Mecanismos de neuroplasticidad y degeneración cerebral: estrategias de protección durante el proceso de envejecimiento Parte 2

Durante el proceso de necrosis, la función mitocondrial cambia, disminuyendo la producción de ATP y, en consecuencia, inhibiendo la bomba Na+/K+-ATPasa, provocando hinchazón celular debido al aumento de iones de sodio en el citoplasma celular (Lalaoui et al., 2015). ).

Las mitocondrias son uno de los órganos importantes de las células. Su función principal es proporcionar la energía ATP que necesitan las células. También participan en la regulación del ciclo de vida celular, el metabolismo y la muerte celular. Además, las últimas investigaciones muestran que existe una estrecha conexión entre las mitocondrias y la memoria.

Primero, las mitocondrias pueden afectar la actividad metabólica de las neuronas. Una gran cantidad de neuronas pueden utilizar la energía ATP proporcionada por las mitocondrias para mantener la transmisión normal de señales. El proceso de memoria requiere una gran cantidad de síntesis de proteínas, lo que requiere un gran aporte de energía. Si las neuronas están hiperactivas, las mitocondrias producirán más ATP para satisfacer las necesidades de actividad, pero si el suministro de ATP es insuficiente, puede afectar la generación y el mantenimiento de la memoria.

En segundo lugar, los cambios en la función mitocondrial también pueden afectar la formación de la memoria. Por ejemplo, si la función mitocondrial se daña o disminuye, su suministro de energía se ralentiza, lo que afectará a la actividad metabólica normal de las neuronas, provocando la muerte neuronal u otras anomalías que dañarán la memoria. Algunos estudios han demostrado que algunos medicamentos o cambios en el estilo de vida que mantienen la salud y la función mitocondrial pueden aumentar el suministro de energía de las mitocondrias cerebrales, mejorar la actividad metabólica de las neuronas y, por tanto, mejorar la memoria.

Finalmente, las mitocondrias también participan en el proceso de transducción de señales, que también está estrechamente relacionado con el proceso de formación y regulación de la memoria. Las mitocondrias pueden regular la activación e inhibición de algunas vías de señalización, lo que tiene un impacto importante en la síntesis y el metabolismo de proteínas y también puede afectar el proceso de aprendizaje y memoria. Por tanto, mantener el funcionamiento normal de las mitocondrias es fundamental para la formación y mantenimiento de la memoria.

En resumen, las mitocondrias son órganos importantes para mantener las actividades fisiológicas normales del cuerpo humano. Su funcionamiento normal ayuda a mantener actividades metabólicas neuronales eficientes, favoreciendo así la generación y mantenimiento de la memoria. Preste atención a mantener buenos hábitos de vida, dieta, ejercicio y tratamiento farmacológico, que pueden mejorar la función mitocondrial y ayudar a prevenir y mejorar los problemas de memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir las reacciones oxidativas e inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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También hay un aumento de calcio en el citosol que desencadena la activación de fosfolipasas y proteasas, aumentando las ROS, lo que induce la rotura de la membrana plasmática y la activación de más proteasas, provocando la extravasación del contenido de la célula (deAlmagro y Vucic, 2015) . La necrosis siempre fue considerada una muerte celular no intencionada resultante de un insulto fisicoquímico.

Sin embargo, la evidencia genética reciente y el advenimiento de la inhibición farmacológica del proceso han revelado la existencia de varias vías de regulación de la necrosis, lo que resultó en diferentes formas de muerte celular (de Almagro y Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Una de estas formas, la necroptosis, por ejemplo, es la principal forma de muerte celular programada implicada en enfermedades neurológicas, y se ha demostrado que su inhibidor, la necrostatina 1, tiene efectos beneficiosos sobre enfermedades degenerativas como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica ( Ofengeim et al., 2015).

