Exosomas derivados de células madre mesenquimales/estromales Parte 1

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Resumen:Los exosomas son vesículas de tamaño nanométrico que sirven como mediadores para la comunicación de célula a célula. Con sus composiciones únicas de carga de ácidos nucleicos, proteínas y lípidos que reflejan las características de las células productoras, los exosomas se pueden utilizar como terapias libres de células. Entre los exosomas derivados de varios orígenes celulares, los exosomas derivados de células madre mesenquimales (MSC-exosomas) han ganado gran atención debido a sus funciones inmunomoduladoras y regenerativas. De hecho, muchos estudios han demostrado efectos antiinflamatorios, antienvejecimiento y cicatrizantes de MSC-exosomas en varios modelos in vitro e in vivo. Además, los avances recientes en el campo de la biología de los exosomas han permitido el desarrollo de directrices y métodos de control de calidad específicos, que finalmente conducirán a la aplicación clínica de los exosomas. Esta revisión destaca estudios recientes que investigan el potencial terapéutico de los exosomas de MSC y el modo de acción relevante para las enfermedades de la piel, así como las medidas de control de calidad requeridas para el desarrollo de terapias derivadas de exosomas.

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Palabras clave:antienvejecimiento; anti inflamatorio; crecimiento del cabello; inmunomodulación; células madre mesenquimales (MSC); MSC-exosomas; barrera cutánea; terapéutica; estética regenerativa; cicatrización de la herida

1. Introducción

El descubrimiento de las vesículas extracelulares (EV) o exosomas se remonta a la década de 1940, y estas diminutas vesículas fueron ignoradas como basureros celulares durante mucho tiempo [1-3]. Solo comenzaron a atraer una atención significativa a mediados-2000después del redescubrimiento de los exosomas como mensajeros para las comunicaciones de célula a célula [1,4-6]. No es exagerado decir que estamos en los albores de la era de los exosomas. Hubo más de tres mil publicaciones sobre vehículos eléctricos o exosomas y temas relacionados en PubMed anualmente en 2018 y 2019[1].extracto de cistanche tubulosaLa carrera hacia la comercialización de terapias basadas en exosomas ya ha comenzado [7-10]. Las cuatro principales empresas emergentes de exosomas, Codiak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics y ExoCoBio, han recibido aproximadamente 386,2 millones de dólares en financiación de inversores [8]. Además, se han realizado varios acuerdos importantes entre empresas emergentes de exosomas y grandes compañías farmacéuticas [10].

Los exosomas son vesículas extracelulares (EV) de tamaño nanométrico liberadas por casi todas las células eucariotas [11]. En general, su tamaño oscila entre 30 nM y 200 nM. Otras dos subpoblaciones de vehículos eléctricos son las microvesículas (100-1000 nM) y los cuerpos apoptóticos (500-2000 nM)[12-14]. Los exosomas derivados de células madre tienen un atractivo potencial terapéutico en varios aspectos [15]. Se ha establecido que el modo de acción (MoA) de los efectos terapéuticos de las células madre son principalmente efectos paracrinos mediados por factores secretados por las células madre [6,16]. Entre las partes del secretoma de las células madre, se ha informado que los exosomas desempeñan un papel importante en los efectos paracrinos [16-18]. Las células madre/estromales mesenquimales (MSC) son la fuente más preferible de exosomas terapéuticos, ya que las propias MSC parecen ser seguras según una gran cantidad de datos clínicos durante la última década [15]. Además, los exosomas derivados de MSC (MSC-exosomas) pueden esterilizarse mediante filtración y producirse como un producto estándar, mientras que las propias MSC no pueden. Además, se considera que los exosomas de MSC están libres de problemas de seguridad en el contexto de la terapia basada en células, como el potencial tumorigénico por administración celular [19,20].Reseñas de Cistanche tubulosaDe hecho, los exosomas de MSC se han aplicado como alternativas a las MSC para nuevas estrategias terapéuticas libres de células en una variedad de modelos de enfermedades que incluyen enfermedades neurológicas, cardiovasculares, inmunitarias, renales, musculoesqueléticas, hepáticas, respiratorias, oculares y de la piel, así como cánceres. [15,17,19,21,22].

