La metilación como regulador clave de la agregación de tau y la salud neuronal en la enfermedad de Alzheimer

Abstracto

Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington implican una agregación y acumulación anormales de agregados de proteínas tóxicas. Las modificaciones postraduccionales (PTM) de las proteínas causantes juegan un papel importante en la etiología de la enfermedad, ya que pueden ralentizar o acelerar la progresión de la enfermedad. La enfermedad de Alzheimer está asociada con la agregación y acumulación de dos agregados de proteínas principales: ovillos neurofibrilares intracelulares formados por proteína Tau asociada a microtúbulos y placas de amiloide extracelulares. Las modificaciones postraduccionales son importantes para la regulación de la función de Tau, pero un desequilibrio en los PTM puede conducir a una función y agregación anormales de Tau. La metilación de Tau es uno de los PTM importantes de Tau en su estado fisiológico. Sin embargo, la firma de metilación en Tau lisina cambia una vez que adquiere una forma agregada patológica. La metilación de tau puede competir con otros PTM como la acetilación y la ubiquitinación. El estado de PTM en estos sitios determina el destino de la proteína Tau en términos de su función y estabilidad. La metilación global en neuronas, microglia y astrocitos está involucrada en múltiples funciones celulares que involucran su papel en la regulación epigenética de la expresión génica a través de la metilación del ADN. Aquí, hemos discutido el efecto de la metilación en la función Tau de manera específica del sitio y su interacción con otras modificaciones de lisina. También hemos profundizado en el papel de la metilación en los aspectos epigenéticos y las condiciones neurodegenerativas asociadas con el desequilibrio en el metabolismo de la metilación que afecta el estado de metilación global de las células.

Palabras clave

Tau, Metilación, Metiltransferasas, Modificaciones postraduccionales, Epigenética, Agregación.

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Fondo

La enfermedad de Alzheimer está asociada con el mal plegamiento de principalmente dos proteínas. El péptido amiloide se agrega extracelularmente y se genera por la escisión de la proteína precursora de amiloide asociada a la membrana (APP). Tau es una proteína clave involucrada en la estabilización de los microtúbulos en los axones neuronales que forman ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT) [1]. Los microtúbulos funcionan como vías para que los motores moleculares cinesina y dineína lleven a cabo el transporte intracelular y eliminen la acumulación de proteínas tóxicas. El mal funcionamiento de Tau provoca un defecto en este mecanismo de transporte que conduce a la citotoxicidad y la neurodegeneración, ya que pueden propagarse e inducir toxicidad en otras células [2-4]. Los ovillos neurofibrilares son el sello característico de la enfermedad de Alzheimer y las tauopatías neurodegenerativas relacionadas en las que Tau es el componente principal [5, 6]. Tau es una proteína altamente soluble, pero sus modificaciones postraduccionales anormales afectan su estructura desplegada de forma nativa y su capacidad para asociarse con los microtúbulos [7-9]. La función y estructura de Tau dependen del entorno celular así como de las modificaciones postraduccionales [10]. La fosforilación se considera un PTM importante de Tau, ya que está implicada tanto en estados fisiológicos como patológicos. La fosforilación es necesaria para la asociación de Tau con los microtúbulos. Sin embargo, la hiperfosforilación de Tau da como resultado su disociación de los microtúbulos y conduce a la agregación [10-12]. El estado fosforilado de Tau, a su vez, depende del nivel de actividad quinasa y del equilibrio entre quinasas y fosfatasas en las neuronas [13]. El mapeo de PTM en la proteína Tau obtenida de cerebros de pacientes con EA ha revelado sitios de fosforilación, que no están presentes en condiciones normales [14]. Algunos de los principales sitios patológicos incluyen AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS409 y pS422 [9, 15]. La mayoría de estos sitios se encuentran dentro de la región repetida y la región flanqueante (N y C-terminal) de Tau. Es probable que las modificaciones en ciertos sitios induzcan la agregación de Tau al alterar la distribución de carga y alterar las interacciones intramoleculares [15-18]. Diferentes familias de quinasas llevan a cabo la fosforilación de Tau. Estos incluyen proteínas quinasas dirigidas por prolina como GSK-3, CDK5 y MAP quinasas (proteínas quinasas activadas por mitógeno); CK similar a la proteína quinasa no dirigida por prolina (caseína quinasa), MARK (quinasa reguladora de la afinidad por los microtúbulos), PKA (proteína quinasa A) y SFK tipo quinasa específica de tirosina (quinasa de la familia Src) [19]. El nivel y la actividad de estas quinasas son elevados en el caso de la EA y se encuentra que la mayoría de ellas están co-localizadas con las NFT. La hiperfosforilación de tau ocurre cuando hay un aumento neto en la fosforilación, es decir, hay un desequilibrio entre la fosforilación y la desfosforilación. Esta condición surge generalmente debido a un aumento en la actividad de la quinasa junto con la inhibición de las proteínas fosfatasas. PP2A (proteína fosfatasa 2A) es la principal fosfatasa de la célula con casi el 70 por ciento de la actividad de fosfatasa celular total [20–22]. PP2A está regulado por dos modos: metilación y acción de inhibidores celulares endógenos llamados I1 e I2. La actividad de PP2A puede reducirse hasta en un 50 por ciento en la EA debido a la hipometilación o a un aumento en los niveles de sus inhibidores [23].

