Terapia con células madre mesenquimales en niños con enfermedad renal terminal: informe de dos casos Ⅱ

Discusión

Se ha demostrado que las células madre mesenquimales son uncandidato ideal para terapias basadas en células para elpreservacióny regeneración de riñones humanos, Tan bien como otrotejidos y órganos dañados. Estas células han sidoaislado de varios tejidos diferentes, incluidosmédula ósea, sangre periférica, tejido adiposo,placenta, líquido amniótico y sangre del cordón umbilical.Como células madre multipotentes, las primeras MSC aisladasde la médula ósea eran capaces de diferenciarse enTejido de origen mesodérmico únicamente. Sorprendentemente, los resultadosde cientos de estudios en animales y muchos humanos.Los estudios informaron que las MSC podían injertar ydiferenciarse en células funcionales de tejidos que nose originan en el mesodermo. La terapia MSC ha sidodemostrado ser eficaz en el infarto de miocardio, riñónenfermedades y daños en la córnea, así como en los pulmones, el cerebro ylesiones de la médula espinal y en la enfermedad de injerto contra huésped.Las células madre mesenquimales tienen un gran potencial en el campode cuidados regenerativos en animales, porque las células sonfácilmente aislados y desarrollados, tienen inmunosupresióncapacidad y noaumentar el riesgo de teratoma.6,7

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Informes preclínicos y ensayos clínicos de células madre.utilizado para eltratamiento de la enfermedad renalestán aumentandorápidamente. El principal mecanismo a través del cual las MSCcontribuir a la regeneración de los tejidos parece ser laproducción local de factores solubles que actúan a travésvías endocrinas y paracrinas.6Es generalmenteaceptado que la actividad renoprotectora de las células madreen agudo yenfermedad renal crónicamodelos se debe asecreción de citoquinas y otras moléculas inducidas porcélulas madre que inhiben la inflamación y endógenas.estimulación de los procesos de reparación, incluida la angiogénesis.Un mecanismo de acción de las células madre es a través devesículas extracelulares (EV). En las células huésped de lariñón, el EV puede transferir información genética queFavorece los procesos regenerativos. Entonces los vehículos eléctricos pueden "atrapar"el ligando en el receptor de superficie de la membrana EV. Parapor ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)queda atrapado por los receptores de VEGF en la superficie del EV quebloquear el VEGF del receptor de las células glomerulares del huéspede inhibir las señales patológicas de VEGF implicadas en laproceso de daño renal.8

En ERC, acumulando evidencia experimentalindica que el tratamiento con MSC puede reducir la insuficiencia renaldisfunción mediante revascularización, así comoreducir la inflamación, el estrés oxidativo, la apoptosis,y fibrosis. Los factores solubles intervienen en diferentesprocesos que incluyen (1) el sistema inmunológico que envía señales talescomo IL-6, IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos-1(MCP-1/CCL2) y TGF-b; (2) extracelularremodeladores de la matriz como inhibidores tisulares demetaloproteinasas-2 (TIMP-2), fibronectina, periostina,inhibidores de colágeno y metaloproteinasas; (3) crecimientofactor y reguladores como el factor 1 similar a la insulina (IGF-1), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y vascular.factor de crecimiento endotelial (VEGF). Este efecto ocurreindependientemente de la fuente de las MSC (adMSC,ucMSC o bmMSC) y modelo de lesión (isquemia-reperfusión, nefropatía por IgA y ureteral unilateralobstrucción).6

Un modelo animal de ERC mostró que las MSClocalizarse en las células renales dañadas, actuando para limitarmigración y fuga de podocitos, reparación glomerulardaño a las células endoteliales y reducir la formación deLesiones glomerulares fibróticas y escleróticas.6Además,Se ha observado que las MSC humanas tienen un efecto antiinflamatorio.efecto, que es superior en cordón umbilicalcélulas madre mesenquimales (MSC) en comparación con otrascélulas estromales. Estos efectos antiinflamatorios reduceninfiltración de macrófagos e induce la polarización demacrófagos M1 proinflamatorios a antiinflamatoriosMacrófagos M2.9

La terapia basada en células madre mesenquimales ha sidoAmpliamente estudiado para el tratamiento de la enfermedad renal.y se ha demostrado que mejora la función renal yrecuperación de tejido renal dañado en estudios con animalesy ensayos clínicos.8Sin embargo, la terapia basada en MSC eslimitado por la baja resistencia de las células cuando se usa para tratarenfermedad renal grave. Varios factores, como los anoikis,isquemia, inflamación y producción de reactivos.Las especies de oxígeno (ROS) reducen la eficacia de los compuestos basados ​​en MSC.terapia.10Por su potencial terapéutico,Se consideran MSC de médula ósea u otros tejidos.ser una forma eficaz de tratar varias enfermedades humanas.Aunque varios hallazgos han sugerido que los basados ​​en MSCla terapia es beneficiosa en un modelo preclínico de ERC,El diseño experimental de nuestro estudio varía mucho.en términos de modelo de ERC, tipo celular y dosis, vía deadministración y parámetros de resultados renales,lo que dificulta medir el verdadero efecto terapéuticoPotencial de MSC y método de aplicación a los pacientes.6

