Microbiome:metabolome revela la contribución del eje intestino-riñón en la enfermedad renal
Feb 22, 2022
Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†y otros
Resumen
La disbiosis representa cambios en la composición y estructura de la comunidad del microbioma intestinal (microbioma), que pueden dictar el fenotipo fisiológico (salud o enfermedad). Los avances tecnológicos recientes y los esfuerzos en los análisis metagenómicos y metabolómicos han llevado a un crecimiento dramático en nuestra comprensión del microbioma, pero aún así, los mecanismos subyacentes a las interacciones microbioma intestinal-huésped en el estado sano o enfermo siguen siendo difíciles de alcanzar y su elucidación está en la infancia. La interrupción de la microbiota intestinal normal puede provocar disbiosis intestinal, disfunción de la barrera intestinal y translocación bacteriana. Se producen toxinas urémicas excesivas como resultado de la alteración de la microbiota intestinal, incluidos el sulfato de indoxil, el sulfato de p-cresilo y el N-óxido de trimetilamina, todos implicados en los procesos variantes deriñónenfermedadesdesarrollo. Esta revisión se centra en la asociación patogénica entre la microbiota intestinal y las enfermedades renales (el eje intestino-riñón), cubriendoERC, nefropatía por IgA, nefrolitiasis, hipertensión, agudariñónlesión, hemodiálisis y diálisis peritoneal en la clínica. Las intervenciones dirigidas que incluyen medidas probióticas, prebióticas y simbióticas se analizan por su potencial para restablecer la simbiosis y las estrategias más eficaces para el tratamiento deriñón enfermedadesse sugieren pacientes. Los nuevos conocimientos sobre la disbiosis de la microbiota intestinal en las enfermedades renales son útiles para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir o atenuar las enfermedades y complicaciones renales.
Palabras clave:Microbioma, microbiota intestinal, metaboloma,Riñónenfermedades, Probióticos
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Fondo
La microbiota en los intestinos humanos sanos es una comunidad compleja de más de 100 billones de células microbianas entre las que se encuentran más de 1000 especies diferentes [1]. En estado saludable, estos microbios viven en una relación comensal con su huésped, modulando el sistema inmunológico, protegiendo contra patógenos y regulando el metabolismo endógeno de carbohidratos y lípidos, contribuyendo así al equilibrio nutricional [2]. Las alteraciones en el microbioma están cada vez más vinculadas al desarrollo de diversas enfermedades como la obesidad, el cáncer, la diabetes, la enfermedad inflamatoria intestinal, las enfermedades cardiovasculares yriñónenfermedad[3]. La figura 1 presenta la disbiosis del microbioma intestinal sobre la influencia de diversas enfermedades. La disbiosis en la microbiota intestinal se ha implicado en la progresión de variosriñónenfermedades[4–10]. De hecho, la disbiosis se observa a menudo en estados urémicos característicos de la retención de toxinas urémicas, la mayoría de las cuales se derivan de la fermentación desequilibrada de los metabolitos nitrogenados. Estas toxinas urémicas contribuyen a la progresión y las complicaciones de la ERC [11-15].
Esta revisión se centra en la asociación patógena entre la microbiota intestinal yriñónenfermedades (el intestino–riñóneje), tocando en CKD, hemodiálisis, diálisis peritoneal, nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN), nefrolitiasis, hipertensión y agudariñónlesión(IRA) pacientes. A medida que reflexionamos sobre los estudios relevantes y resumimos los hallazgos acumulados, llegamos a la conclusión de que los prebióticos y los probióticos, así como su combinación, son terapias adyuvantes importantes para el tratamiento de la ERC. La microbiota intestinal disbiótica proporciona un objetivo terapéutico potencial para prevenir o aprovechar las complicaciones.