En particular, hay 11 sitios de metilación conocidos en Tau en condiciones fisiológicas durante la agregación; el grado de metilación se reduce. Se han mapeado 7 sitios de metilación en Tau presentes como filamentos helicoidales emparejados (PHF) [24, 25]. La metilación en estos sitios se correlaciona potencialmente con la aparición de fosforilación en serina en estos motivos. Ha habido estudios que mostraron la asociación de la fosforilación de Tau (pT181) con niveles elevados de homocisteína total y disminución de la relación S-adenosil metionina: S-adenosil homocisteína en el líquido cefalorraquídeo (LCR) [26, 27]. El aumento del nivel de homocisteína es indicativo de un potencial de metilación defectuoso en las células. La proteína fosfatasa 2A (PP2A) funciona como una enzima activa en su estado metilado que muestra el efecto del potencial de metilación aberrante en la fosforilación de Tau [28-30]. Aparte del efecto indirecto de la metilación sobre la fosforilación de Tau, la metilación puede desempeñar un papel importante en la modulación de la propensión a la agregación de Tau. Se ha encontrado que la metilación de Tau in vitro disminuye la propensión a la agregación de Tau sin afectar su capacidad para estabilizar el ensamblaje de microtúbulos. La polimerización de microtúbulos se vio obstaculizada solo en presencia de Tau metilada a estequiometrías más altas. La tau metilada formó fibrillas similares a la tau no modificada, pero se encontró que la propensión general a la agregación y la concentración crítica de tau para iniciar la reacción de agregación eran elevadas [24].

La metilación se lleva a cabo por una clase de enzimas llamadas metiltransferasas. Las metiltransferasas de clase II son enzimas que contienen dominios SET que funcionan principalmente como histonas metiltransferasas [31–33]. Sin embargo, existen metiltransferasas de la misma clase como G9a y SUV39, que se desplazan entre el núcleo y el citoplasma para actuar sobre las proteínas citoplasmáticas [34, 35]. Los residuos de lisina en una proteína pueden estar sujetos a metilación, acetilación, ubiquitinación, SUMOilación y glicación (Fig. 1) [9, 36, 37]. Uno de los atributos importantes de la modificación postraduccional en el residuo de lisina es la posibilidad de competencia por la modificación de un solo sitio específico. El estado de modificación puede determinar la función de la proteína. Existe una relación directa de la metilación con otras modificaciones de la lisina, principalmente la acetilación y la ubiquitinación en la proteína Tau [9, 25, 29]. La ocupación de un solo residuo de lisina con metilación, acetilación o ubiquitinación puede impulsar el destino de la proteína Tau en diferentes direcciones. Por lo tanto, es importante estudiar la naturaleza de las conversaciones cruzadas que ocurren entre todos estos PTM para comprender mejor el mecanismo de la función Tau en la salud y la enfermedad. Además, existe una posible interacción entre la metilación y la fosforilación en los motivos PHF6 y PHF6* (VQIINK y VQIVYK), donde la acetilación parece desempeñar un papel importante, como sugieren algunos de los estudios [38, 39]. Sin embargo, se requiere más exploración para comprender los mecanismos subyacentes involucrados en la diafonía entre la metilación y la fosforilación.