Recientemente Liang et al. (2019) informaron que la necrostatina1 desempeñaba un papel en el dolor neuropático y observaron además que esta pequeña molécula disminuía la neuroinflamación y la muerte de las células necróticas.

Además, también se demostró que la administración intravenosa de necrostatina 1 reducía los agregados de amiloide y mitigaba la muerte celular relacionada con la patología de la enfermedad de Alzheimer (Yang et al., 2019). Por lo tanto, los inhibidores de la nec-1 andnecrosis demuestran potencial terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas y el dolor crónico.

apoptosis

Las células apoptóticas tienen características morfológicas específicas como condensación de cromatina, fragmentación del ADN, pérdida de adherencia al tejido adyacente y estructuras especializadas como microvellosidades (Lalaoui et al., 2015). Durante el proceso apoptótico se produce la formación de vacuolas citoplasmáticas, lo que significa que la célula pierde líquido y se divide en pequeños fragmentos, llamados cuerpos apoptóticos (Hollville et al., 2019).

Estos cuerpos son fagocitados por macrófagos y células vecinas, sin producir inflamación. La eliminación de cuerpos apoptóticos está mediada por la fosfatidilserina presente en la membrana plasmática (Lalaoui et al., 2015).

Durante el proceso apoptótico, la fosfatidilserina se expresa en la membrana y es reconocida por los receptores de las células fagocíticas. La apoptosis puede desencadenarse por una vía extrínseca a través de la activación de receptores de muerte, ubicados en la membrana celular o por una vía intrínseca (o mitocondrial), causada por estrés intracelular (Vringer y Tait, 2019).

Los estudios en C. elegans han sugerido que ced-4 activa ced-3 y caspasa-9 que componen un aparato de muerte celular, mientras que, en humanos, ced-4 tiene una proteasa homóloga, apoptótica. factor activador 1 (Apaf1), que se une a la caspasa y promueve la activación del proceso apoptótico inducido por la caspasa (Ellis y Horvitz, 1986; Suzanne y Steller, 2013).

Apaf-1 es un complejo conocido como apoptosoma y su formación requiere la presencia del citocromo c, liberado por las mitocondrias mediante estimulación apoptótica. Una vez que se forma el apoptosoma, la caspasa-9se escinde y estimula la escisión de otras caspasas, como la caspasa-7 y la caspasa-3 (Hollville et al., 2019).

El nivel de Apaf-1 es alto en las células mitóticas, pero disminuye después de la diferenciación neuronal, manteniéndose la concentración baja en las neuronas postmitóticas jóvenes. Informes recientes han demostrado que el nivel de Apaf1 aumenta en caso de lesión cerebral o presencia de daño en el ADN e hipoxia (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

La autorregulación de caspasas y la inactivación de proteínas son mecanismos cruciales para el mantenimiento del citoesqueleto celular, la reparación del ADN, las señales de transducción y el control del ciclo celular (Lalaoui et al., 2015). En este proceso de muerte celular, la activación del gen ced-9 conduce a la expresión de una proteína similar a Bcl-2, un inhibidor de la muerte celular, y tiene una influencia importante en el desarrollo y progreso de este proceso (Edlich , 2018).

Algunos miembros de esta familia son inhibidores de la apoptosis (p. ej., Bcl-2, Bcl-xL y Mcl1), mientras que otros son activadores o promotores de la muerte celular (p. ej., Bax y Bak).

Estos miembros son homólogos, diferentes solo en la extensión del gen Bcl-2 (Edlich, 2018). El equilibrio entre las clases pro y antiapoptóticas es determinante para mantener la viabilidad de una célula (Hollville et al., 2019).

Los miembros de las familias Bcl-2 están presentes en las mitocondrias (vía intrínseca), el orgánulo que controla la muerte celular (Cui y Placzek, 2018). Cuando se activan, los proapoptoticoligómeros Bax y Bak se acoplan a la membrana de las mitocondrias (Cui y Placzek, 2018).

