Tratamiento con melatonina en enfermedades renales

Abstracto:La melatonina es una neurohormona secretada principalmente por la glándula pineal. Coordina el trabajo del reloj biológico superior y, en consecuencia, afecta a muchos procesos del cuerpo humano. Los trastornos del período de vigilia y sueño provocan un desequilibrio del sistema nervioso y generanTrastornos metabólicos y endocrinos.. El propósito de esta revisión es proporcionar información sobre los beneficios potenciales del uso de melatonina, particularmente en las enfermedades renales. El impacto en elsistema cardiovascular, diabetes, y la homeostasis hace que la melatonina esté indirectamente conectada aFunción del riñónycalidad de vidaen personas conenfermedad renal crónica. Además, existen numerosos informes que demuestran que la melatonina desempeña un papel como antioxidante, eliminador de radicales libres y agente citoprotector. Esto significa que la suplementación con melatonina puede ser útil en casi todos los tipos de lesión renal porqueinflamación, apoptosis, yestrés oxidativoocurrir, independientemente del mecanismo. La administración de melatonina tiene un efecto renoprotector e inhibe la progresión de las complicaciones relacionadas con la insuficiencia renal. Es muy importante que la suplementación con melatonina exógena sea bien tolerada y que el número de efectos secundarios provocados por este tipo de tratamiento sea bajo.

Palabras clave: melatonina;enfermedades renales; efecto renoprotector; enfermedad renal crónica; nefrotoxicidad;Lesión renal aguda

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1. Introducción

La melatonina, descubierta a finales de la década de 1950, es una neurohormona pleiotrópica que se produce principalmente en la glándula pineal. Si bien se libera en diferentes tejidos, también actúa como molécula reguladora local [1]. La función elemental de la melatonina es transmitir información sobre el ciclo diario de luz y oscuridad a las diferentes partes del cuerpo humano, lo que en última instancia afecta al funcionamiento de todo el organismo [2]. Sin embargo, existen muchos informes que demuestran que este no es el único mecanismo y función de esta partícula. Se ha demostrado que la melatonina también participa en procesos antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos e inmunes [1,3-13]. Además, la melatonina participa en la desintoxicación de radicales libres, la formación ósea, la reproducción y la regulación de la masa corporal y tiene influencia en la homeostasis cardiovascular [14-17]. El efecto renoprotector de la melatonina ha sido objeto de informes en la última década que han encontrado que la melatonina no sólo mejora los trastornos del sueño en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), sino que también tiene un efecto beneficioso sobre la presión arterial y proporciona protección en el estrés oxidativo y inflamación [18-20], que ocurre en una amplia variedad de lesiones renales como ERC, glomerulonefritis, lesión renal inducida por contraste, nefrotoxicidad inducida por fármacos y lesión aguda por isquemia-reperfusión. Esta revisión resume la fisiología de la acción y los efectos finales del tratamiento con melatonina en diferentes tipos de lesiones renales.

2. La biosíntesis y el metabolismo de la melatonina

La melatonina es una neurohormona cuya fuente principal es la glándula pineal [21]. La producción de melatonina depende del ciclo de luz/oscuridad. Curiosamente, la luz puede suprimir o iniciar la síntesis de melatonina [22,23]. Cuando es recibida por la retina, la señal se envía a los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo [24]. Posteriormente pasa por la parte superior de la médula espinal cervical, donde se ubican las sinapsis, que son conexiones con los cuerpos celulares preganglionares de los ganglios cervicales superiores. Finalmente llega a la glándula pineal. La señal se transmite principalmente por un neuromediador llamado noradrenalina [22]. Se une a los receptores beta-adrenérgicos y estimula la glándula pineal para que produzca melatonina [24]. La síntesis comienza con la hidroxilación del aminoácido triptófano (mediante la triptófano-5-hidroxilasa) a 5-hidroxitriptófano, luego la descarboxilación (mediante la 5-hidroxitriptófano descarboxilasa) a serotonina. A esto le sigue la acetilación de la serotonina para formar N-acetilserotonina (mediante la arilalquilamina-N-acetiltransferasa). La etapa final es la metilación de la N-acetilserotonina por la acetilserotonina-O-metiltransferasa. Después de todas las reacciones antes mencionadas, es posible obtener el producto final, que es la melatonina [17] (Figura 1).