Metilación de tau en la enfermedad de Alzheimer

Tau puede estar sujeta a monometilación o dimetilación, lo que determina sus funciones reguladoras, pero hasta ahora no se ha informado sobre trimetilación en Tau [9, 24]. Por ejemplo, el grado de metilación en sitios específicos es inversamente proporcional a la propensión de agregación de Tau. La metilación de tau ocurre en varias lisinas y algunos residuos de arginina por la acción de enzimas llamadas lisina metiltransferasas o arginina metiltransferasas. Sin embargo, no se sabe mucho acerca de las metiltransferasas involucradas en la modificación de la proteína Tau. Ha habido un informe reciente de Bachmann et al. sobre el papel de la metil transferasa SETD7 en la monometilación de Tau en K130 y su residuo de lisina cercano K132 y su importancia en la localización nuclear de Tau [40]. La mayoría de los sitios de metilación se encuentran en la región de unión a microtúbulos de Tau [9, 24, 25]. Para acceder al papel de la metilación de Tau en MTBR, Funk et al., llevaron a cabo un ensayo de polimerización de tubulina in vitro en ausencia de Tau y en presencia de Tau sintéticamente metilada o no modificada. Se observó que la metilación de Tau no afecta el grado de polimerización de la tubulina en su estado metilado. Se encontró que la polimerización de tubulina estaba deprimida solo con Tau que tenía estequiometrías de metilación más altas. Además, se encontró que la propensión a la agregación de Tau estaba en relación inversa al grado de metilación [24].

Se ha estudiado que la extensión de los sitios monometilados aumenta con el envejecimiento, así como con la progresión de la EA. El grupo de Tau soluble también contiene sitios de arginina metilados en el cerebro normal. El conocimiento actual de las implicaciones de la metilación de Tau en la EA sugiere que la metilación es parte tanto de la Tau normal como de su forma patológica como PHF. Se sabe que los residuos de arginina R126, R155 y R349 están monometilados tanto en la tau normal como en la patológica [41]. Se especula que la metilación de la arginina en Tau está involucrada en la unión a la membrana de Tau y su transporte nucleocitoplasmático [42, 43]. Sin embargo, el mecanismo de estos procesos no está claro. En la EA se producen cambios en la firma de metilación, que pueden alterar las fuerzas intramoleculares dentro de la molécula Tau, lo que da como resultado conformaciones locales alteradas. Los cambios en las conformaciones locales, a su vez, afectan la solubilidad y las propiedades de unión. Por lo tanto, el conjunto de PTM determina la solubilidad y la propensión a la agregación de Tau. Varios sitios de fosforilación y metilación en Tau están presentes cerca, lo que puede alterar la ocurrencia de ambas modificaciones. Por ejemplo, se encontró que la fosforilación de Tau en S262 ocurre con mayor frecuencia junto con la metilación en K267 [25]. Además, la tau metilada prevalecía en las regiones afectadas del cerebro derivadas de pacientes con EA. Las lesiones de Tau en el cerebro con AD han mostrado inmunorreactividad para Tau metilada cuando se marcan con anticuerpos anti-meK (lisina anti-metilada) [25].