2. MSC como fuentes de exosomas

Las MSC tienen tanto capacidades de autorrenovación (es decir, pueden generar más MSC por sí mismas) como potenciales de diferenciación (en otros tipos de células) [23]. Las MSC se pueden obtener de una variedad de tejidos y fluidos corporales, como tejido adiposo, médula ósea (BM), pulpa dental, líquido sinovial (SF), líquido amniótico (AF), placenta (PL), cordón umbilical (UC), sangre de cordón umbilical (UCB) y gelatina de Wharton (WJ) [24]. Las MSC también pueden derivarse de células madre embrionarias (ESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC) [25-27]. Las MSC, según su origen, pueden diferenciarse en diversos tipos de células, incluidos adipocitos, condrocitos, osteoblastos y miocitos [28]. Además, las MSC tienen propiedades inmunomoduladoras para regular diversas células involucradas en las respuestas inmunitarias, como las células dendríticas (DC), los linfocitos, los macrófagos, los mastocitos, los neutrófilos y las células asesinas naturales (NK) [24]. Sobre estas bases, las MSC han sido destacadas como potentes terapias celulares para varias enfermedades en las últimas décadas.

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En los estudios preclínicos informados de los exosomas de MSC, las MSC se aislaron de varios tejidos/células en el siguiente orden: BM (51 por ciento), tejidos umbilicales/placentarios (23 por ciento), tejido adiposo (13 por ciento), derivados de ESC o iPSC. (8 por ciento) y otros (5 por ciento)[29]. Dado que las características y la funcionalidad de las MSC dependen de sus orígenes, es obvio que las de los exosomas de MSC varían según el origen de las MSC. Sin embargo, los estudios comparativos de MSC-exosomas por su origen tisular aún son limitados, y solo unos pocos informes han comparado diferentes MSC-exosomas dentro del mismo estudio (Tabla 1)[30-35]:(1)tejido adiposo humano- Los exosomas derivados de MSC (ASC) exhibieron una mayor actividad de neprilisina, una enzima que degrada el péptido amiloide (A) en el cerebro, luego los exosomas de MSC (BM-MSC) de médula ósea humana, lo que sugiere la relevancia terapéutica de los exosomas ASC en la enfermedad de Alzheimer. [30]; (2) los BM-MSC-EV humanos y los MSC (WJ-MSC)-EV de la jalea de Wharton disminuyeron la proliferación celular e indujeron la apoptosis, mientras que los ASC-EV aumentaron la proliferación celular y no tuvieron efecto apoptótico en las células de glioblastoma U87MG [31 ]. Sin embargo, los efectos de los exosomas de MSC en las células cancerosas son controvertidos [36]. Por ejemplo, se ha informado que los exosomas ASC tienen actividad anticancerígena en el cáncer de próstata tanto in vitro como in vivo [37]; (3) los exosomas MSC (MSC) del líquido menstrual humano y los exosomas BM-MSC promovieron el crecimiento de neuritas tanto en neuronas corticales y sensoriales, mientras que los exosomas MSC del corion humano y los exosomas UC-MSC no lo hicieron.cistancheEsto sugiere que una selección adecuada de fuentes de MSC podría ser esencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas [32];(4) exosomas de MSC (MSC) iPSC humanos y exosomas de MSC (SM-MSC) de membrana sinovial, ambos atenuaron la osteoartritis (OA) en un modelo murino, pero los exosomas de MSC tuvieron un efecto terapéutico superior en comparación con los exosomas de SM-MSC [33]; (5) un estudio que comparó

las MSC caninas informaron que las BM-MSC liberaron un nivel más alto de secretoma, incluidos los exosomas, que las ASC [34]; y (6) las MSC de líquido amniótico humano (AF-MSC) liberaron una mayor cantidad de exosomas que las BM-MSC [35]. Sin embargo, es difícil comparar directamente los resultados entre los estudios anteriores, ya que no se realizaron con procesos o métodos comparables para el aislamiento, la caracterización y la evaluación de la eficacia de los exosomas. Además, las variaciones de diferentes donantes o métodos de preparación para las MSC siguen siendo un desafío importante [38,39]. Sin embargo, se sugiere que los exosomas de MSC podrían exhibir diferentes propiedades y eficacias según el origen de las MSC. Por lo tanto, las diferencias biológicas, como el origen de las MSC y la eficacia de sus exosomas, deben considerarse para aplicaciones clínicas específicas.