Aplicación de enfoques microbioma-metaboloma intestinal al estudio de la microbiota intestinal
El establecimiento de tecnologías avanzadas de secuenciación de próxima generación, incluida la metagenómica y el análisis de secuencias de ARN ribosómico (ARNr) 16S, ha facilitado el análisis de un número mucho mayor de microorganismos intestinales. Ambos enfoques tienen sus propias ventajas únicas. La secuenciación metagenómica tiene como objetivo determinar "lo que pueden hacer" mediante la secuenciación aleatoria de todo el ADN extraído en la muestra [16], mientras que el análisis de ARNr 16S fue más útil para encontrar "quién está ahí". mediante la secuenciación del gen 16S rRNA conservado presente en todas las bacterias [17]. El análisis funcional por metagenómica de escopeta depende en gran medida de nuestro conocimiento subyacente de cómo las secuencias de genes codifican funciones enzimáticas u otras, y las bases de datos metabólicas como KEGG y MetaCyc son excelentes recursos a este respecto. La Figura 2 resume algunas metodologías utilizadas en el estudio del microbioma. A pesar de algunos avances en los flujos de trabajo de secuenciación de microbiomas, la investigación del microbioma intestinal se enfrenta a muchos desafíos. La comprensión limitada de la función microbiana en la causalidad de la enfermedad impide gravemente generar hipótesis sobre los vínculos mecánicos complejos entre el microbioma intestinal y las enfermedades. La metabolómica podría proporcionar información importante en el microbioma intestinal.
La metabolómica se definió como "la medición cuantitativa de la respuesta metabólica multiparamétrica dinámica de los organismos vivos a la estimulación fisiopatológica o modificaciones genéticas" [18-21]. Como una herramienta importante para comprender la función de la microbiota intestinal, la metabolómica ha surgido como un enfoque sistemático de los metabolitos endógenos de bajo peso molecular y puede examinar sus cambios después de una enfermedad, exposición tóxica o variación genética [22-24]. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones y los enfoques basados en espectrometría de masas son herramientas analíticas importantes para la investigación en metabolómica [24, 25]. Como una poderosa plataforma analítica, recientemente, la metabolómica se ha aplicado ampliamente para facilitar el diagnóstico y pronóstico de diversas enfermedades, el descubrimiento de biomarcadores, el desarrollo farmacéutico y la evaluación de la eficacia/toxicidad de los fármacos [26–31]. La metabolómica se ha utilizado ampliamente en estudios de diversas enfermedades renales [18-20]. Sin embargo, la aplicación de la metabolómica en muestras de enfermedades renales influenciadas por el microbioma intestinal es rara. Dicho estudio es esencial para comprender los vínculos entre la microbiota intestinal y las enfermedades renales.
En general, la infancia tanto en el microbioma intestinal como en los datos del metaboloma exige la necesidad de profundizar en nuestra comprensión de los mecanismos y fenotipos en los vínculos entre la microbiota intestinal y las enfermedades renales a través de la investigación multiómica.
La diafonía subyacente al eje intestino-riñón
El microbioma intestinal como fuente potencial de toxinas urémicas
Las toxinas urémicas se clasifican tradicionalmente en función de las características fisicoquímicas que afectan a su eliminación durante la diálisis. Estos contenían moléculas poco solubles en agua (peso molecular < 500="" da),="" moléculas="" medianas="" más="" grandes="" (peso="" molecular=""> 500 Da) y moléculas unidas a proteínas. Las toxinas urémicas también se pueden clasificar según su sitio de origen: endógenas (metabolismo de los mamíferos), exógenas (dieta) o microbianas. Actualmente, las toxinas urémicas derivadas del intestino conocidas incluyen sulfato de indoxilo, sulfato de p-cresilo, ácido indol-3acético, TMAO y fenilacetilglutamina; se encuentra que estos se asocian con enfermedades cardiovasculares, mortalidad en CKD y otra toxicidad de órganos diana.
El sulfato de indoxil y el ácido indol-3acético se producen mediante el metabolismo del triptófano en la dieta [32, 33]. El triptófano se metaboliza en indol por la triptofanasa de bacterias intestinales como Escherichia coli; después de la absorción intestinal, el indol se sulfata a sulfato de indoxilo en el hígado. El sulfato de indoxil normalmente se excreta en la orina; no se puede limpiar de manera eficiente mediante hemodiálisis convencional debido a su alta afinidad de unión con la albúmina [34].