El patrón de metilación en Tau normal y Tau derivado de PHF proporciona una pista importante sobre su papel regulador en la agregación. La Tau normal en el cerebro humano puede estar monometilada o dimetilada, mientras que la Tau en los PHF solo está monometilada [37]. Hay ocho residuos de lisina, que están dimetilados de un total de once sitios de metilación en Tau. Además, hay menos sitios de metilación en la tau derivada de PHF en comparación con la tau normal. La presencia de Tau metilada en la vecindad de los sitios de fosforilación, especialmente en los motivos KXGS, puede proporcionar un papel protector contra la fosforilación. Además, dos de los sitios de metilación en K24 y K44 se encuentran adyacentes a los sitios de escisión de caspasa y calpaína, mientras que otros generan fragmentos, que son propensos a los agregados [44-46]. Hay estudios limitados sobre el papel directo de la metilación en la función y agregación de Tau, pero el conocimiento actual sugiere que puede tener un papel importante en la decisión del destino de Tau.

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La metilación como modo de regulación epigenética y su papel en la enfermedad de Alzheimer

En condiciones neurodegenerativas, la metilación está involucrada no solo como un PTM de Tau, sino que también es crucial en cuanto a su papel en la regulación epigenética y aspectos metabólicos. La enfermedad de Alzheimer se asocia con numerosos cambios en la composición epigenética de las células neurales, incluidas las neuronas, la microglía y los astrocitos [47–50]. En microglia, el potenciador del homólogo 2 de zest (EZH2) funciona junto con la subunidad catalítica del complejo represivo 2 de Polycomb para llevar a cabo el silenciamiento transcripcional. Este complejo está involucrado en la trimetilación en H3K27 (H3K27me3) [51]. La microglía experimenta cambios frecuentes en su composición epigenética y muestra cambios fenotípicos tras la estimulación [52]. Se ha encontrado que la microglía preexpuesta con ligando LPS o TLR4 sufre cambios distintos en la composición epigenética en sus estados cebados y no cebados [51]. Por el contrario, en un estado inmunosuprimido, se encuentra que los niveles de metilación en H3K3Me3 están regulados a la baja. En las células neuronales, se produce hipometilación de CpG en el promotor de brca1 (cáncer de mama 1) [53]. La regulación a la baja de BRCA1 da como resultado defectos en la reparación de roturas de ADN de doble cadena y, en última instancia, conduce a la muerte neuronal (Fig. 2). La regulación epigenética de la expresión génica se produce a través de la metilación de dos formas: la modificación de los residuos de lisina en el núcleo de las histonas y la metilación de los dinucleótidos CpG [54–57]. Sin embargo, hay casos de metilación no CpG. Tanto la metilación de la histona lisina como la metilación del ADN tienen el propósito de silenciar genes y suprimir la transcripción. Los grupos de CpG llamados islas CpG a menudo están presentes en la región promotora y potenciadora de los genes. Estas islas CpG tienen citosinas metiladas o hidroximetiladas como 5-metilcitosina (5mC) y 5-metilhidroxicitosina (5hmC) [58–60]. 5mC está asociado con la represión de genes, mientras que la conversión de 5mC en 5mC representa la activación de genes [61, 62]. La metilación en CpG dificulta la unión de factores transcripcionales como Ets-1 así como proteínas de unión a 5mC del huésped como MeCP2, MBD1, MBD2 y MBD4, que funciona como un represor transcripcional [63]. Aparte de la metilación del ADN en los sitios CpG, también hay un gran número de sitios CpH (H se refiere a A, T o C) que están metilados [64, 65].