La formación de los oligómeros hace que el citocromo c se libere a través de poros en el espacio intramembrana (permeabilización de la membrana externa mitocondrial) o la interacción con otras proteínas de la membrana (Vringer y Tait, 2019). Junto con Apaf-1 y procaspasa-9, el citocromo c forma el apoptosoma, que activa la cascada de apoptosis.

Por tanto, la activación de Bax o Bak da como resultado la formación del apoptosoma que desencadena la muerte celular por la acción de las caspasas (Pohl et al., 2018). La caspasa es inactivada por una familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis o inhibidores de la apoptosis (Lalaoui et al., 2015). Estas proteínas actúan inhibiendo la actividad caspasa o por ubiquitinación, degradando los proteosomas (Hollville et al., 2019).

Durante la liberación del citocromo c por las mitocondrias, también se liberan otras proteínas llamadas Smac/Diablo y Omi/Htr2, que estimulan la activación de las caspasas al interactuar con los inhibidores de la apoptosis y dejarlas inactivas (Paul et al., 2018). Otro factor capaz de inducir la apoptosis es el factor de transcripción p53.

Las proteínas quinasas CHK y ATM, activadas por daño al ADN, fosforilan y estabilizan p53 (en ciertos puntos del ciclo celular) (Akhter et al., 2015). El aumento de p53 activa su factor transcripcional que induce la apoptosis porque está acoplado con miembros de la familia de proteínas proapoptóticas, como Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid y Bmf (conocido por inducir la permeabilidad de la membrana mitocondrial indirectamente al estimular la pro). -proteínas apoptóticas Bax y Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 puede regular tanto la muerte celular como el ciclo celular, dependiendo del nivel que sea inducido por el daño al ADN (Hollville et al., 2019). Por otro lado y para contrarrestar estos procesos, las células cuentan con vías de supervivencia, una de las cuales está mediada por la enzima PI3K, activada por la proteína tirosina quinasa o por acción sobre un receptor acoplado a la proteína G (Zhong, 2016).

La PI3-quinasa fosforilada actúa sobre el fosfolípido de membrana PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) para formar PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato), que activa la proteína quinasa AKT (Rai et al. ., 2019).

Esta proteína puede fosforilar varias proteínas celulares para la supervivencia celular, incluida Bad (familia proapoptótica Bcl-2). La fosforilación de Bad por Akt crea un sitio de unión para la chaperona que deja a Bad en forma inactiva, inhibiendo la apoptosis y promoviendo la supervivencia celular (Rai et al., 2019).

Además de Akt, sobre Bad actúan otras proteínas quinasas dejándolo inactivo, como Ras (Zhong, 2016).

Otro tipo de vía que induce la muerte neuronal es la vía extrínseca, que se sabe que tiene receptores de muerte. Estos receptores tienen como ligandos TNF y ligandos inductores de apoptosis relacionados con TNF y TNFR-1 y FAS/CD95 como receptores.

El TNF, ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF o receptores FAS, se encuentran en la parte citosólica y son estimulados por sus aglutinantes. Cuando se activan, los receptores forman grupos en trímero y se unen al dominio de muerte asociado a la proteína adaptadora Fas, que se encuentra en el citoplasma (Yi et al., 2018).

Esta proteína se une a caspasas intracelulares como la procaspasa-8en el caso del receptor Fas, lo que da como resultado la formación de un complejo llamado complejo de señalización inductor de muerte (Siegmundet al., 2017).

Este complejo dará como resultado la esterilización en autoclave y la activación de las otras caspasas, lo que puede tener un efecto disruptivo, como interferir en la vía mitocondrial o continuar la activación de las otras caspasas y causar la muerte neuronal (Siegmund et al., 2017).