En nuestro primer caso, los parámetros de función renal deLa producción de orina y el nivel de urea en sangre no respondieron.a la terapia MSC. Por el contrario, un estudio anterior demostróuna respuesta clínica satisfactoria en 40 pacientes adultoscon LES activo que recibió dos dosis de ucMSC endías 0 y 7.11Trece pacientes (32,5%) tuvieron una lesión mayor.respuesta clínica y once pacientes (27,5%) tuvieron unarespuesta parcial.El lupus eritematoso sistémicoÍndice de actividad de la enfermedad(SLEDAI) puntuación,Islas BritánicasGrupo de evaluación de lupuspuntuación (BILAG) y renal.función mostró una mejora significativa, con picomejoría al sexto mes de tratamiento con MSC. ElEl efecto se redujo lentamente después de eso, lo que indica la necesidad.repetir la terapia con MSC después de un cierto período de tiempo.11 En nuestro primer caso, su avanzado estado de enfermedad cuandorecibir terapia celular puede haber sido la razón por la que noSe observó restauración renal.

Se produjo una mejoría cardiovascular, a saberen la HP como una complicación a largo plazo de la ERC, como se muestrapor una disminución de la oxigenoterapia y una mayor capacidad pararealizar actividades diarias. Una revisión sistemática de los estudios preclínicos.estudios en animales que incluyen 29 artículos informaron la efectividadde la terapia con células madre para la arteria pulmonarhipertensión.12Un informe clínico que incluye 2 adultos.Los casos de HP que recibieron terapia con células madre también mostraronmejoría clínica. Reducción de la oxigenoterapia.y se observó un aumento del índice de actividad en un pacientedespués de la terapia con células madre, mientras que otro paciente tuvoMejor condición clínica o de PH.13

En nuestro segundo caso, la mejoría renal fueobservado en forma de aumento de la producción de orina,así como reducción del nivel de urea en sangre y frecuencia de HDpor semana. Sin embargo, la función cardiovascular mostróninguna respuesta. No encontramos un estudio clínico de MSC.Terapia en pacientes con riñones contraídos. Sin embargo, unestudio clínico en un paciente de 13-años con enfermedad recurrenteglomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) despuéstrasplante de riñón que habían respondido mal aterapia convencional, se sometieron a terapia MSC desde unmédula espinal alogénica. Antes del tratamiento con células madre,el paciente necesitó plasmaféresis semanal para lograr unarelación proteína-creatinina en orina objetivo. Después de tres tallostratamientos de terapia celular sin efectos secundarios, el pacientetenía función renal estable y la proteinuria objetivo eralogrado sin plasmaféresis. Además, algunoslas citocinas inflamatorias disminuyeron y se mantuvieron bajasDespués de un año.14 

Los efectos terapéuticos de MSC en pacientes con ESKD.en diálisis regular no se puede evaluar a partir de la TFG.Definimos la mejoría renal mediante urea interdialíticatasa de generación antes y después de la terapia con MSC en el mismopaciente. Mecanismos detallados de cómo mejoró MSCRendimiento cardiovascular al reducir el oxígeno.La demanda no se conoce. Tampoco podemos explicar lamecanismo de estas células sobre el aumento de peso.Los estudios anteriores aún no han aportado conclusiones concluyentesevidencia de un papel importante para las citocinas o solublesproteínas en la reparación de órganos como mecanismo de MSC.8

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En estos casos observamos que la periféricaTerapia MSC en la población pediátrica con ESKDpuede tener un efecto potencialmente beneficioso al aumentarfunción renal al reducir el nivel de urea en sangre yfrecuencia semanal de HD en el Caso 2, y porreduciendocomplicaciones cardíacas de la ESKDen el Caso 1. Nuestros casosTambién demuestran la seguridad y tolerabilidad de los medicamentos basados ​​en MSC.terapia a una dosis de 1 millón de células/kg de peso corporal duranteniños con ERT. Después de observar estos alentadorescasos, tenemos enormes esperanzas en el uso de la terapia MSCen niños con ESKD que tienen terapia limitadaopciones por su estado general. Mejoraen cualquier sistema de órganos en esta complicada enfermedad esLo suficientemente valioso como para continuar con futuras terapias.desarrollo, especialmente porque esta opción tiene una buena seguridadperfil. Sin embargo, un estudio clínico más amplio, especialmente en elpoblación pediátrica, es necesario confirmar la terapiaefecto de MSC enPacientes con ERC. Además, otrosSe deben tener en cuenta estos factores en la clínica.aplicación de la terapia con células madre, como la adecuadaselección de tipos de células, el número de células necesarias y elruta de administración.

Referencias

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