Hay cinco tipos de ADN metiltransferasas involucradas en la transferencia del grupo metilo de la S-adenosil-L-metionina a los nucleótidos en el ADN: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b y DNMT3L [66, 67]. De estos, DNMT1 está principalmente involucrado en el mantenimiento de las firmas de metilación en el ADN. En la enfermedad de Alzheimer, hay evidencia de niveles reducidos de 5mC y ADN metil transferasa 1 (DNMT1) en el hipocampo y la región temporal del cerebro [68, 69]. Sin embargo, en otro estudio, se encontraron niveles elevados de metilación del ADN y DNMT en la corteza frontal, la corteza temporal y el cerebelo [70–72]. La metilación del ADN es un mecanismo robusto de regulación génica a nivel epigenético, de modo que las firmas de metilación cambian en el lugar del gen dependiendo de las condiciones celulares. Los niveles de metilación de las islas CpG en las regiones potenciadoras y promotoras se han estudiado en la EA, lo que sugiere una desregulación epigenética en potenciadores de genes cruciales para la salud neuronal [73, 74]. Se ha observado pérdida de metilación en CpH en potenciadores y promotores en condiciones de EA, lo que da como resultado una expresión génica diana mejorada. Los niveles reducidos de metilación en estos genes diana se asocian con la sobreestimulación de las vías apoptóticas e inflamatorias [73–76]. De manera similar, la metilación reducida en el potenciador de bace1 conduce a una sobreproducción de BACE1 que, a su vez, da como resultado la producción de amiloide [73, 77]. La regulación al alza de los niveles de BACE1 también se asocia con la hipometilación de elementos potenciadores en las moléculas de adhesión celular del síndrome de Down como 1 (DSCAML1). Esto conduce a una sobrerregulación excesiva de bace1 en las primeras etapas de la EA [73]. Muchas de las alteraciones en la metilación del potenciador se encuentran en los genes que regulan la expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular como las quinasas dependientes de ciclina (CDK). La reducción de la metilación del potenciador de las CDK aumenta sus niveles e interrumpe la regulación del ciclo celular [78–80]. Esto da como resultado un reingreso abrupto al ciclo celular neuronal que se vuelve abortivo debido a la falta de mecanismos reguladores adecuados [79]. Esto da como resultado la promoción de la muerte neuronal y la pérdida sináptica que conduce a la neurodegeneración. La aparición de hipometilación del ADN en los potenciadores está relacionada con la formación de agregados de amiloide en las primeras etapas de la EA [73].

Hay observaciones contradictorias con respecto a los niveles de metilación que dificultan la comprensión del papel de la metilación del ADN en la neurodegeneración. Por lo tanto, el efecto de la metilación puede depender no solo de los niveles sino también del lugar de metilación del ADN. Los patrones distintivos de la metilación del ADN y las expresiones génicas están asociados con condiciones fisiológicas normales y condiciones patológicas [81-85]. Un estudio elaborado de las firmas de metilación específicas de la EA en el ADN puede proporcionar un biomarcador importante para evaluar los factores de riesgo, la progresión y la detección de la EA.

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Charla cruzada de la metilación de Tau con otros PTM

Los PTM son el modo de regulación de múltiples procesos celulares, que en sí mismos están altamente regulados. El conjunto de PTMs sobre una proteína genera un código que determina su estructura y función. La ocurrencia de un conjunto de múltiples modificaciones o la probabilidad de que un solo sitio sea modificado por diferentes PTM es crucial para la función de la proteína y varía según el entorno celular. Varios residuos de lisina en Tau están sujetos a más de un tipo de modificación. Por ejemplo, K180 se puede acetilar o metilar, K254 y K290 se pueden metilar o ubiquitinar, y K385 se puede metilar o SUMOilar [9, 36]. El estado de PTM en un residuo particular es característico del estado funcional Tau.

