Abstracto

La reprogramación metabólica se refiere inicialmente a la capacidad del metabolismo de las células cancerosas para adaptarse a las condiciones ambientales cambiantes a fin de cumplir con los requisitos de gasto de energía y proliferación. Estudios recientes han demostrado que las células renales también tienen la capacidad de reprogramarse metabólicamente después de una lesión renal y que las células renales en diferentes enfermedades renales se reprograman metabólicamente de diferentes maneras. La reprogramación metabólica también juega un papel en la progresión y el pronóstico de la enfermedad renal. Por lo tanto, la reprogramación metabólica no es solo una característica distintiva de la enfermedad renal, sino también un factor importante en la fisiopatología de la enfermedad renal. Aquí, revisamos brevemente la enfermedad renal y la reprogramación metabólica y discutimos enfoques novedosos para el tratamiento de la enfermedad renal.

Palabras clave

Lesión renal aguda; Enfermedad Renal Crónica; enfermedad renal diabética;Beneficios de la cistanche

Introducción

La idea de la reprogramación metabólica surgió originalmente del efecto Warburg en las células cancerosas. A pesar de la presencia de suficiente oxígeno, se inhibe la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en las mitocondrias y las células tienden a utilizar la glucólisis para generar energía. El metabolismo alterado fue reconocido por primera vez por el premio Nobel Otto Warburg, de ahí el término efecto Warburg o glucólisis aeróbica [1]. Aunque la glucólisis aeróbica es menos eficiente que OXPHOS, proporciona suficiente energía para la supervivencia y la producción de componentes estructurales [2]. El mecanismo y la importancia del efecto Warburg han estado en el centro de la investigación del metabolismo del cáncer durante muchos años.

Sin embargo, la reprogramación metabólica incluye no solo el efecto Warburg sino también otras transformaciones metabólicas para adaptarse al entorno cambiante. La reprogramación metabólica no solo está asociada con el cáncer. La evidencia emergente sugiere que también está asociado con la enfermedad renal. En esta revisión, presentamos las últimas investigaciones en este campo que pueden ofrecer nuevas oportunidades para el tratamiento de la enfermedad renal.

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Enfermedad renal poliquística autosómica dominante

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) es el principal trastorno genético asociado con la enfermedad renal en etapa terminal y está causada por mutaciones de pérdida de función en PKD1 o PKD2. La característica principal de la ADPKD es la sobreproliferación de células epiteliales que conduce a la expansión implacable de los quistes. Rowe et al. encontraron que los fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) aislados de embriones Pkd1-/- acidificaban el medio de cultivo más rápido que las células Pkd1 plus/plus, lo que sugiere que la mutación Pkd1 causa defectos en el metabolismo de la glucosa. Además, las enzimas involucradas en la gluconeogénesis se reducen y las involucradas en la glucólisis aumentan, como se encuentra en modelos de ratones con PKD y riñones con ADPKD humanos. El estudio mostró que las células PKD1-/- en ADPKD proporcionan energía y promueven la proliferación principalmente a través de la glucólisis aeróbica, la primera vez que se observa reprogramación metabólica en la enfermedad renal. (Los investigadores también encontraron que la 2-desoxiglucosa (2DG), un análogo de glucosa no metabolizable, inhibe la glucólisis y suprime la proliferación de células Pkd1-/-, lo que reduce el índice quístico [3].

El metabolismo defectuoso de la glucosa es una característica destacada de la ADPKD, y otras vías metabólicas también se alteran durante la ADPKD. utilizando un metabolismo global no dirigido, Podrini et al. descubrió que la eliminación de Pkd1 en el riñón del ratón resultó en una reprogramación metabólica extensa y coordinada: aumento de la glucólisis, vía de las pentosas fosfato (PPP), síntesis de ácidos grasos (FAS) y absorción de glutamina, y aumento del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y oxidación de ácidos grasos (FAO) se reducen [4]. El tratamiento de ratones mutantes Pdk1 con inhibidores de glutamina antes del nacimiento ralentiza la progresión de la PQRAD [5,6]. Las células pkd1-/- utilizan mejor la glutamina para mantener la biosíntesis de TCA y ácidos grasos. Estas células utilizan glutamina a través de la asparagina sintetasa (ASNS), por lo que la inhibición de ANSN reduce la proliferación y aumenta la apoptosis. Los investigadores descubrieron que dirigirse a la asparagina sintetasa (ASNS) para interferir con la glutaminólisis y la glucólisis ralentizaba el crecimiento y la supervivencia de las células PKD1-/-. (Estos hallazgos sugieren que la vía glucolítica aeróbica y la PPP pueden aumentar el crecimiento de células epiteliales quísticas y exacerbar la progresión de la enfermedad.