3. Control de calidad de vehículos eléctricos para el desarrollo de vehículos eléctricos terapéuticos

Es importante fabricar EV de grado clínico con un proceso y control de calidad (QC) que cumplan con las buenas prácticas de fabricación (GMP) para el desarrollo de terapias basadas en EV[40-42]. El QC apropiado también es crucial para estudios reproducibles en entornos académicos. Recientemente, la Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV) propuso una serie de Información Mínima para Estudios de Vesículas Extracelulares (MISEV), finalizada como MISEV2018[43-45]. El Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea (MFDS, por sus siglas en inglés) publicó la primera guía del mundo para productos de terapia EV, titulada Guía sobre evaluación clínica, no clínica y de calidad de productos de terapia con vesículas extracelulares [46. Como se muestra en la Tabla 2, la mayoría de los criterios de estas directrices son similares[1] y ya se han aplicado en entornos de GMP [42, A7,48]. Los criterios de control de calidad de rutina incluyen la determinación de la cantidad, el tamaño, la identidad y la pureza de los vehículos eléctricos.

Dado que estos métodos no pueden diferenciar los EV de las partículas que no son EV, se recomienda comparar los resultados de estos métodos con los resultados de TEM, AFM u otras observaciones microscópicas.2 También se recomienda la comparación con los resultados de los métodos de cuantificación, como la cuantificación de proteínas. Abreviaturas: AF4, dispersión de luz multiángulo acoplada a fraccionamiento de flujo de campo de flujo asimétrico; AFM, microscopía de fuerza atómica; DLS, dispersión de luz dinámica; FCM, citometría de flujo; FCS, espectroscopia de correlación de fluorescencia; ISEV, Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares; LAL, lisado de amebocitos de Limulus; MoA, modo de acción; MFDS, Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos; NTA, análisis de seguimiento de nanopartículas; RPS, detección de pulso resistiva; WB, Western Blot.

3.1.EVCantidad y tamaño

Tanto la guía MISEV2018 como la MFDS recomiendan usar al menos dos métodos diferentes para determinar la cantidad de vehículos eléctricos [45,46]. La cuantificación de los EV se puede lograr midiendo las cantidades totales de proteínas, lípidos o ARN, ya que los EV consisten en todas estas moléculas. Estos métodos, sin embargo, no proporcionan información sobre el número de partículas EV. Hay varios métodos disponibles para medir la cantidad y el tamaño de las partículas, incluido el análisis de seguimiento de nanopartículas (NTA), la detección de pulsos resistivos (RPS) y la dispersión de luz dinámica (DLS). El método más utilizado es NTA [42,47-53]. NTA determina el número y el tamaño de las partículas mediante el seguimiento del movimiento browniano de partículas individuales en una solución acuosa [54]. Sin embargo, NTA sufre de una resolución baja de muestras polidispersas y variaciones altas, como variaciones entre dispositivos, entre ensayos e intra e interindividuales [55-57]. Además, NTA no diferencia los vehículos eléctricos de otras nanopartículas, como los agregados de proteínas.agua de cistancheRecientemente, se han introducido instrumentos para NTA de fluorescencia para detectar vehículos eléctricos marcados con fluorescencia con anticuerpos específicos [58]. Sin embargo, la cuantificación de los vehículos eléctricos sigue siendo un gran desafío. Se han presentado nuevas tecnologías e instrumentos anualmente, especialmente durante la conferencia ISEV, como la citometría de nanoflujo 59,60], la microscopía de reconstrucción óptica estocástica directa [61], ExoCounter con la tecnología de disco óptico [62] y la citometría de flujo de imágenes [63] . Aunque llevará algún tiempo desarrollar instrumentos totalmente compatibles con GMP, se espera que los grandes avances en las metodologías para la cuantificación de los vehículos eléctricos den como resultado la superación de los obstáculos actuales en un futuro próximo.