Existe evidencia de la posible diafonía entre la metilación, la acetilación, la ubiquitinación y la SUMOilación, prefiriéndose un PTM según la condición. La ubiquitinación en K254 es crítica en condiciones fisiológicas para mantener la homeostasis de Tau [25, 86]. En AD, el nivel de metilación de Tau en K254 excede su nivel de ubiquitinación en PHF, lo que dificulta la eliminación de agregados de Tau por el sistema proteasómico de ubiquitina (UPS) [25]. Sin embargo, se encuentra que otro residuo de lisina K290 está ubiquitinado en Tau agregado mientras está metilado en condiciones normales [41]. La ubiquitinación también tiene una posible interacción con la fosforilación, ya que se encontró que la ubiquitinación de Tau en los PHF se asocia con la fosforilación, ya que precede a la ubiquitinación y la incorporación en los PHF [87–90]. De manera similar, la acetilación como PTM es conocida por su papel en las tauopatías. La proteína tau como PHF está altamente acetilada en el estado patológico en comparación con las condiciones fisiológicas. Los residuos de lisina K163, K174 y K180 pueden estar sujetos a acetilación o metilación en estados patológicos y fisiológicos respectivamente [37, 91]. La metilación cumple una función importante en la estabilidad de la proteína Tau. Podría haber una conversación cruzada entre la metilación y la fosforilación de Tau, donde ambos sitios son adyacentes. Por ejemplo, tres de las lisinas en los motivos KXGS (K259, K290 y K353) están metiladas en condiciones fisiológicas [24, 37]. Las modificaciones de lisina en los motivos KXGS reducen en gran medida el potencial de fosforilación en la serina adyacente, lo que implica el papel protector de la metilación. Sin embargo, se encuentra que la acetilación de lisina en el motivo KXGS está presente en los PHF y se sabe que aumenta la hiperfosforilación de Tau [92]. La mayoría de los sitios de metilación están presentes en la región de unión a microtúbulos (MTBR), de los cuales tres sitios se superponen con la ubiquitinación [24, 25]. Se informa que la acetilación en K163, K174 y/o K180 ocurre in vivo, mientras que la ocupación de acetilación aumenta con la progresión de la EA. Los sitios dentro (K274 y K280) o adyacentes (K259 y K353) a PHF6* en MTBR también se encuentran acetilados [9, 37]. La SUMOilación de Tau ocurre principalmente en dos sitios: K340 y K385, los cuales se encuentran en la región del dominio repetido de Tau [93]. Se sabe que la SUMOilación en K340 tiene un impacto patológico, ya que se correlaciona con la fosforilación de Tau en fosfoepítopos asociados a AD, como T231 y S262 [94]. Aunque se sabe que la SUMOilación en K340 tiene un papel patológico; K385 también sirve como un sitio para la metilación y la ubiquitinación, lo que sugiere su papel decisivo en la neurodegeneración. La posibilidad de modificación de un solo sitio a través de distintas etiquetas de PTM (metilación, acetilación, etc.) puede conducir a diferentes destinos de la proteína Tau (Fig. 3). La evidencia actual de varias conversaciones cruzadas de PTM sugiere que la competencia por los residuos de lisina puede gobernar el estado funcional así como la renovación de la proteína Tau.

Regulación de la metilación de Tau y sus implicaciones metabólicas en la salud neuronal

El estado de metilación/desmetilación general en las células depende del grupo de donantes universales de grupos metilo, es decir, S-adenosil metionina (SAM) derivada de la metionina. SAM, al donar el grupo metilo, se convierte en S-adenosil homocisteína (SAH), que a su vez se hidroliza a homocisteína en una reacción reversible (Fig. 4) [95–97]. La homocisteína se puede volver a convertir en metionina mediante la enzima metionina sintasa que favorece el potencial de metilación óptimo en una célula o se puede convertir en cisteína en la reacción de trans-sulfuración usando folato [98, 99]. Por lo tanto, la proporción de SAM y SAH es un determinante importante del potencial de metilación donde el nivel más alto de este último refleja la metilación celular interrumpida [100]. El metabolismo del grupo metilo en las células se considera un factor crítico en la salud neuronal debido a la participación de la metilación en varios procesos reguladores, como la represión génica a través de la metilación del ADN, la regulación epigenética a través de la modificación de histonas, el metabolismo de los neurotransmisores, el papel en la síntesis de fosfolípidos y la formación de mielina. [101–108].