El proceso de producción de melatonina tiene lugar principalmente durante la noche [22,23]. Tanto la duración de la síntesis como de la secreción dependen directamente de la duración del período de sueño. Es un transmisor basado en el tiempo que transmite información al cuerpo sobre el ciclo continuo de luz y oscuridad [25,26]. Sin embargo, es importante destacar que la glándula pineal no es el único lugar donde se sintetiza la melatonina. También lo producen los fotorreceptores de la retina [27], el tracto gastrointestinal [28,29], la médula ósea [30], el hígado, los riñones, la tiroides, el páncreas, el timo, el bazo, el cuerpo carotídeo, el aparato reproductor. tracto y células endoteliales. La piel humana es también un lugar donde se expresan todas las enzimas implicadas en el proceso de producción [10]. Hay dos receptores de melatonina acoplados a proteína G: MT1 y MT2 [31]. Después de su activación, el nivel intracelular del segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) disminuye. El resultado es una modificación de las vías de señalización por debajo de las proteínas quinasas A y C, y una reacción de AMPc con una proteína de unión a elementos [10,32]. Los receptores de melatonina están muy extendidos. La mayoría de ellos se distribuyen en el sistema nervioso central, pero también se localizan en partes periféricas del cuerpo como la retina, las arterias cerebrales y periféricas, los riñones, el páncreas, la corteza suprarrenal, los testículos y las células inmunitarias [33,34]. ].

3. El papel biológico de la melatonina

3.1. El sistema nervioso

Es bien sabido que los cambios en la concentración de melatonina participan en trastornos del ciclo sueño-vigilia, alteraciones del estado de ánimo, discapacidades de las habilidades cognitivas, problemas de aprendizaje y memoria, protección del sistema nervioso, abuso de drogas y procesos cancerosos. Las terapias basadas en agonistas farmacológicos de la melatonina (agomelatina, ramelteón y tasimelteón), que también afectan a los receptores MT1/MT2, han sido objeto de interés de investigación en los últimos años [35]. La melatonina puede ser un curso de acción potencial para los nuevos antidepresivos, que afectan las concentraciones de neurotrofinas o neurotransmisores. Además, provocan una reducción del nivel de citocinas proinflamatorias en el suero [36]. El efecto neuroprotector de la melatonina se utiliza en el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como en la esclerosis lateral amiotrófica, los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos cerebrales [7,37]. Debido a sus propiedades antioxidantes, la melatonina actúa como eliminador de radicales libres y regula numerosas reacciones a nivel molecular, incluido el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis [38,39]. También se ha documentado que la melatonina es un inhibidor de la calpaína, cuya actividad es importante en la patogénesis de muchos trastornos del sistema nervioso central [40].

3.2. El sistema inmune

Otro papel importante de la melatonina es su capacidad para inmunomodular y fortalecer la vigilancia inmune [41]. Estimula la producción de diferentes líneas de células involucradas tanto en la inmunidad humoral como mediada por células, como macrófagos, células asesinas naturales y células CD4+, y afecta la síntesis de una amplia variedad de citoquinas [42]. Se han documentado los efectos antivirales y antibacterianos directos de la melatonina [43-45]. Durante infecciones graves, se ha descubierto que la administración de melatonina tiene funciones inmunomoduladoras, antioxidantes y citoprotectoras [44,46,47]. Se ha demostrado que debido a sus efectos pleiotrópicos beneficiosos, la administración de melatonina reduce la mortalidad tanto en inflamación viral como bacteriana [48]. Considerando la evidencia que respalda el papel de esta hormona en la dirección del estrés oxidativo y los procesos inflamatorios, así como en el manejo de las reacciones inmunes, los exámenes que involucran a pacientes con infecciones virales causadas por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) también se han llevado a cabo. Demostraron que la administración de melatonina como terapia adyuvante podría ser beneficiosa y que debería considerarse durante la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) [6,49,50].

