresados más prominentemente (MMP12, ANLN y ADAM12) se muestran en la Fig. 1A. MMP12(metaloproteinasa de matriz 12)también se sobreexpresó en cuatro cRCC epiteliales de crecimiento agresivo. Ninguno de los pRCC exhibió sobreexpresión de MMP12.
Figura 1 MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)expresión en riñón normal yrenalcarcinoma de células(RCC). (A) Parte de un mapa de calor que muestra la expresión génica diferencial en RCC convencional (cRCC), RCC papilar (pRCC) y RCC sarcomatoso (sRCC). La expresión de MMP12, así como la de ANLN y ADAM12, está regulada positivamente en sRCC (rojo). Ninguno de los pRCC, pero 4 cRCC sin histología sarcomatosa, exhibieron una alta expresión de MMP12. (B) Inmunohistoquímica de la expresión de MMP12. ( a ) Fuerte expresión de MMP12 en los túbulos distales (DT) del riñón adulto; los túbulos proximales (PT) son negativos. ( b ) Falta de expresión de MMP12 en un cRCC. ( c ) Expresión difusa y débil de MMP12 en un cRCC con histología epitelial. ( d ) Fuerte expresión de MMP12 en un sRCC. ( e ) Fuerte expresión citoplasmática de MMP12 en un cRCC rabdoide. ( f ) cRCC epitelial de crecimiento papilar que muestra una fuerte expresión de MMP12 en las regiones basales de las células tumorales (flechas).
La expresión de MP12 se detectó exclusivamente en células tubulares distales de riñones fetales y adultos normales, mientras que las células tubulares proximales fueron negativas (Fig. 1B, a). La inmunohistoquímica reveló una tinción de MMP12 citoplasmática débil o fuerte en 187 de los 736 cRCC, mientras que 549 cRCC fueron negativos (Fig. 1B, bf). La tinción positiva se restringió a las células tumorales y no se detectó proteína MMP12 en el microambiente tumoral con la excepción de algunos macrófagos asociados al tumor. La mayoría de los cRCC positivos débiles exhibieron histología epitelial, mientras que los tumores con un MMP12 fuerte(Metaloproteinasa de matriz 12)expresión exhibió características sarcomatosas o rabdoides (Fig. 1B. d, e). En varios tumores, se observó una acumulación de proteína MMP12 en el borde tumor-estroma (Fig. 1B f).
De los 736 pacientes con CCRc, 426 (58 por ciento) eran hombres y 310 (42 por ciento) eran mujeres. La edad media de los pacientes fue de 60,9 ± 11,2 años (rango 23–88 años). El tamaño tumoral medio fue de 49,5±25,3 mm. Durante una mediana de seguimiento de 66 ± 29 meses, se observó recidiva tumoral en 119 pacientes (16 por ciento). De los 736 tumores, 574 (78 por ciento) se clasificaron como pT1. La mayoría de los cRCC (510 de 736; 69 por ciento) exhibieron tumor de grado G1. En cuanto al estadio del tumor, 668 (91 por ciento) de los casos se clasificaron como estadio I o II. Asociaciones entre MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)La expresión y los parámetros clínico-patológicos como la recidiva tumoral posoperatoria y el tamaño, el grado, el estadio T y el estadio tumoral, así como la necrosis por coagulación se muestran en la Tabla 1. Todos los parámetros mostraron una correlación significativa (p<0.001) with="" mmp12="">
El análisis de Kaplan-Meier reveló que los pacientes con cRCC que exhibían una expresión débil o fuerte de MMP12 tenían una supervivencia sin enfermedad significativamente más corta en comparación con aquellos sin expresión de MMP12 (Fig. 2). Las tasas de supervivencia general de 5-años para los grupos positivos fuertes, débiles y negativos de MMP12 fueron del 52,8 %, 75,2 % y 95,3 %, respectivamente. La supervivencia media para pacientes con MMP12 fuerte(Metaloproteinasa de matriz 12)la tinción fue de 74 (61-87) ± 7 meses, con una tinción débil 105 (85-125) ± 10 meses y con una tinción negativa 176 (164-188) ± 6 meses, con una supervivencia global de 154 (143-164) ±5 meses. El análisis de regresión de Cox univariante reveló que el tamaño del tumor, el grado, la clasificación T, la necrosis y la positividad de MMP12 se asociaron significativamente con la progresión tumoral posoperatoria (todos p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tabla 1 Asociación de la expresión de MMP12 con parámetros clínico-patológicos de CCR convencionales sin metástasis en el momento de la operación (n=736)
Figura 2 Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de recidiva según inmunohistoquímica en 736 pacientes sin enfermedad metastásica en el momento de la cirugía. MMP12 débil o fuerte(Metaloproteinasa de matriz 12)expresión refleja su valor pronóstico (p<>
Tabla 2 Análisis multivariado: expresión de MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)la proteína es un factor pronóstico independiente que indica un riesgo 2 a 3 veces mayor de recidiva del cáncer (p menor o igual a 0.001; p menor o igual a 0,003)