El desequilibrio en la fosforilación de Tau surge ya sea por la sobreactividad de la quinasa o por la disminución de la actividad de la fosfatasa. En la EA, la hiperfosforilación de tau puede ocurrir si se suprime la actividad de PP2A sin alterar la actividad de la cinasa [109]. La proporción más baja de SAM: SAH es importante en las tauopatías, ya que existe una relación indirecta entre la metilación celular alterada y la hiperfosforilación de Tau [110]. En este aspecto, PP2A es una importante proteína fosfatasa conocida por regular el estado de fosforilación de Tau. PP2A consta de tres subunidades en su forma activa: A, B y C [111–113]. La formación de enzimas activas está regulada por la metilación reversible en el extremo C-terminal de la subunidad C, que dirige la formación del heterotrímero enzimático. Además, la metilación se produce en el dímero AC, que se ha demostrado que promueve su afinidad por la subunidad B [113]. Por lo tanto, la metilación juega un papel central en la activación de PP2A. La SAH formada como resultado de la metilación mediada por SAM da lugar a homocisteína, que generalmente se convierte en metionina o puede revertirse a SAH al asociarse con adenosina [114]. Ciertos factores de riesgo como la deficiencia de folato (requerido para la reacción de transsulfuración) o cobalamina (requerida para la conversión de homocisteína en metionina), hábitos dietéticos, factores genéticos, etc. promueven la acumulación de SAH [97, 115–117]. La acumulación de SAH promueve la hipometilación general que favorece el agotamiento del grupo SAM de donantes de metilo, además de ser un inhibidor competitivo de las enzimas metil transferasa. El aumento de la homocisteína suele considerarse un biomarcador en las enfermedades vasculares [118-120]. Se sabe que los defectos metabólicos que conducen a la acumulación de homocisteína afectan la función cognitiva a través de diversos mecanismos [121, 122]. La homocisteína es responsable de afectar la salud neuronal a través del estrés oxidativo, la deposición de amiloide y la promoción de la fosforilación de Tau [123–130]. Los niveles de homocisteína pueden considerarse tanto un factor de riesgo como un marcador patológico. Por lo tanto, enfocarse en el nivel elevado de homocisteína puede ayudar a controlar la progresión de la EA.

Resumen y direcciones futuras

La aparición y la progresión de la enfermedad de Alzheimer dependen de una miríada de factores, de los cuales las modificaciones postraduccionales de proteínas clave juegan un papel importante. Tau está sujeta a una gran cantidad de PTM en múltiples sitios y, en términos de PTM de Tau, la fosforilación está bien estudiada y se ha encontrado que tiene un papel definitivo en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, el papel de la metilación debe explorarse y comprenderse claramente. Por un lado, la metilación de Tau cumple una función protectora contra su agregación mientras que, por otro, puede tener un efecto deletéreo. Dependiendo del sitio de metilación y su posible interacción y competencia por el sitio disponible, el efecto puede variar. Los residuos de lisina que pueden someterse tanto a la acetilación como a la metilación son importantes en relación con la función y la estabilidad de Tau, ya que se sabe que la acetilación está asociada con la Tau agregada. Los PHF tau derivados de cerebros con AD están fuertemente acetilados en múltiples sitios. La función protectora de la metilación contra la agregación de Tau se puede atribuir a la metilación preferencial de dichos sitios. Sin embargo, los residuos de lisina como K254, que pueden estar sujetos a metilación y ubiquitinación, presentan un escenario diferente. En tales casos, la metilación puede dificultar la degradación y el recambio de Tau en las células al dificultar la degradación proteasómica de Tau.

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La regulación epigenética es un aspecto importante de la enfermedad de Alzheimer, ya que se sabe que el nivel de expresión de muchas proteínas clave como APP, BACE1, presenilinas y ApoE están bajo regulación epigenética. Aquí, el papel de la metilación como represor de genes a través de la metilación del ADN, así como en la remodelación de la cromatina a través de la modificación de la histona lisina, es crucial. El potencial de metilación general de las células es necesario para controlar los niveles transcripcionales de los genes. Las condiciones que promueven la hipometilación podrían conducir a niveles mejorados de transcripciones de genes y, por lo tanto, niveles de proteína aumentados. Las proteínas que están directamente (APP, Tau y Presenilins) o indirectamente (BACE1 y varias otras quinasas) involucradas en la progresión de la EA se regulan positivamente, lo que provoca un cambio del equilibrio hacia la progresión de la enfermedad. Además, las enzimas involucradas en la función protectora, como PP2A, se regulan mediante metilación. En condiciones de metilación disminuida en las células, la supresión de PP2A conduce a niveles anormales y aumentados de fosforilación, incluida la hiperfosforilación de Tau.