Además, la reducción de la FAO también exacerba la ADPKD.(e factor de transcripción MYC reprograma el metabolismo celular para mantener una rápida proliferación de células ADPKD, similar a las células cancerosas. En un modelo de ratón de ADPKD, c-MYC aumenta miR-17 en el quiste riñones. miR-17 inhibe la FAO al inhibir directamente la reprogramación de PPAR del metabolismo mitocondrial. El factor de transcripción PPAR está involucrado en la regulación del metabolismo de los lípidos. La inhibición de miR-17 restaura PPAR mejora la FAO y mejora la ADPKD [7, 8]. Además, el agonista de PPAR fenofibrato aumentó la expresión de PPAR y FAO, lo que resultó en una reducción del 60 por ciento en el volumen vesicular. [9] Por lo tanto, las combinaciones dirigidas a los moduladores metabólicos pueden ser un enfoque terapéutico prometedor para la ADPKD.

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Lesión renal aguda

La lesión renal aguda (IRA) puede ser causada por una variedad de factores, que incluyen lesión isquémica o hipóxica, infección y toxinas [10]. Los modelos animales correspondientes son el modelo AKI, el modelo de lesión renal por isquemia-reperfusión, el modelo AKI inducido por LPS y el modelo de nefrotoxicidad (cisplatino y radiocontraste). El factor causal clave de AKI es la lesión de células epiteliales tubulares (TEC). Los TEC tienen altos niveles de gasto de energía y altas tasas metabólicas de referencia para reabsorber continuamente componentes de urobilinógeno, como agua, aminoácidos y glucosa. El metabolismo de los ácidos grasos es la principal vía metabólica en las TEC, ya que esta vía es la más eficiente en la generación de energía. Sin embargo, en AKI [11], los TEC se reprograman para usar la glucólisis aeróbica. Una de las principales causas de este fenómeno es el daño mitocondrial; dado que las mitocondrias son el sitio del metabolismo de los ácidos grasos, las células del túbulo proximal se desplazan a la vía glucolítica para compensar el déficit de energía. Este cambio metabólico es necesario para el desarrollo temprano de la inmunidad al entrenamiento [12] en la LRA inducida por lp, y es una respuesta temprana efectiva a la lesión. Sin embargo, un estado proinflamatorio persistente puede empeorar la función renal y el pronóstico. Es importante volver a cambiar la glucólisis a OXPHOS para detener la inflamación. Varios estudios también han demostrado que la inhibición de la glucólisis aeróbica y el aumento de OXPHOS protegen el órgano y mejoran la supervivencia [13,14]. Los mecanismos moleculares específicos fueron explorados más a fondo por Zhou et al. Los investigadores demostraron que la óxido nítrico sintasa de tipo endotelial (eNOS) puede convertir la piruvato quinasa M2 (PKM2) en PKM2 s-nitrosilada (SNO-PKM2) a través de SNO-CoA. (La conversión hace que PKM2 sea incapaz de catalizar fosfoenolpiruvato, disminuye la glucólisis y aumenta la vía de las pentosas fosfato (PPP) y la síntesis de serina. En última instancia, esta reprogramación metabólica aumenta la síntesis de lípidos, proteínas y nucleótidos, lo que promueve la reparación de TEC y alivia la LRA. (La Los hallazgos sugieren que la eNOS puede convertir la utilización de glucosa de la producción de energía a la regeneración tisular después de la LRA [15].

Otro estudio mostró que las células estromales mesenquimales del cordón umbilical humano (UC-MSC) promovían la reparación tubular renal en la LRA inducida por cisplatino. El cisplatino disminuyó la expresión de los genes TEC involucrados en la producción de energía mitocondrial, incluido el metabolismo de los aminoácidos, el ciclo de la urea, el metabolismo de los ácidos grasos y los componentes de la cadena de transporte de electrones. Las UC-MSC pudieron reparar y reponer las mitocondrias y aumentar la expresión génica de los componentes de la cadena de transporte de electrones. y proteínas involucradas en la producción de ATP, lo que permite que los TEC dañados reprogramen su metabolismo para mantener el suministro de energía [16]. Sugerimos que las UC-MSC pueden proteger las TEC y promover la regeneración después de la LRA.

Si las células no logran cambiar de la glucólisis aeróbica a OXPHOS [17] y FAO [18], se puede producir fibrosis renal y más ERC [19].