Excitotoxicidad

La excitotoxicidad está mediada por la exacerbación de los efectos de los neurotransmisores excitadores, como el glutamato. Este proceso comienza con la activación del receptor ionotrópico de membrana AMPA por el glutamato, lo que permite la entrada de iones de sodio, lo que lleva a la despolarización de la membrana (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

El cambio en este potencial conduce a la activación de las bombas Na+/K+-ATPasa y Na+/Ca+-ATPasa, que intercambian iones de las células con el medio extracelular. Además, esta despolarización desplaza el átomo de magnesio de entrada que bloquea el receptor NMDA, permitiendo que el calcio ingrese a la célula (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Concomitantemente, la activación del receptor de glutamato aumenta el IP3, responsable de abrir los canales al calcio en el retículo endoplasmático, liberando su stock de calcio (Cyprian y Fulton, 2019).

El calcio también ingresa a la célula después de la despolarización del canal de calcio dependiente de voltaje. Así, a través de diversos mecanismos, el glutamato induce un aumento del calcio intracelular (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

El calcio, a su vez, activa una serie de proteínas, como la nitricóxido sintetasa, responsable de la formación de NO, un neurotransmisor gaseoso que actúa como bandera celular y, en exceso, puede desencadenar daño celular por la producción de radicales libres, principalmente cuando se asocia con oxígeno (Thorntonet al., 2017). El calcio se puede utilizar como signo de cambios fisiológicos o patológicos en una célula porque su concentración en el citosol suele ser baja en comparación con la que se encuentra en el líquido extracelular y la luz del retículo citoplasmático.

Tres tipos de canales de calcio pueden mediar en esta señalización: canales de calcio dependientes de voltaje, canales de liberación de calcio activados por IP3- y receptores de rianodina (Lin et al., 2017).

IP3 estimula la liberación de calcio desde el retículo endoplasmático, un proceso conocido como liberación de calcio inducida por calcio. Sin embargo, este estímulo se inhibe cuando la concentración de iones es suficientemente alta (Goncalves-Ribeiro et al.,2019).

La frecuencia de la oscilación del calcio refleja la fuerza del estímulo extracelular y puede producir una respuesta celular dependiente de la frecuencia. Además, las proteínas fijadoras de calcio, como la calmodulina, están presentes en el citosol de las células cerebrales y del músculo liso.

Cuando se activa la calmodulina, responde cooperativamente al aumento de la concentración de iones, sirviendo también como subunidad reguladora (Prentice et al., 2015).

Estrés oxidativo

Otro proceso que puede desencadenar la muerte celular es el estrés oxidativo, un estado en el que la producción de agentes oxidantes supera las capacidades antioxidantes. La defensa antioxidante se puede dividir en enzimática y no enzimática.

Los principales antioxidantes no enzimáticos son el glutatión, la vitamina E y el ascorbato; y los principales antioxidantes enzimáticos son la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa (Zhao et al., 2016). El estrés oxidativo genera la oxidación de los constituyentes celulares, como lípidos, proteínas y ADN, lo que lleva a la muerte celular. Todos los organismos vivos pueden resultar dañados por la oxidación.

En general, los tejidos nerviosos son más susceptibles a este tipo de daño debido al alto flujo de calcio a través de las neuronas; la presencia de aminoácidos excitadores, principalmente glutamato; además de la alta tasa de consumo de oxígeno molecular y deficiencia en las defensas antioxidantes en comparación con otros tejidos (Nakamura et al., 2019).

Los radicales libres son especies que tienen electrones desapareados y, por tanto, reaccionan fácilmente con otras moléculas. Se consideran la principal causa de los procesos de envejecimiento generalizado y del deterioro de las funciones orgánicas (Nakamura et al., 2019), y son responsables del envejecimiento tanto físico como mental. En el cerebro, actúan de forma más intensa y temprana, provocando problemas que van desde una pérdida leve de memoria hasta enfermedades neurodegenerativas (Wu et al., 2019).