La metilación está implicada directamente en la regulación de Tau, así como en los mecanismos epigenéticos, y el estado hipometilado de las células es uno de los factores causales. Existe un intrincado equilibrio entre el nivel de SAM donante de grupo metilo universal y su contraparte SAH que determina el potencial de metilación total. El desequilibrio del metabolismo del grupo metilo puede ser causado por factores intrínsecos y extrínsecos, lo que da como resultado una relación SAM:SAH más baja y, por lo tanto, un potencial de metilación reducido. En tales casos, los niveles de homocisteína en plasma son muy elevados, lo que se ha utilizado como marcador de la salud cardíaca durante mucho tiempo. Sin embargo, también se encuentra que su nivel está elevado en condiciones neurodegenerativas, lo que sugiere el importante papel de la metilación.

La metilación puede servir como represor o activador de la expresión génica dependiendo del sitio de modificación de la histona lisina [131]. La administración de inhibidores específicos de DNMT puede ayudar a aliviar las condiciones patológicas que surgen de la hipermetilación. Las condiciones hipóxicas en las neuronas corticales y del hipocampo dieron como resultado un aumento de H3K9Me2 y una disminución de la acetilación de H3 en el promotor de neprilisina, lo que condujo a su regulación a la baja. Los niveles reducidos de neprilisina promueven la acumulación de placa de amiloide, ya que funciona como una enzima degradante A [132]. El derivado de diazepinquinazolin-amina-BIX-01294 es un inhibidor de DNMT que actúa específicamente sobre la metil transferasa G9a [133]. Se ha informado que el tratamiento con BIX-01294 repone la plasticidad sináptica en el modelo de rata amiloide [134]. Sin embargo, la mayoría de los inhibidores o moduladores de la metilación, como la decitabina (DAC) y la azacitidina (AZA), no son específicos y muestran efectos globales en todo el genoma [135]. Por lo tanto, es deseable emplear inhibidores o moduladores que son agentes específicos que pueden trabajar para mantener el potencial de metilación para diseñar estrategias terapéuticas.

Los hábitos dietéticos y la intervención terapéutica pueden ayudar a restablecer los niveles normales de homocisteína y, por lo tanto, el potencial de metilación. Dado que la metilación está involucrada tanto directamente como modificador de Tau como indirectamente como modulador epigenético en la EA; puede resultar una importante diana terapéutica para la prevención de enfermedades. La enfermedad de Alzheimer se asocia con niveles más bajos de SAM como se ve en el cerebro con AD [136, 137]. En la EA, son evidentes los cambios en el metabolismo de un carbono que involucran la metilación, lo que dificulta el potencial de metilación global. El potencial de metilación disminuido a su vez da como resultado una hipometilación general. Un estado hipometilado en las neuronas se asocia con agregación de tau, aumento de la expresión de presenilina y acumulación de amiloide [138, 139]. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas destinadas a reponer el potencial de metilación disminuido en las neuronas pueden resultar beneficiosas en el tratamiento de la EA (Fig. 5). Se descubrió que la administración de SAM en ratones 3xTg-AD es eficaz contra la patología de amiloide y Tau y mejora los factores asociados con los anuncios, como la predisposición genética y el estrés oxidativo [140, 141].

Los compuestos naturales capaces de modular el estado de metilación del ADN pueden proporcionar un enfoque accesorio para aliviar las características patológicas de la EA. Por ejemplo, la epigalocatequina-3-galato (EGCG) inhibe competitivamente a DNMT1 y da como resultado la reexpresión del gen silenciado a través de la metilación mediada por DNMT1-[142–144]. Hay otras moléculas pequeñas de origen natural, como naringina, apigenina, luteolina, curcumina, genisteína, etc., que se sabe que tienen efectos moderados sobre la metilación del ADN [144–146].

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Abhishek Ankur Balmik1,2 y Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Grupo de Neurobiología, División de Ciencias Bioquímicas, CSIR-Laboratorio Químico Nacional (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, India.

2. Academia de Investigación Científica e Innovadora (AcSIR), Ghaziabad 201002, India.