3.3. El tracto gastrointestinal

La melatonina en el sistema digestivo, además de su efecto antioxidante y su capacidad para estimular el sistema inmunológico, reduce la secreción de ácido clorhídrico, mejora la regeneración del epitelio y aumenta la microcirculación. Todas estas funciones hacen de la melatonina una de las opciones terapéuticas para prevenir diferentes enfermedades del tracto gastrointestinal, por ejemplo, cáncer colorrectal, colitis ulcerosa, úlceras gástricas y síndrome del intestino irritable. También puede resultar útil durante el tratamiento [51,52]. Se ha documentado que la suplementación con melatonina produce la remisión completa de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Tiene un papel protector contra irritantes agudos y crónicos que afectan el esófago y el estómago. También es eficaz para curar úlceras [53]. Además, algunos estudios han confirmado que la melatonina tiene fuertes efectos de apoyo sobre los hepatocitos en la prevención de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) [54].

3.4. El sistema respiratorio

También se ha descubierto un potencial terapéutico positivo de la melatonina en pacientes que padecen trastornos pulmonares. La melatonina previene la inflamación, elimina varios reactivos derivados del oxígeno, desintoxica el óxido nítrico y participa en la apoptosis, incluso en las células cancerosas. También inhibe la proliferación de estas células malignas [55-57]. Mediante un mecanismo bastante similar, la melatonina influye en la restricción de la fibrosis pulmonar. Reduce la proliferación, invasión y migración de células endoteliales [55,58]. Además, puede minimizar la acumulación de células inflamatorias y reducir la expresión de mediadores inflamatorios, como la ciclooxigenasa-2. La cantidad de citoquinas proinflamatorias también disminuye, lo que en consecuencia conduce a la inhibición de la proliferación celular [59]. El papel de la melatonina durante las infecciones del tracto respiratorio también es importante y se analiza en la sección relativa al sistema inmunológico.

3.5. Endocrinología y Ginecología

Se han realizado ensayos clínicos con administración de melatonina en grupos de animales y humanos. Según el conocimiento contemporáneo, la melatonina puede mejorar la fertilidad, la calidad de los ovocitos, la maduración y el número de embriones [14,60]. Además, se ha sugerido un efecto positivo durante el embarazo. La protección de la neurogénesis, un impacto de apoyo sobre la placenta y una reducción del estrés oxidativo son mecanismos que aumentan la tasa reproductiva y mejoran el desarrollo embriofetal [60,61]. Las especies reactivas de oxígeno causan alteraciones durante el embarazo. También son responsables de las complicaciones en el período perinatal. La melatonina es un eliminador de radicales libres. También tiene capacidades antioxidantes y citoprotectoras. Existe la posibilidad de que pueda ser crucial para un embarazo exitoso. No sólo es importante el papel de la melatonina en la determinación del género humano, sino que su apoyo también es necesario cuando ocurren patologías neonatales [62,63]. La melatonina es supervisora ​​durante el proceso de metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN) y alteración de las histonas. De esta forma se evitan cambios radicales en la expresión genética. El feto está protegido de la aparición de patologías. Una concentración insuficiente de melatonina durante el embarazo puede provocar trastornos endocrinos en el código genético durante la ontogénesis temprana, que posteriormente se desarrollan en la infancia [64].

3.6. Otras funciones

Algunas funciones adicionales muy importantes de la melatonina en el cuerpo humano se describen en la sección sobre enfermedades renales a continuación. Las funciones de esta hormona en diferentes partes del cuerpo humano se resumen en la Figura 2.

Figura 2. Las funciones de la melatonina en el cuerpo humano.

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