3.2. Identidad EV

Se ha informado que una variedad de proteínas están asociadas con EV, especialmente los exosomas, incluidas las tetraspaninas (CD9, CD63 y CD81), las anexinas, Flotillin y ALG-2-que interactúan con la proteína X (Alix) y el gen de susceptibilidad tumoral 101 (TSG101) proteína [45,64]. Proteínas como CD9, CD63, CD81, TSG101 y Alix se recomiendan como marcadores específicos para exosomas, ya que se sabe que son muy ricas en exosomas en comparación con las células de origen [45,64-66]. Además, debido a que Alix y TSG101 están involucrados en la formación de cuerpos multivesiculares (MVB), la presencia de estas proteínas es esencial para respaldar el origen endocítico de los exosomas |43,45,64]. Para el control de calidad, se recomiendan al menos métodos semicuantitativos para detectar estas proteínas en los exosomas [46]. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y el análisis de citometría de flujo son adecuados tanto para instalaciones que cumplen con GMP como para laboratorios académicos generales. Aunque el Western Blot se ha utilizado ampliamente en laboratorios académicos, este método está limitado por la falta de cuantificación y validación del método apropiados [67].

3.3.EV Pureza

La pureza de los vehículos eléctricos también es un criterio fundamental para el control de calidad. Un método simple para monitorear la pureza de los vehículos eléctricos es determinar las proporciones de partícula a proteína, de proteína a lípido o de ARN a partícula [45]. La ausencia de proteínas intracelulares, como histonas, láminas A/C, GRP94 (es decir, HSP90B1), GM130 (es decir, GOLGA2) y citocromo C (es decir, CYC1), es otro criterio importante para determinar la pureza de los EVsorexosomas, ya que estos las proteínas no se enriquecen en los exosomas debido a su estricta localización celular [43,45]. Las impurezas del proceso de cultivo celular, incluidos los antibióticos y el suero, también deben analizarse para controlar la eliminación de sustancias potencialmente peligrosas [46]. Cada lote de vehículos eléctricos debe calificarse mediante control de calidad de rutina antes de usarse con fines terapéuticos o ensayos funcionales, incluso en laboratorios académicos, para garantizar la reproducibilidad.

3.4.ENSAYOS DE POTENCIA

Los ensayos de potencia son el criterio OC más importante para predecir la eficacia de los vehículos eléctricos in vivo. Las autoridades reguladoras, como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU., recomiendan el uso de pruebas de potencia adecuadas para los productos de terapia celular y génica [68]. Las pautas MISEV2018 y MFDS también recomiendan incluir ensayos de potencia para EV QC [45,46]. La potencia se define como "la habilidad o capacidad específica del producto, según lo indicado por pruebas de laboratorio apropiadas o por datos clínicos adecuadamente controlados obtenidos a través de la administración del producto en la forma prevista, para lograr un resultado dado"[68]. Se ha informado que muchos ensayos biológicos y bioquímicos demuestran la potencia de los vehículos eléctricos o los exosomas [69,70]. Dado que la cuantificación de los EV sigue siendo un desafío, el establecimiento de un ensayo de potencia apropiado sería una herramienta invaluable para monitorear la consistencia de lote a lote y determinar la dosis de EV [71]. Aunque los ensayos de potencia ideales deberían representar el MoA, es difícil configurar un ensayo de potencia apropiado con ensayos bioquímicos únicos o basados ​​en células aisladas debido a la dificultad en la identificación de sustancias bioactivas individuales en la carga compleja de vehículos eléctricos. Por ejemplo, es difícil imitar las complejas respuestas inmunitarias in vivo con ensayos basados ​​en células in vitro [70-73].

4. Anti-Inflamación e Inmunomodulación por MSC-Exosomas

Las células inmunitarias secretan factores solubles, como citocinas y mediadores inflamatorios, que pueden contribuir en caso de inflamación [74,75]. En particular, las citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF)-x, la interleucina (IL)-6 y la IL-1, son producidas principalmente por macrófagos activados. Estas citocinas desempeñan un papel importante en la regulación positiva de las respuestas inflamatorias, como la activación de los macrófagos y el reclutamiento de células inmunitarias adicionales [74,75]. Por el contrario, las citoquinas antiinflamatorias son producidas por células T reguladoras (Tregs), células T auxiliares (Th)2, macrófagos activados alternativamente y monocitos, que controlan las respuestas inflamatorias y la inmunidad 75,76]. Las principales citocinas antiinflamatorias incluyen el agonista del receptor lL-1 (lL-1RA), lL-4, IL-10 y el factor de crecimiento transformante (TGF)- [76].bioflavonoides cítricosEstas citocinas inhiben las respuestas Th1l y la producción de citocinas proinflamatorias [76].