El sulfato de p-cresol/p-cresilo se produce a partir del catabolismo de fenilalanina y tirosina por bacterias intestinales anaeróbicas. El p-cresol es conjugado por los microbios intestinales a p-cresilsulfato y p-cresilglucurónido. El sulfato de p-cresilo es una toxina debido a su alta concentración circulante y su impacto bioquímico en el cuerpo [35]. El p-cresol también se conjuga en el hígado y puede competir con xenobióticos que tienen una estructura o fracción similar en su estructura esquelética, lo que a su vez puede afectar sus perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos correspondientes (incluida la toxicidad/los efectos adversos) [25] .
TMAO es un metabolito tóxico derivado del intestino del metabolismo bacteriano de aminas cuaternarias que incluyen betaína, l-carnitina o fosfatidilcolina que liberan trimetilamina [36]. La trimetilamina es absorbida y convertida en TMAO por las enzimas flavina monooxigenasa en el hígado. A diferencia de los metabolitos tóxicos unidos a proteínas, como el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo, el TMAO se puede eliminar de manera eficiente mediante diálisis.
La fenilacetilglutamina es otro producto microbiano del colon, producido a partir de la fermentación de la fenilalanina. Los microbios metabolizan la fenilalanina a ácido fenilacético, que se conjuga con glutamina para formar fenilacetilglutamina. Al igual que TMAO, es dializable. Se ha demostrado que el estado urémico induce cambios en la microbiota intestinal. A pesar de que no existen diferencias significativas en la cantidad total de microorganismos, se ha descrito una erosión de las bacterias aeróbicas por parte de las bacterias anaeróbicas (especialmente Lactobacillus y Bifidobacterium) [37, 38]. El aumento de bacterias anaerobias promovió la degradación de compuestos nitrogenados en el estado urémico deteriorado [39].
Disbiosis de la microbiota intestinal y la disfunciónde la barrera intestinal-epitelial
El epitelio intestinal es una capa única de células epiteliales cilíndricas que separa la luz intestinal de la lámina propia subyacente [40]. Desempeña un papel importante en la absorción de nutrientes y es una barrera natural que previene o inhibe la translocación sistémica de patógenos y antígenos [40]. Estas células están unidas por uniones estrechas, formando un complejo multifuncional como un sello entre las células epiteliales adyacentes [40]. Las bacterias probióticas mejoran la función de barrera epitelial intestinal tanto en animales como en humanos [41]. El tratamiento de monocapas de células epiteliales humanas con metabolitos de Bifidobacterium infantes dio como resultado un aumento de las proteínas de unión estrecha ZO-1 y ocludina, pero una disminución de claudina-2, por lo que se indicó la selectividad de la unión estrecha [42]. Además, las bacterias comensales ayudan a mantener la barrera epitelial intestinal al suprimir la inflamación intestinal [43].
Primero, la urea es hidrolizada por la ureasa para producir amoníaco y carbamato que se descompone espontáneamente para producir una segunda molécula de amoníaco y bicarbonato. Luego, el amoníaco sufre una reacción ácido-base con agua para producir hidróxido de amonio. La urea en sangre se difunde hacia la luz intestinal y fue metabolizada por la ureasa derivada de bacterias, produciendo NH3 que se hidroliza en NH4OH, que erosiona la barrera epitelial [38, 44]. Esto estimuló aún más la entrada de leucocitos, lo que evocó el segundo mecanismo mediante el cual la inflamación local y la producción de citocinas indujeron la retracción y endocitosis de las proteínas de unión transcelular estrecha (claudinas y ocludinas) [45]. Como se mencionó anteriormente, los SCFA de las bacterias intestinales eran una importante fuente de nutrientes para los enterocitos y, en teoría, un cambio en la población bacteriana ponía en peligro la salud de la barrera epitelial.
Microbioma intestinal en pacientes con enfermedades renales
Las enfermedades renales se asociaron con congestión de la pared intestinal, edema de la pared intestinal, tránsito colónico lento, acidosis metabólica, uso frecuente de antibióticos, disminución del consumo de fibras dietéticas e ingesta oral de hierro, que afectan las uniones estrechas intestinales, conducen a un aumento de la permeabilidad intestinal y translocación de productos metabólicos bacterianos a través de la barrera intestinal [46-49]. Como consecuencia, se provoca una respuesta inmune [46]. La respuesta inmunitaria explica la inflamación sistémica que contribuye al deterioro de la enfermedad renal [3, 50]. Además, el aumento de la secreción gastrointestinal de urea dio lugar a la disbiosis de la microbiota intestinal y al aumento de la formación de amoníaco tóxico. Además, la suplementación con urea en el agua potable contribuyó a la alteración de la microbiota intestinal bacteriana [51]. La Figura 3 presenta la contribución del eje intestino-riñón en la fibrosis renal a través de la disbiosis de la microbiota intestinal y la desregulación de los metabolitos endógenos.