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Enfermedad Renal Crónica

La fibrosis tubulointersticial es común en todas las enfermedades renales crónicas (ERC) terminales causadas por diversas alteraciones patológicas. Los principales activadores de la fibrosis incluyen la activación de los fibroblastos de la dotación renal y la transdiferenciación de las TEC [20,21]. El aumento de la glucólisis de los fibroblastos de dotación renal y el metabolismo lipídico defectuoso de las TEC son los principales tipos de reprogramación metabólica en la progresión de la ERC. Una característica importante de la fibrosis intersticial tubular renal es la activación sostenida de los fibroblastos intrarrenales. El factor de fibroblastos superior TGF 1 induce un cambio de OXPHOS a la glucólisis aeróbica en los miofibroblastos renales y mejora el metabolismo de la glutamina. Por lo tanto, el cambio metabólico a la glucólisis aeróbica disminuyó la expresión de acetil coenzima a, lo que aumentó la expresión de genes relacionados con las histonas 3- [22] y aumentó la expresión de genes fibrogénicos [23]. Además, se requiere un mayor metabolismo de la glutamina para respaldar los requisitos biosintéticos de los miofibroblastos renales [24]. La reprogramación metabólica está altamente correlacionada con el desarrollo de fibrosis intersticial renal [25].

En un estudio de TEC, Kang et al. descubrió que el TGF- 1 interrumpe el metabolismo de los ácidos grasos tubulares renales a través de SMAD3 y PGC-1 en un modelo de ratón con nefropatía por folato (FAN) y está involucrado en la fibrosis tubulointersticial. La restauración de la FAO por intervención genética o farmacológica protegió a los ratones de la fibrosis tubulointersticial [18]. (El equipo también encontró que la unión directa de Jag1/ Notch2 al factor A de transcripción mitocondrial (Tfam) desempeñó un papel clave en la reducción de la transdiferenciación de FAO y TEC. La sobreexpresión de Tfam en TEC impidió la reprogramación metabólica inducida por muescas y el desarrollo de fibrosis renal. Nuestro El estudio también mostró que el consumo de oxígeno TEC y el metabolismo disfuncional de lípidos y glucosa se redujeron significativamente en el modelo de ratón FAN.También encontramos que el ejercicio contrarresta la reprogramación metabólica y la fibrogénesis a través del iris de miostatina [27].

En consecuencia, la viabilidad y eficacia de dirigirse a las vías metabólicas de los lípidos renales (incluidos CD36, CPT1/2, PPAR, coactivador del receptor c activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1 ), proproteína convertasa subtilisina/Kexina tipo 9 (PCSK9) y ARN no codificante) para mejorar la fibrosis se han explorado en muchos ensayos preclínicos. Aunque actualmente faltan ensayos clínicos dirigidos a estos moduladores emergentes, representan estrategias prometedoras para prevenir la progresión de la ERC.

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Enfermedad renal diabética

La nefropatía diabética (DKD) es una de las principales complicaciones microvasculares de la diabetes y se ha convertido en una de las principales causas de enfermedad renal terminal. La diabetes afecta a todos los tipos de células del riñón, incluidos los podocitos, las TEC, las células endoteliales glomerulares y las células tilacoides. Entre ellos, los podocitos y las TEC juegan un papel clave en la patogénesis de la DKD [29,30]. La diabetes mellitus eleva la glucosa y los lípidos en sangre, lo que conduce a trastornos metabólicos y disfunción [31,32]. En la corteza renal de la DKD, la glucólisis y el metabolismo de los ácidos grasos aumentan para compensar la pérdida de ATP en el ciclo del TCA. El metabolismo del glutamato y el aspartato aumenta y la PPP disminuye [33]. Se ha demostrado que los cambios metabólicos regulados por la red de coexpresión lncRNA-mRNA están asociados con la reprogramación metabólica en DKD [34,35].

Con respecto al podocito, un estudio publicado en Nature Medicine realizó un análisis proteómico de glomérulos de pacientes con diabetes de duración extrema (mayor o igual a 50 años) con y sin ND y mostró que 7 de las 12 vías mejor clasificadas estaban asociadas con la glucosa Metabolismo y glucólisis. (e Los investigadores encontraron que las enzimas asociadas con el metabolismo de la glucosa en los podocitos promovieron el metabolismo del exceso de glucosa libre en las células y redujeron la acumulación de productos tóxicos de glucosa en las células, protegiendo así a los podocitos de la toxicidad hiperglucémica. Además, la hiperglucemia y la diabetes reducen la formación de PKM2 tetrámeros, lo que altera la glucólisis.Los ratones diabéticos knockout para PKM2 específicos de las células del pie exhibieron peor proteinuria y patología glomerular que los ratones de tipo salvaje, y la activación farmacológica de PKM2 revirtió la elevación de los metabolitos tóxicos de la glucosa y la disfunción mitocondrial inducida por la glucosa alta, que era protectora contra DKD [36].