La inflamación es un mecanismo de inmunidad innata en respuesta a estímulos dañinos, incluidos patógenos, células dañadas o irritantes, y generalmente se manifiesta como calor, dolor, enrojecimiento, hinchazón y pérdida de función [77]. Las respuestas inflamatorias crónicas no controladas están asociadas con diversas enfermedades inflamatorias como alergia, asma, enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), OA, aterosclerosis y hepatitis [77-79]. Además, muchos científicos ahora consideran que la inflamación es la causa principal de la mayoría de las enfermedades crónicas, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, diabetes tipo 2, enfermedad de Alzheimer e incluso cáncer [80,81]. Por lo tanto, la regulación de la inflamación es un objetivo terapéutico importante para tratar enfermedades inflamatorias. Se ha demostrado que las MSC tienen la propiedad de capacidades inmunosupresoras intrínsecas para aliviar la inflamación y las respuestas inmunitarias [82]. Los exosomas de MSC pueden ser una excelente alternativa a la terapia celular de MSC, ya que los exosomas de MSC poseen funciones biológicas similares a las de las células de origen, mientras que son más estables y tienen una inmunogenicidad más baja en comparación con sus células de origen [83]. De hecho, las funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras de los exosomas de MSC se han informado ampliamente (Tabla 3) [21,84-151].

4.1.Polarización de macrófagos

Hay evidencia acumulada de que los exosomas de MSC promueven la polarización de macrófagos de M1 hacia M2. Los macrófagos Ml se caracterizan por la expresión de un amplio espectro de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como IL-1 , IL-12 y TNF- . Por el contrario, el fenotipo de macrófago M2 es inducido por citocinas Th2 y conduce a la secreción de factores antiinflamatorios, como IL-10 y TGF-, y marcadores M2 como IL-1RA, CD163, y CC motivo quimiocina 22 (CCL22) [152]. Se ha informado que los exosomas humanos de BM-MSC y los exosomas de MSC de la médula ósea (JM-MSC) promueven la cicatrización de heridas cutáneas [86] y mejoran la displasia broncopulmonar (BPD) [86] a través de polarización M2 del macrófago. El miR-223 contenido en los exosomas alivió la inflamación y aceleró la cicatrización de heridas al inducir la polarización M2 de los macrófagos. El cocultivo con BM-MSC-exosomas aumentó la expresión de miR-223 y disminuyó la expresión de la proteína PBX/knotted homeobox 1 (PKNOX1), un importante regulador de la polarización de los macrófagos, en macrófagos aislados de células mononucleadas de sangre periférica ( PBMC). Además, después del cultivo conjunto con BM-MSC-exosomas, los macrófagos positivos para CD206- se elevaron, y los inhibidores de miR-223 revirtieron esta elevación [85]. En un modelo de ratón con dieta rica en grasas (HFD), la deficiencia de miR-223 mejoró la infiltración de macrófagos M1 y aumentó la producción de citoquinas proinflamatorias, pero disminuyó los biomarcadores asociados con M2-incluido el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPARy) y arginasa 1 (ARG1) [153]. Otro estudio aclaró que los exosomas humanos de UC-MSC también promueven la activación de macrófagos M2 y regulan la cicatrización de heridas cutáneas diabéticas [87]. En comparación con los de las UC-MSC no condicionadas, los exosomas de las UC-MSC precondicionadas con LPS contenían un alto nivel de let-7b, mejoraron la inflamación y promovieron la cicatrización de heridas con mayor intensidad. Los exosomas de UC-MSC disminuyeron el receptor tipo toll 4 (TLR4) y las proteínas fosfo (p) -p65 independientemente del preacondicionamiento de LPS. Después del tratamiento de exosomas UC-MSC preacondicionados con LPS, aumentó ARG1, un marcador de macrófagos M2, y disminuyó la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), un marcador de macrófagos M1 [88]. El let-7b se dirige a TLR4, cuya activación conduce a la activación del factor nuclear-kB(NF-kB). Además, let-7b regula a la baja la expresión de la ciclooxigenasa-2(COX{ {77}}) y proteínas ciclina D1 [154]. Se reveló que los exosomas de UC-MSC suprimen la inflamación y promueven la cicatrización de heridas al inducir la secreción de citoquinas de los macrófagos M2 en ratas con inflamación severa de la piel inducida por quemaduras a través de la regulación a la baja de la expresión de TLR4, NF-KB y p-p65 [89]. Se observó un nivel más alto de miR-181c en los exosomas de UC-MSC en comparación con los exosomas de fibroblastos dérmicos humanos (HDF). El nivel de expresión de miR-181c disminuyó por lesión por quemadura y aumentó después del tratamiento de exosomas UC-MSC en la herida cutánea. Además, el tratamiento de UC-MSC-exosomas redujo la expresión de TNF- e IL-1 y aumentó la expresión de IL-10. Estos efectos se vieron reforzados por exosomas derivados de UC-MSC sobreexpresadas con miR-181c [88]. En un experimento realizado en astrocitos de ratón, el LPS, un ligando del receptor TLR4, disminuyó el nivel de expresión de miR-181c. La sobreexpresión de miR-181c aumentó la secreción de IL-10 inducida por LPS[155]. En la microglía primaria, la privación de oxígeno y glucosa (OGD) regulaba positivamente TLR4, mientras que miR-181c invertía esta regulación positiva. El miR-181c también reguló a la baja NF-kB y citocinas proinflamatorias como TNF-, IL-1 e iNOS inducidas por OGD[156]. Además, se encontró que los exosomas MSC humanos inducían la polarización M2 de los macrófagos, lo que se confirmó por el aumento de la relación ARG1/iNOS, lo que condujo al alivio de la inflamación en la herida cutánea diabética [89].