En general, se acepta que el cRCC surge de los túbulos proximales del riñón, que es de origen mesodérmico. Durante el desarrollo renal, las células blastémicas experimentan una transición mesodérmica a epitelial (MET) para formar células polarizadas del sistema tubular proximal. En el cRCc sarcomatoso altamente maligno ocurre el proceso biológico opuesto, es decir, la EMT, lo que resulta no sólo en la pérdida del carácter epitelial polarizado de las células tumorales sino también en la pérdida del contacto celular [4]. Los cambios simultáneos en el microambiente tumoral (TME), incluidos los cambios en la matriz extracelular (ECM), pueden allanar el camino para el crecimiento invasivo y la metástasis [8]. La MEC está compuesta por proteínas fibrilares y no fibrilares, proteínas extracelulares solubles, citocinas y enzimas degradantes de la MEC como MMP12.(Metaloproteinasa de matriz 12). Durante la metástasis, las células tumorales atraviesan la membrana basal separándolas del TME, invadiendo así el TME y, a continuación, los vasos sanguíneos. En este complejo proceso, los fibroblastos asociados al tumor y las células inmunitarias juegan un papel fundamental al producir interleucinas, factores de crecimiento y enzimas que degradan la matriz [9]. Las células tumorales también pueden modificar su propio microambiente mediante la producción de factores de crecimiento y enzimas que degradan la matriz, como MMP12. Dado que las MMP desempeñan un papel importante en el crecimiento metastásico de los tumores, pueden tener importancia pronóstica [10]. Se sabe que las MMP participan en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y la remodelación de tejidos, y apoyan el crecimiento invasivo y la propagación de células cancerosas [11, 12]. Se ha encontrado que la expresión de MMP12 está asociada con la progresión de varios tipos de cáncer [13-16]. Además de su papel en la eliminación de barreras físicas, MMP12 puede generar factores proangiogénicos como VEGF para formar nuevos vasos sanguíneos necesarios para el crecimiento tumoral [8]. Por el contrario, se ha encontrado que MMP12 puede tener un efecto antitumoral a través de la hidrólisis del plasminógeno para formar el potente inhibidor de la angiogénesis angiostatina [17-19]. Por lo tanto, MMP12 puede tener efectos tumorigénicos y antitumorales, según el tipo de tejido implicado.
Aquí, mostramos que MMP12 actúa como un factor pro-tumorigénico en cRCC. MMP12(metaloproteinasa de matriz 12)la expresión se correlaciona significativamente con la ocurrencia de recaída postoperatoria de RCC. La expresión de MMP12 puede emplearse para la identificación de pacientes con un alto riesgo de progresión tumoral, para un estrecho seguimiento postoperatorio y para aplicar una terapia dirigida lo antes posible. Recientemente, se ha demostrado que la alta expresión de MMP12 puede estar asociada con la progresión del adenocarcinoma de pulmón y que el tratamiento con penfuridol puede restringir la migración y el crecimiento metastásico de células tumorales que expresan MMP12 [20]. Sugerimos que MMP12(Metaloproteinasa de matriz 12)también puede servir como diana terapéutica para penfuridol en RCC.
Contribuciones de los autores GK concibió y supervisó el proyecto y construyó el TMA. BB realizó la tinción IHC y con la ayuda de GK analizó los resultados. MI realizó el análisis estadístico. BB, PL y DB escribieron el primer borrador y GK revisó el documento. Todos los autores han leído y aceptado la versión enviada del manuscrito.
Financiación Financiación de acceso abierto proporcionada por la Universidad de Pécs. Este estudio fue apoyado por una subvención de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pecs, Hungría (PTE-AOK-KA-2018/41) a DB
Disponibilidad de datos Los datos completos estarán disponibles del autor correspondiente a petición razonable.
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Declaraciones
Declaración de la junta de revisión institucional La recolección y el uso de todas las muestras de tejido para este estudio fueron aprobados por el Comité de Ética de la Universidad de Pecs, Hungría (No. 5343/2014).
Declaración de consentimiento informado Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes involucrados en este estudio.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Acceso abierto Este artículo tiene una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor original( s) y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
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