Disfunción mitocondrial

El deterioro cognitivo también se asocia con cambios en el metabolismo energético del cerebro. La evidencia muestra que la disfunción mitocondrial está presente en las enfermedades neurodegenerativas, ya que causa una disminución en la producción de ATP, y aproximadamente el 90% de la producción de ATP ocurre en las mitocondrias. Además, la disfunción mitocondrial da como resultado el mal funcionamiento de las enzimas en la cadena de transporte de electrones, una mayor generación de ROS y una reducción del ADN mitocondrial (ADNmt) (Wu et al., 2019).

Además del metabolismo energético, las mitocondrias también desempeñan un papel clave en la regulación de las vías apoptóticas, como se indicó anteriormente, manteniendo el potencial redox y la homeostasis del calcio intracelular. Los defectos en la dinámica mitocondrial y el control de calidad mitocondrial, así como en el transporte y distribución mitocondrial en los compartimentos sinápticos, se han implicado en el envejecimiento cerebral (Raefsky y Mattson, 2017).

El transporte de mitocondrias es fundamental para la supervivencia de las neuronas dada la necesidad de su correcta distribución en regiones donde existe mayor necesidad de ATP y calcio, como es la sinapsis (Ashrafi et al., 2020).

En la membrana mitocondrial interna existen cuatro complejos enzimáticos, denominados I, II, III y IV, que participan en el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa (Ashrafi et al., 2020). Además, las mitocondrias se organizan en una red dinámica a través de ciclos continuos de fusión y fisión, esenciales para la homeostasis mitocondrial y la adaptación a las necesidades celulares (Islam, 2017).

La fisión permite la formación de nuevas mitocondrias que se reintegrarán a la red mitocondrial tras la fusión, pero también la eliminación de orgánulos disfuncionales mediante procesos de mitofagia, permitiendo así el control de calidad (Islam, 2017).

Los cambios en la dinámica mitocondrial de la fisión y la fusión anormal interfieren directamente con la función mitocondrial, promoviendo una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y una disminución de las enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa 2 (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Los estudios realizados utilizando modelos animales han demostrado una disminución de aproximadamente el 25% en el contenido de ADNmt entre los 6 y los 26 meses de edad (Picca et al., 2013). Sin embargo, en este estudio de Picca et al. (2013), se observó un aumento en el nivel del factor de transcripción mitocondrial A (TFAM), codificado por el núcleo y translocado a las mitocondrias, donde regula la transcripción y replicación del ADNmt.

Aunque la TFAM aumentó en animales de mayor edad, tal vez como respuesta compensatoria, se observó una disminución en la asociación entre la TFAM y el ADNmt, lo que respalda la asociación entre la disfunción mitocondrial y el envejecimiento.

Como ya se mencionó, la cantidad de ATP producida interfiere directamente con la plasticidad sináptica ya que la formación y transmisión de sinapsis requiere una alta demanda energética generada por las mitocondrias que se encuentran en las terminales axonales y las dendritas neuronales de las terminales pre y postsinápticas.

En las terminales presinápticas, el ATP producido se utiliza para impulsar el transporte, la liberación y la endocitosis de la vesícula sináptica y para regular los flujos iónicos. En las terminales postsinápticas, son esenciales para la preservación de la transmisión sináptica (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Se sabe que el Ca2+ está involucrado en la activación de muchos procesos metabólicos y en la regulación de las funciones musculares y nerviosas (Ashrafi et al., 2020). Además, el gradiente electroquímico que se forma entre los compartimentos intra y extracelular permite la transducción de señales bioquímicas en el interior de las células (Ashrafi et al., 2020).

Las mitocondrias tienen la función de amortiguar los iones Ca2+, manteniendo la polaridad neuronal en las neuronas presinápticas después de la liberación de sinapsis y en las neuronas postsinápticas después de ser despolarizadas por la actividad del glutamato, previniendo la muerte neuronal por exceso de Ca2+ intracelular y ayudando a promover adaptaciones estructurales. de espinas dendríticas (Raefsky y Mattson, 2017).