La reprogramación metabólica en las TEC también juega un papel importante en la patogénesis de la DKD. La fibrosis renal diabética se asocia con glucólisis aberrante en TEC. la glucólisis excesiva en DKD es inducida por la deficiencia de SIRT3 a través de la vía de señalización TGF-smad3. La deficiencia de sIRT3 convierte los tetrámeros de PKM2 en dímeros de PKM2, que pueden trasladarse al núcleo, promoviendo la transcripción de enzimas proglucolíticas y aumentando la producción de HIF1 e IL1. La inhibición de la glucólisis aberrante interrumpe la reprogramación metabólica e inhibe la fibrosis en la DKD [37]. Aunque este hallazgo puede parecer contradictorio, el primer estudio se centró en la forma tetramérica activa de PKM2, mientras que el último estudió la forma dimérica inactivada glicolíticamente de PKM2, que puede trasladarse al núcleo para regular la expresión génica e inducir una glucólisis aberrante. Además, los TEC son altamente proliferativos y utilizan principalmente ácidos grasos, mientras que los podocitos están casi inactivos [38] y utilizan la glucólisis anaeróbica [39]. Esto puede explicar las diferencias en la reprogramación metabólica de diferentes células bajo la misma enfermedad, según el tipo metabólico subyacente de estas células. Los hallazgos sugieren que la reprogramación metabólica en enfermedades renales es compleja y diversa. Por lo tanto, la orientación altamente específica en células renales específicas será difícil, pero será clave para futuras terapias.

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Otras enfermedades renales

Diferentes tipos de glomerulonefritis pueden tener la misma reprogramación metabólica. Se ha demostrado que en el síndrome nefrótico (NS) y la vasculitis asociada a ANCA (AAV), el ciclo TCA, la FAO y la expresión génica relacionada con la glutaminólisis se suprimieron en el compartimento glomerular en comparación con los controles normales, mientras que la expresión del gen PPP se elevó significativamente en NS y AAV comparados con controles normales. También se observó una expresión elevada del factor PPP en el compartimento intersticial glomerular y el compartimento tubulointersticial, y se observó una correlación negativa significativa entre la expresión del factor PPP y la GFP en los compartimentos glomerular y tubulointersticial. La expresión del factor PPP en el compartimento tubulointersticial también se asoció con un mayor grado de fibrosis. Los estudios también sugieren que los monocitos/macrófagos renales pueden ser los principales contribuyentes a la expresión del factor PPP en estas enfermedades renales [40].

La PPP no solo genera NADPH y mantiene la homeostasis redox, que puede ser particularmente importante para las células en estado de estrés oxidativo, sino que también sintetiza varios componentes celulares. La activación de PPP promueve la proliferación de células T e induce la producción de citoquinas por parte de las células T [41] y los macrófagos [42]. existe una fuerte correlación entre la PPP y la activación de linfocitos en LES [43] y la activación de TNF en AAV [40]. (Por lo tanto, la reprogramación de las vías metabólicas de las células inflamatorias puede ser la misma en diferentes tipos de glomerulonefritis, especialmente en pacientes con nefritis inflamatoria [44].

Conclusión

Según estos estudios, la reprogramación metabólica juega un papel importante en la enfermedad renal. Sin embargo, muchos de los estudios citados examinaron solo los niveles de ARNm o las concentraciones de metabolitos, que no son necesariamente los mismos que los cambios en el flujo de carbono. Por lo tanto, el trabajo futuro debería centrarse en esta limitación para validar el papel de la reprogramación metabólica.

La reprogramación metabólica no es solo una consecuencia de la progresión de la enfermedad renal, sino que también afecta el resultado y el pronóstico de la enfermedad renal. El riñón se compone de múltiples tipos de células, y los diferentes tipos de células exhiben un metabolismo de referencia diferente y una reprogramación metabólica en diferentes enfermedades renales. Para nosotros, la reprogramación metabólica no es una simple alteración del metabolismo energético o de la glucosa, sino un mecanismo de adaptación específico al tipo de célula renal y a la enfermedad. Sin embargo, no se ha determinado la caracterización completa del metabolismo de todos los tipos de células renales. Los estudios futuros deberían centrarse en la adaptación de vías metabólicas específicas en enfermedades renales. Además, los roles posteriores de las moléculas clave en la reprogramación metabólica no están claros, y sus funciones y mecanismos deben explorarse más a fondo para proporcionar nuevos objetivos para el diagnóstico y tratamiento tempranos de enfermedades renales. Comprender estos mecanismos ayudará a identificar nuevos objetivos terapéuticos y creará nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades renales.

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