Microbiota intestinal en la ERC
La creciente evidencia sugiere que el microbioma intestinal se alteró en pacientes con ERC. Aproximadamente, 190 unidades taxonómicas operativas microbianas (OTU) fueron significativamente diferentes en abundancia cuando se comparó el microbioma intestinal de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) con controles sanos [52]. Los números más bajos de las familias Lactobacillaceae y Prevotellaceae (ambas se consideran microbiota colónica normal) y 100 veces más especies de enterobacterias y enterococos (que normalmente están presentes en menor proporción) se determinaron en pacientes con ERC [52]. El número de bacterias aeróbicas, incluidas las especies Enterococci y Enterobacteria, fue mayor en pacientes con ESRD que en controles sanos [53]. La disbiosis de la microbiota intestinal en pacientes con ERC contribuyó a una concentración elevada de toxina urémica que a su vez promovió la progresión de la ERC [54, 55]. El desequilibrio de la microbiota intestinal en la ERC se produjo tanto cuantitativa como cualitativamente, con frecuencia se acompaña de un aumento de Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae y ciertas Ruminococcaceae, y una disminución de algunas Prevotellaceae, Bacteroidaceae y especies particulares de Lactobacillus y Bifidobacterium [56]. La cantidad absoluta de bacterias totales se redujo significativamente en pacientes con ESRD. Prevotella prevaleció en controles sanos mientras que Bacteroides estaba enriquecido en pacientes con ESRD. Las bacterias productoras de butirato, incluidas Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus y Prevotella, se redujeron en pacientes con ESRD [57].
Nuestros estudios indicaron además que las desregulaciones del estrés oxidativo y la inflamación se asociaron con las perturbaciones del metabolismo de los aminoácidos séricos, lípidos, purinas y lípidos en la ERC [58, 59], que están asociados con el metabolismo de la microbiota intestinal. Además, estudios clínicos recientes han demostrado que los triglicéridos en sangre y el nivel de colesterol HDL y la respuesta metabólica prevista a la dieta y los medicamentos se asociaron con la composición de la microbiota intestinal [60]. Dañado
la función renal y la disbiosis de la microbiota intestinal contribuyeron al aumento de TMAO en pacientes con ERC [61]. Se administraron muestras fecales de pacientes con ERC y controles sanos a ratones C57BL/6 tratados con antibióticos, y los ratones que recibieron microbiota intestinal de pacientes con ERC tenían un TMAO en plasma significativamente más alto y una composición de microbiota intestinal diferente que los ratones comparativos [61]. Además, el amoníaco fue metabolizado a partir de urea por la ureasa microbiana. El amoníaco podría causar una alteración masiva de la estructura y función de la barrera epitelial intestinal, lo que llevaría a la translocación de toxinas urémicas, antígenos, endotoxinas y organismos/productos microbianos intestinales a la circulación [44, 62, 63]. El sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo se asociaron con un aumento de los biomarcadores inflamatorios en pacientes con ERC en estadio 3 o 4, como la glutatión peroxidasa y la interleucina-6 [64]. Otro estudio reveló que 19 familias microbianas que eran dominantes en pacientes con ESRD, 12 poseían ureasa (enfermedad de Alteromona, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae y Pseudomonas-daceae), 5 poseían uricasa (familias Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae y Polyangiaceae), y 3 poseían enzimas formadoras de indol y p-cresil (es decir, familias que poseen triptofanasa: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae y Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae y Lactobacillaceae, las dos familias que poseen SCFA(butirato) que forman enzimas, se encontraban entre las cuatro familias microbianas que se agotaron en pacientes con ESRD [65].
Con base en la metabolómica, nuestros estudios anteriores demostraron que las perturbaciones del metabolismo de los aminoácidos, los lípidos y las purinas en el suero [66–70], así como los metabolismos de los ácidos biliares y los fosfolípidos en las heces, están relacionados con las ratas con ERC [71, 72]. La alteración de la barrera intestinal en la ERC condujo a la translocación de toxinas urémicas derivadas de bacterias a la circulación sistémica, lo que indujo inflamación y estimulación leucocitaria. Usando métodos de metabolómica, nuestros estudios previos demostraron que las desregulaciones del estrés oxidativo y la inflamación estaban asociadas con las perturbaciones del metabolismo de los aminoácidos séricos, la metilamina, la purina y los lípidos en pacientes con ERC [31, 73–75].
Microbiota intestinal en pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal
Al reemplazar la función excretora de los riñones, la diálisis pretende eliminar el complejo de síntomas conocido como síndrome urémico. La hemodiálisis ha hecho posible la supervivencia de más de un millón de personas en todo el mundo que tienen ESRD con función renal limitada o nula [76, 77]. A través de métodos de metabolómica, nuestros estudios previos indicaron que las toxinas urémicas y los productos de desecho en la hemodiálisis eliminaron una gran cantidad de metabolitos identificados y aún no identificados [78]. El análisis de micromatrices figenéticas demostró el microbioma intestinal de pacientes con ESRD con hemodiálisis y los comparó con individuos sanos, mostrando un aumento en Proteobacteria (principalmente Gammaproteobacteria), Actinobacteria y Firmicutes (especialmente subphylum Clostridia) [52]. Sin embargo, los pacientes en hemodiálisis mostraron biomarcadores inflamatorios y toxinas urémicas más altos que los pacientes sin diálisis [79]. La interleucina-6 y la MCP-1, dos biomarcadores inflamatorios, se correlacionaron positivamente con el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo [79]. Los niveles reducidos de toxinas urémicas resultaron en la disminución de la expresión de biomarcadores inflamatorios [80]. El microbioma intestinal en pacientes pediátricos sometidos a hemodiálisis se comparó con el de individuos sanos [81]. Bacteroidetes aumentó significativamente, mientras que Proteobacteria disminuyó significativamente en pacientes en hemodiálisis en comparación con individuos sanos [81]. Además, el análisis fecal demostró que los pacientes de diálisis mostraron una cantidad reducida de bacterias que podemos producir el butirato SCFA [65].
Un estudio describió una disminución de Firmicutes y Actinobacteria intestinales, especialmente Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum y Lactobacillus paracasei en pacientes con diálisis peritoneal [82]. En general, los pacientes con ERC exhibieron una colonización intestinal menor de especies de Bifidobacterium y Lactobacillus [56]. Por lo tanto, las poblaciones reducidas y la diversidad de Lactobacillus y Bifdobacterium en pacientes con diálisis peritoneal se asociaron con varios efectos adversos. Los pacientes pediátricos con diálisis peritoneal mostraron una abundancia relativamente menor de bacterias intestinales dentro de Firmicutes y Actinobacteria, mientras que las Proteobacterias aumentaron significativamente [81]. El aumento de Proteobacteria (bacterias oxidantes de hierro) se asoció con la suplementación oral de hierro en pacientes con diálisis peritoneal. Además, los pacientes de diálisis peritoneal mejoraron la absorción intestinal de glucosa del dializado de diálisis peritoneal que promovió las bacterias fermentables de glucosa Enterobacteriaceae [81]. Teniendo en cuenta la translocación de la microbiota intestinal a la cavidad peritoneal, se supuso que el aumento de Enterobacteriaceae era responsable del desarrollo de peritonitis en pacientes con diálisis peritoneal, ya que la familia Enterobacteriaceae representaba hasta el 12 % de todos los episodios de peritonitis en estos pacientes [83].
Microbiota intestinal en IgAN
Dado que la inmunoglobulina A (IgA) se encuentra ampliamente en el sistema inmunitario de la mucosa intestinal, la disbiosis de la microbiota intestinal desempeña un papel en la patogenia de la NIgA [55]. Las infecciones bacterianas crónicas y la disbiosis de la microbiota intestinal mejoraron las células epiteliales para secretar factores activadores de células B y un ligando inductor de proliferación que aceleró la sobreproducción de IgA. Además, se encontró disbiosis de la microbiota intestinal en IgAN [55]. Se investigaron diferencias exclusivas en la microbiota intestinal y la composición del metaboloma en pacientes con NIgA y controles sanos [84, 85], y la microbiota intestinal y los metabolitos urinarios (incluidos los aminoácidos libres y los metabolitos orgánicos volátiles) se alteraron significativamente entre pacientes con progresor y no progresor IgAN [86]. Se especuló que los aminoácidos libres séricos elevados que contribuyeron a la patología de IgAN posiblemente se asociaron con la absorción reducida de proteínas gastrointestinales, lo que presumiblemente mejoró la proteólisis microbiana, cambió la microbiota y contribuyó a un nivel elevado de p-cresol fecal. El vínculo potencial entre los lipopolisacáridos bacterianos y la hipogalactosilación de IgA existía. El lipopolisacárido bacteriano podría estimular una respuesta inflamatoria sistémica y los lipopolisacáridos estuvieron involucrados en la hiperproducción e hipogalactosilación de IgA1, la importante patogénesis involucrada en la IgAN [87].
Microbiota intestinal en nefrolitiasis
La nefrolitiasis es una enfermedad compleja que puede ser causada por factores genéticos y ambientales diferentes. Los cálculos renales son pequeños depósitos que se acumulan en los riñones, hechos de calcio, fosfato y otros componentes de los alimentos. La hiperoxaluria es un importante factor de riesgo para la aparición de nefrolitiasis ya que el 75 por ciento de los cálculos renales contienen oxalato de calcio [88]. Dado que el cuerpo humano depende principalmente de la microbiota intestinal para la homeostasis del oxalato, las oxalobacterias foráneas han atraído la atención de la medicina [89]. La Oxalobacterformigenes, como bacteria degradadora de oxalato en el tracto intestinal, mostró beneficios para la salud a través de la homeostasis del ácido oxálico [90]. Se demostró una relación inversa entre los cálculos renales recurrentes y la colonización intestinal con Oxalobacterformigenes, lo que redujo la concentración de oxalato disponible para la absorción a tasas constantes en el intestino. Oxalobacterformigenes podría reducir la excreción de oxalato en la orina y proteger contra la formación de cálculos renales de oxalato de calcio [91, 92]. Además, el microbioma intestinal participó en la fisiopatología de la formación de cálculos renales [92]. Los pacientes con nefrolitiasis poseían una microbiota intestinal única en comparación con los controles sanos [93]. Bacteroides spp. fue más abundante en formadores de cálculos renales mientras que Prevotella spp. fue más abundante en los controles sanos [93].
Además, el ácido cianúrico se produjo a partir de la melamina en el intestino por transformación microbiana y sirvió como componente integral de los cálculos renales responsables de la toxicidad renal inducida por la melamina en ratas [94]. Klebsiella se identificó posteriormente en las heces y podría convertir la melamina en ácido cianúrico directamente. Las ratas colonizadas por Klebsiella terrigenous mostraron una nefrotoxicidad inducida por melamina exacerbada [94]. Los datos disponibles actualmente respaldan que la manipulación de las bacterias intestinales puede proporcionar una terapia novedosa en pacientes con cálculos renales en el futuro.
Microbioma intestinal en la hipertensión
Los pacientes con presión arterial sistólica elevada y ERC revelaron una composición bacteriana alterada y una riqueza bacteriana disminuida [95]. La abundancia de microbios intestinales, Firmicutes y Bacteroidetes, se asocia con un aumento de la presión arterial en varios modelos de hipertensión [96]. Se ha informado que un componente principal de la vía olfativa en los riñones, Olfr78, era un receptor olfativo expresado en el aparato yuxtaglomerular renal, donde mediaba la secreción de renina en respuesta a SCFA. Los SCFA eran productos finales de fermentación de la microbiota intestinal y se absorbían en la circulación [97]. Otro posible vínculo entre la microbiota intestinal y la hipertensión era el metabolismo de la microbiota intestinal de la colina y la fosfatidilcolina, que metabolizaban la trimetilamina a TMAO. La trimetilamina abunda en la carne roja y puede metabolizarse por la microbiota intestinal de la l-carnitina de la dieta, y además puede metabolizarse en TMAO y acelerar la aterosclerosis en ratones [98].
Microbioma intestinal en insuficiencia renal aguda
Recientemente, varios estudios indicaron que la microbiota intestinal puede regular la LRA. Un posible mecanismo fue la acción renoprotectora de los SCFA contra la lesión por isquemia-reperfusión en modelos. La microbiota intestinal produjo SCFA con propiedades antiinfantiles [99]. El tratamiento con tres SCFA principales (acetato, propionato y butirato) mejoró la disfunción renal y redujo la inflamación. Además, la microbiota intestinal mostró una influencia y un papel más amplios en las enfermedades renales autoinmunes a través de sus efectos inmunomoduladores, conocidos por su efecto sobre la polarización de los subconjuntos de células T y las células asesinas naturales [32].
Intervenciones con probióticos, prebióticos y simbióticos para atenuar las alteraciones del microbioma intestinal en las enfermedades renales
El uso de probióticos y prebióticos son tratamientos comunes. Los probióticos son organismos vivos ingeridos a través de alimentos o suplementos que podrían promover la salud del huésped. Los probióticos están compuestos de bacterias vivas, como las especies de lactobacilos, estreptococos y bifidobacterias, que podrían alterar la microbiota intestinal y afectar el estado inflamatorio para producir una microflora menos patógena y, por lo tanto, reducir la generación de toxinas urémicas. Un ensayo multinacional piloto en pacientes con ERC en estadios 3 y 4 mostró una disminución significativa de la urea en sangre y una mejor calidad de vida después del tratamiento con la formulación Renadyl de Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus y Bifidobacterium durante más de 6 meses [100]. Sin embargo, el ensayo controlado aleatorio de seguimiento en 22 pacientes no logró reducir las toxinas urémicas en plasma y no mejoró la calidad de vida [101]. Los pocos beneficios de los probióticos podrían explicarse por las alteraciones persistentes inducidas por la uremia en el entorno bioquímico intestinal y los regímenes dietéticos y medicinales que condujeron a un entorno desfavorable para la microbiota simbiótica [102]. Para abordar este déficit, un ensayo investigó la combinación de terapias con probióticos y prebióticos durante un curso de 6 semanas en pacientes con ERC previa a la diálisis y mostró una disminución del sulfato de p-cresilo sérico y alteraciones del microbioma intestinal [103]. Por lo tanto, la elección del microbio probiótico es importante. La inclusión de bacterias que expresaron ureasa con la intención de metabolizar la urea intestinal provocó el aumento de los productos aguas abajo NH3 y NH4OH y promovió la inflamación de la pared intestinal [102, 104].
Los prebióticos son carbohidratos no digeribles que estimulan selectivamente el crecimiento y la actividad de bacterias intestinales beneficiosas en el colon, como las bifidobacterias [105]. Los prebióticos promueven el crecimiento de especies de bifidobacterias y lactobacilos a expensas de otros grupos de bacterias en el intestino [105]. La p-inulina prebiótica enriquecida con oligofructosa también regula la pérdida de peso, inhibe la inflamación y mejora la función metabólica [105]. El p-cresol sérico y el sulfato de indoxil se reducen con la ingesta oral de p-inulina en pacientes en hemodiálisis [106]. Sin embargo, la alimentación de ratas urémicas tratadas con almidón resistente al maíz con amilosa podría mejorar el aclaramiento de creatinina y disminuir la inflamación y la fibrosis renal [107]. La dieta baja en fibra semipurificada o una dieta alta en fibra mejoró significativamente los metabolomas en el suero, la orina y el líquido intestinal, acompañado de una disminución de la disbiosis de la microbiota intestinal [108]. Los almidones resistentes transitaron al colon sin digerir y fueron metabolizados por bacterias a SCFA, que eran nutrientes importantes para los enterocitos. La suplementación con oligofructosa-inulina o almidón resistente redujo significativamente el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo circulantes en pacientes en hemodiálisis [106, 109].
Los simbióticos son una combinación de tratamientos prebióticos y probióticos. El tratamiento con Probinul neutro, tratamiento simbiótico, mostró una disminución del p-cresol plasmático total sin mejoría de los síntomas gastrointestinales en 30 pacientes con ERC en estadios 3-4 durante 4 semanas [110]. El ensayo SINERGY mostró una disminución del p-cresilsulfato sérico pero no del indoxilsulfato y un cambio favorable en el microbioma de las heces en 37 pacientes con ERC en estadios 4-5 [103]. El tratamiento con la combinación de Lactobacillus casei cepa Shirota y Bifidobacterium breve cepa Yakult más galactooligosacáridos mostró una disminución significativa del p-cresol sérico y una mejora en la cantidad y calidad de las heces en nueve pacientes en hemodiálisis durante 2 semanas [39]. Más recientemente, un estudio multicéntrico en 42 pacientes en hemodiálisis mostró una mejoría de los síntomas gastrointestinales y una disminución de la proteína C reactiva después de 2 meses de tratamiento [111].
Observaciones finales
Cada vez más evidencia ha demostrado que existía una relación bidireccional entre el huésped y el microbioma intestinal en pacientes con diversas enfermedades renales. Existe una necesidad urgente de realizar más estudios para caracterizar mejor el microbioma intestinal en las enfermedades renales y explorar la relación entre las diferentes enfermedades renales y el microbioma intestinal. La inflamación intestinal y la ruptura de la barrera epitelial aceleran la translocación sistémica de las toxinas urémicas derivadas de bacterias, incluidos el sulfato de indoxil, el sulfato de p-cresilo y TMAO, y causan lesiones por estrés oxidativo en los sistemas renal, cardiovascular y endocrino. Recientemente, el estudio del eje intestino-riñón ha abierto nuevas vías terapéuticas para el manejo de la inflamación, la lesión renal y la uremia para prevenir resultados adversos en pacientes con ERC. Se realizaron múltiples intervenciones prometedoras para revertir el desequilibrio de la microbiota intestinal y retrasar la progresión de las enfermedades renales. Los probióticos o sus derivados se han empleado para desarrollar intervenciones innovadoras dirigidas a la señalización que superan a los medicamentos tradicionales con efectos secundarios evidentes. La selección de especies probióticas específicas con funciones metabólicas bien conocidas podría aliviar varios estados de enfermedad. Por ejemplo, Streptococcus thermophiles puede usarse para reducir la urea de la uremia. Se requiere atención y examen futuros de estas intervenciones para llevar el conocimiento de la microbiota a beneficios prácticos para los pacientes con ERC. Sin embargo, las intervenciones deben examinarse más a fondo en ensayos grandes antes de que puedan convertirse en una terapia primaria para pacientes con enfermedades renales.
La metagenómica y la metabolómica se han utilizado para investigar la función de metabolitos endógenos de bajo peso molecular clave derivados del microbioma intestinal en enfermedades renales. Comprender las capacidades metabólicas de la microbiota intestinal es muy importante para dilucidar sus funciones sobre la salud y la enfermedad. Aunque se empleó el análisis de secuenciación de 16S rRNA para examinar convenientemente la composición y la estructura del microbioma intestinal, la información sobre los efectos de sus metabolitos estaba limitada por el conocimiento incompleto en las bases de datos genómicas bacterianas. La secuenciación metagenómica extrae más conocimiento de los genes existentes, pero las funciones de la mayoría de estos genes siguen siendo desconocidas. KEGG y MetaCyc son las bases de datos más completas para vincular grupos de genes ortólogos con reacciones y metabolitos. Para lograr una combinación más efectiva de microbioma y metaboloma para comprender los metabolismos microbianos intestinales en el contexto de la enfermedad renal, es necesario desarrollar métodos avanzados de integración multiómica. Para ampliar nuestra comprensión del potencial funcional de la microbiota intestinal asociada al huésped, podemos llenar los vacíos de las bases de datos antes mencionadas a través de la secuenciación del genoma, la bioquímica no dirigida y los estudios funcionales. Por lo tanto, incluso con estos enormes desafíos, cada vez más estudios han encontrado microbios clave y sus enzimas/metabolitos como posibles objetivos de las intervenciones médicas en el contexto de las enfermedades renales. Con una mejor comprensión de la interacción metabólica entre el microbioma y el huésped, se pueden explorar nuevos prebióticos y probióticos, y será factible el tratamiento personalizado de la ERC que utiliza el conocimiento del microbioma intestinal y sus interacciones con el huésped.
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Referencias
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