Sin embargo, en algunas situaciones hay un aumento exagerado en la concentración intracelular de este ion, y la exposición prolongada de las células a altas concentraciones de Ca2+ puede causar daños al activar varias vías que indican la muerte celular (Ashrafi et al., 2020). En las neuronas, la bioenergética mitocondrial y el estrés oxidativo, junto con el transporte de Ca2+mitocondrial, forman una red estrechamente conectada (Raefsky y Mattson, 2017).

La generación deficiente de ATP en la célula puede hacer fallar la actividad de la bomba de Ca2+ en la membrana plasmática y el retículo endoplasmático con una sobrecarga de Ca2+. A su vez, el estrés oxidativo puede restringir la capacidad de las mitocondrias para generar ATP.

Además, la absorción de Ca2+ por la célula y su transporte hacia las mitocondrias puede sobrecargar el circuito de protones mitocondrial, lo que puede conducir a la transición de la permeabilidad mitocondrial y la muerte neuronal inducida por la crisis energética (Raefsky y Mattson, 2017).

Cabe mencionar que la biogénesis mitocondrial es un proceso complejo que involucra los genomas nuclear y mitocondrial, lo que resulta en un aumento de la masa mitocondrial en respuesta al mayor requerimiento energético.

El coactivador de PPAR tipo 1 (PGC1) desempeña un papel central en la regulación de la biogénesis mitocondrial y la respuesta al estrés oxidativo (Grimm y Eckert, 2017). En el núcleo interactúa con los factores de transcripción respiratorios nucleares tipo 1 y 2, induciendo la expresión de genes mitocondriales codificados por el núcleo.

En mitocondrias coactivas, transcripción después de la interacción con TFAM. La actividad de PGC1 está regulada por sensores metabólicos como la quinasa activada por monofosfato de adenosina y sirtuinas (SIRT) (Grimmand Eckert, 2017).

Las sirtuinas son histonas desacetilasas con un papel crucial en la regulación de las vías celulares involucradas en la longevidad. La regulación de la actividad SIRT por la nicotinamida y el dinucleótido oxidado adenina (NAD+) resalta su papel en la homeostasis metabólica, particularmente SIRT1 y SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 con localización citosólica y nuclear, se expresa en el cerebro, particularmente en regiones objetivo de cambios neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento como la corteza prefrontal, el hipocampo y los ganglios basales, por lo que la disminución de la actividad de SIRT1, documentada en el cerebro de animales, se ha relacionado con cambios en plasticidad neuronal y deterioro cognitivo (Egea et al., 2015).

SIRT3, con ubicación mitocondrial, regula el metabolismo energético y la función mitocondrial, mediante la desacetilación de enzimas de vías metabólicas como el ciclo del ácido tricarboxílico, la fosforilación oxidativa y la oxidación (Ansari et al., 2017).

Al desacetilar y activar la enzima antioxidante superóxido dismutasa, SIRT3 tiene una acción protectora en condiciones de estrés oxidativo (Ansari et al., 2017). Por lo tanto, el aumento de la expresión de SIRT3 protege las células neuronales del daño oxidativo inducido por la activación de la microglía y la apoptosis dependiente de mitocondrias (Jiang et al., 2017).

La evaluación neuropatológica del cerebro de pacientes con Alzheimer mostró una disminución significativa en la expresión y el contenido de SIRT3 en la corteza cerebral, lo que se relacionó con una disminución en la expresión de genes mitocondriales, una disminución en el consumo de oxígeno y un aumento en la formación de ROS (Lee et al., 2018 ).

Todos estos cambios producidos por la disfunción mitocondrial generan un ambiente de estrés oxidativo y neuroinflamación en el envejecimiento, alterando el fenotipo neurotrófico de los astrocitos a un escenario en el que hay alteración del soporte metabólico que brindan los astrocitos a las neuronas, esencial para la función cognitiva 8 (Tsai et al., 2016) .

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