Además, los exosomas derivados de varias MSC también juegan un papel importante en la promoción de la activación de los macrófagos M2 en otras enfermedades inflamatorias, así como en heridas cutáneas. Se descubrió que los exosomas de BM-MSC de ratón alivian la inflamación en la aterosclerosis a través de la polarización M2 de macrófagos in vivo a través de la vía let-7/grupo de alta movilidad AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB [90]. Se encontró un enriquecimiento de la familia let-7 en los exosomas BM-MSC, y el tratamiento de los exosomas BM-MSC aumentó el nivel let-7en ratones ApoE-/- [90]. Zhao et al. revelaron que los exosomas de BM-MSC de ratón también atenuaron la lesión por isquemia-reperfusión (IR) miocárdica a través de la polarización de los macrófagos hacia los fenotipos M2 (iNOS-CD206 plus) y el aumento de IL-10 y ARG1, que están regulados por miR-182 dirigido a TLR4[91]. Se ha informado que los exosomas humanos de BM-MSC reducen la EII inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) en ratones a través de la polarización de los macrófagos M2b de una manera dependiente de la metalotioneína-2 (MT2A) [92]. Otro informe reveló que los exosomas ESC de ratón mejoraron la miocardiopatía al aumentar los macrófagos M2 y la liberación de IL-10 [157]. Además, se informó que los exosomas ASC de rata mejoraron el infarto de miocardio al promover la polarización del macrófago M2, que está regulada por el aumento del receptor de fosfato de esfingosina -1- 1 (S1PR1) [93]. La importancia del eje esfingosina 1-fosfato (S1P)/esfingosina quinasa 1 (SphK1)/S1PR se confirmó aún más mediante el silenciamiento de S1PR1, que eliminó la disminución de la apoptosis inducida por hipoxia por exosomas ASC en células H9c2. Del mismo modo, los exosomas ASC humanos indujeron marcadores de macrófagos M2 en PBMC humanas [94]. Heo et al. reveló que los exosomas ASC humanos también inducen el fenotipo de macrófago M2 al confirmar el aumento del nivel de factores de transcripción (p. ej., transductor de señal y activador de la transcripción 6 (STAT6), factor de transcripción MAF BZIP B (MafB), etc.), lo que condujo a regulación de los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios, como el aumento de Tregs y citocinas antiinflamatorias (p. ej., gen estimulado por IL-10 y TNF- --6(TSG-6))[94 ]. Los exosomas ASC de ratón también indujeron la polarización de macrófagos M2 y redujeron la inflamación de los tejidos adiposos blancos (WAT) en ratones obesos [96]. Estos efectos dependen de un factor de transcripción, STAT3, en los exosomas ASC. Además, los macrófagos M2 educados en exosomas de ASC indujeron la proliferación de las propias ASC y la producción de lactato de las ASC, lo que promovió aún más el nacimiento de WAT [95]. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender el mecanismo molecular subyacente detallado para la regulación de la polarización de macrófagos M2 por MSC-exosomas.

Este artículo está extraído de Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells