Receptores de adenosina microgliales: del precondicionamiento a la modulación del equilibrio M1/M2 en células activadas, parte 2

3. Potencial de los receptores de adenosina (AR) como objetivos terapéuticos

Después de varios inconvenientes en la carrera por obtener nuevos fármacos que actúen sobre los AR, hay evidencia de excelentes perspectivas para la aprobación del uso humano de ligandos de estos receptores. Durante muchos años, la propia adenosina fue el único fármaco dirigido a los AR aprobado para uso humano. .

En los últimos años, con el continuo avance y aplicación de la tecnología, cada vez más estudios han demostrado una estrecha conexión entre la tecnología AR y la memoria. A través de la interacción entre el mundo virtual y real, la tecnología AR puede estimular los sentidos de las personas, proporcionar información intuitiva y vívida y mejorar el conocimiento y la comprensión de las personas. Al mismo tiempo, la tecnología AR puede brindar experiencias personalizadas de aprendizaje y capacitación, brindando nuevas oportunidades para el desarrollo intelectual y educativo de las personas.

Muchos estudios y prácticas han confirmado la conexión entre la tecnología AR y la memoria. Por ejemplo, en medicina y psicología, los investigadores han utilizado la tecnología AR para desarrollar muchos programas de intervención para el deterioro de la memoria y el deterioro cognitivo. Estas soluciones se basan en las teorías de la neurociencia y la psicología cognitiva modernas, combinadas con las ventajas de la tecnología AR, para mejorar la memoria y las capacidades de aprendizaje de las personas a través de una variedad de métodos y medios, como entrenamiento virtual, entornos reales simulados, representaciones mejoradas, etc. .

Además, la tecnología AR también se puede aplicar en el campo de la educación y la formación para proporcionar a estudiantes y profesionales una experiencia de aprendizaje integral y personalizada. Utilizando la tecnología AR, los estudiantes pueden interactuar con objetos o escenas en un entorno virtual, mapeando el conocimiento que han aprendido en escenas específicas y obteniendo una comprensión y una memoria más profundas. En términos de formación profesional, la tecnología AR puede proporcionar a los profesionales una experiencia de formación más intuitiva y práctica, ayudándoles a dominar y aplicar las habilidades y conocimientos necesarios más rápidamente.

En resumen, la relación entre la tecnología AR y la memoria tiene amplias perspectivas y potencial de aplicación. La tecnología AR brinda a las personas una mejor experiencia de aprendizaje y capacitación y brinda un pensamiento más divertido e innovador. Creo que en el desarrollo futuro, la tecnología AR continuará expandiéndose y mejorando, brindando más beneficios y resultados a la educación, la salud y la vida de las personas. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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A pesar del descubrimiento temprano de las acciones de la adenosina en el sistema cardiovascular [78], hasta donde sabemos, no existen medicamentos relacionados con los AR en la línea para combatir las enfermedades cardiovasculares.

Sin embargo, la adenosina ha salvado vidas en las salas de urgencias, ya que convierte la taquicardia paroxística en ritmo sinusal. La base principal para proponer esta intervención, realizada únicamente en hospitales, fue el trabajo realizado en la segunda mitad de los años cincuenta por diferentes laboratorios. Los datos del laboratorio de Berna permitieron patentar el uso del nucleósido para combatir la taquicardia [79-81].

Es intrigante por qué no existen nuevos fármacos dirigidos a los receptores de adenosina capaces de combatir las enfermedades cardíacas, especialmente después de descubrir que los antagonistas del receptor de adenosina A2A (A2AR), que son seguros, son eficaces para revertir la manipulación anormal del calcio en células de pacientes con fibrilación auricular [82-84 ], una enfermedad que carece de medicación eficaz. En general, los antagonistas de AR son seguros.

Los compuestos psicoactivos más consumidos (en todo el mundo) son los antagonistas de AR. Nos referimos a las metilxantinas naturales, por ejemplo, la cafeína en el café, la teofilina en el té y la teobromina en el cacao. Esas metilxantinas se consideran generalmente seguras [76,85–87]. Han sido aprobados para uso humano; están presentes en una variedad de medicamentos de venta libre (OTC) y en algunas terapias para enfermedades respiratorias.

Además, el consumo de metilxantinas disminuye el riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas, cuyo principal factor de riesgo es la edad [67,71,72,76,86,88,89]. Paralelamente se han desarrollado antagonistas de A2AR en diferentes farmacéuticas. compañías.

Fueron diseñados para ingresar al cerebro y ser efectivos para la enfermedad de Parkinson (EP), una enfermedad neurodegenerativa que implica la degeneración de las neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra. Debido a la funcionalidad opuesta de dopamina-adenosina en el cuerpo estriado, se planteó la hipótesis de que la acción de la dopamina en pacientes con EP podría mejorarse si se bloqueaba el A2AR [90-96].

Además, los experimentos en modelos animales sugirieron que el bloqueo de A2AR proporciona neuroprotección, lo que aumenta la posibilidad de que los antagonistas de AR retrasen la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa [74,75,97-107].

Se desarrollaron antagonistas A2AR altamente selectivos y hace unos años se aprobó el primer fármaco de su clase para la terapia coadyuvante en la EP. Fue KW-6002, también conocida como istradefilina (PD) [108,109] la que se aprobó por primera vez en Japón (NouriastTM) y años más tarde, en EE. UU. (NourianzTM).

Estas decisiones de los organismos reguladores de dos países diferentes y poblados allanan el camino para la aprobación de ligandos AR para una variedad de enfermedades. Incluso en el cáncer, hay grandes esperanzas porque los antagonistas de AR mejoran la eficacia de las inmunoterapias [110-114].

4. Neurona versus Glia en la neurodegeneración

Una cuestión fundamental a abordar en el campo de la neuroprotección es si apuntar a las neuronas o a la glía. En nuestra opinión, las neuronas han estado en el centro del escenario para explorar y probar intervenciones neuroprotectoras para frenar la progresión de enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la acción directa sobre las neuronas se ve desafiada por las escasas perspectivas de supervivencia de las neuronas que están teniendo problemas y, tarde o temprano, lo harán. , morir.

El bloqueo de un presunto mecanismo de muerte en las neuronas puede no ser efectivo para las neuronas senescentes o disfuncionales [115]. La terapia celular puede superar problemas como la neuroprotección que consiste en aumentar el número de células sin afectar necesariamente el destino de las neuronas existentes.

Por el contrario, es dudoso que la terapia génica con vectores virales, destinada a infectar neuronas enfermas, pueda prevenir la neurodegeneración: puede ayudar a reducir los síntomas, pero no hay razón para creer que la terapia génica pueda aumentar la vida útil de una neurona infectada. glia para sobrevivir y mantener una funcionalidad adecuada. Las células gliales ciertamente ayudan a acelerar la muerte celular, pero son efectivas para prevenir o retrasar la muerte neuronal [115].

Es bien sabido que la astroglia intercambia moléculas reguladoras con neuronas que también proporcionan moléculas necesarias para la producción de energía. La interacción neurona-microglia es menos evidente en condiciones homeostáticas. Sin embargo, estas interacciones juegan un papel importante en la hipoxia/isquemia cerebral y en las enfermedades neurológicas asociadas a la inflamación.

Además, la funcionalidad de la microglía es fundamental en la muerte fisiológicaneuronal, que se produce tanto en el desarrollo del sistema nervioso como posteriormente en la vida humana. Las interacciones neurona-microglía tienen dos caras, una relacionada con la eliminación de componentes neuronales después de la muerte y la otra dirigida a iniciar y detener la inflamación.
En resumen, la glía parece ser un mejor objetivo que las neuronas para proporcionar neuroprotección. De acuerdo con el título del número especial en el que se incluye este artículo, abordaremos el potencial de la microglía para proteger las neuronas y/o proporcionar neuroprotección mediante la manipulación adecuada del equilibrio fenotípico M1/M2 (ver más abajo).

5. Microglía

Las microglías se consideran parte del sistema inmunológico ubicado en el SNC. Su papel es similar al de los macrófagos sanguíneos, que se caracterizan por dos funciones, fagocítica e inflamatoria. Las células microgliales fueron identificadas por Pío del Río Hortega, contemporáneo de Santiago Ramón y Cajal [116-118]. Durante varios años, la activación de la microglía se consideró perjudicial; las células activadas se describieron como microglía reactiva (ver [119] para una revisión).

Ahora se sabe que estas células son importantes para la neuroprotección y la razón es que existen diferentes fenotipos resultantes de la activación microglial [11]. Los macrófagos son clave en la lucha contra una variedad de infecciones de origen parasitario, fúngico, bacteriano y viral.

Desde un estado de reposo, se activan para mostrar un fenotipo M1, o proinflamatorio, o siguen una ruta de activación alternativa que conduce al llamado fenotipo M2, que participa en la resolución de la inflamación y la limpieza.

Las propiedades de las dos poblaciones en el contexto de la infección bacteriana se describieron de manera concisa en [120]: "Basándose en un número limitado de marcadores, los macrófagos activados se pueden clasificar como macrófagos activados clásicamente (M1) que apoyan la actividad microbicida o macrófagos activados (M2) que no son competentes para eliminar patógenos".

Los estudios anatómicos y de ontogénesis condujeron a i) reconocer la microglía como células residentes en el SNC, ii) reconocer que estas células residentes pueden activarse, y iii) las lesiones importantes pueden conducir a la entrada y activación de macrófagos de la sangre [121,122]. En condiciones homeostáticas, la la microglía está en reposo (M0). Cualquier condición dañina da como resultado una activación celular que, de manera análoga a los macrófagos, puede conducir a diferentes microglialfenotipos. Como se revisó en otra parte, los principales fenotipos de activación son M1 y M2, aunque el M2, dependiendo de la función específica y de los marcadores que se expresen, puede subdividirse en 2a, 2b, 2c y 2d [18]. Los GPCR están involucrados en la Regulación de la polarización microglial.

Pistas importantes relacionadas con la polarización microglial provienen de estudios detallados sobre cómo los neuropéptidos inhiben la activación microglial clásica, lo que sugiere que pueden inducir la polarización M2. Las acciones del péptido intestinal vasoactivo (VIP) para reducir la producción microglial de citoquinas proinflamatorias se deben a la activación del péptido intestinal vasoactivo. receptores 1 y 2 (VPAC1 y VPAC2) [123,124]. La neuroprotección por parte del VIP que actúa sobre los receptores microgliales puede deberse a la producción de IL-4 y a la protección de las células madre/progenitoras neurales del hipocampo [125].

Las vías involucradas en la activación de GPCR pueden regular la activación y polarización microglial. El acoplamiento de Gs y la activación de la vía PKA afectan la actividad transcripcional de NFKB, inhibiendo así la expresión de genes de quimiocinas. La expresión de complejos formados por la proteína de unión a CREB (CBP) y NFKB puede regularse mediante GPCR (Delgado, 2002). En consecuencia, los GPCR a través de Gs/Gi, es decir, mediante la modificación de los niveles de AMPc, modulan la activación microglial equilibrando la acción de estos factores de transcripción ( Figura 1) [126,127].

Los neuropéptidos que actúan a través de Gs/cAMP/PKA inhiben MAPK4, afectan la vía JNK y la composición de los complejos cJun/cFos y cJunB, reduciendo así la expresión de IFN-gamma, CD40, CXCL10 e iNOS [126,128]. Sin embargo, no todos los receptores acoplados a Gs en la microglía median la neuroprotección, la activación del receptor de adenosina A2A aumenta la expresión de óxido nítrico en la microglía [129], mientras que los receptores cannabinoides median la neuroprotección a pesar de que están acoplados a Gi.

Esto significa que diferentes vías impactan el resultado final en términos de producción de mediadores proinflamatorios o antiinflamatorios (Figura 2A). Sería muy interesante estudiar las variaciones en el tiempo del programa de activación de diferentes vías. De acuerdo con las diferencias en la expresión/funcionalidad de las proteínas en la microglía a lo largo de la inflamación, hay GPCR expresados ​​en niveles bajos en la microglía en reposo pero sobreexpresados ​​tras la activación.

Los receptores A2A son un ejemplo; apenas se expresan en la microglía en reposo, pero están marcadamente regulados al alza en las placas microgliales circundantes que se encuentran en pacientes con EA [130]. Curiosamente, el receptor de adenosina A1 también está regulado positivamente en estructuras neurodegenerativas en la EA y su activación modula tanto la fosforilación como la translocación de tau y el procesamiento de la proteína precursora de amiloide [130].

Existe una especie de controversia en torno al término "neuroinflamación" porque es dudoso que el SNC se inflame. Además, no se considera que la función de la microglía activada en el desarrollo del SNC produzca neuroinflamación.

Por lo tanto, se sugiere que la neuroinflamación debería ser sustituida por activación microglial o pseudoinflamación del SNC 6]. La microglía se activa en el desarrollo fisiológico/saludable del SNC. Si la muerte neuronal ocurre (i) ocasionalmente a lo largo de la vida humana y (ii) progresivamente en individuos de edad sana, es probable que se active la microglía.

En diversas condiciones patológicas, incluidas las enfermedades neurodegenerativas, se activa la microglía. ¿Cuándo se debe considerar inflamación la activación microglial? ¿Qué pasa si se necesita algún tipo de activación microglial para la supervivencia neuronal tanto en salud como en enfermedad? Además, la muerte neuronal requiere la eliminación de esos desechos mediante la actividad fagocítica de la microglía activada.

Sin duda, la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias cuando hay un desequilibrio en la relación M1/M2 puede provocar una mayor muerte neuronal. En resumen, la activación microglial es un mecanismo fisiológico que puede volverse peligroso y potenciar determinadas neuropatologías si el sesgo hacia el fenotipo M2 no se produce en el periodo adecuado.

Aunque la expresión de los AR depende del estado de la microglía (en reposo o activada) y del fenotipo específico, se ha informado que todos los AR, excepto el A2B, se expresan en células en reposo. [131,132]. La expresión puede variar según la ubicación microglial en el cerebro. El receptor A2B probablemente se expresa en células sesgadas M1 y/o M2.

El A2BR está presente en la microglía primaria del prosencéfalo de rata y su activación (células en reposo) activa la vía p38 MAPK para inducir la liberación de interleucina (IL) -6 [133]. Después de una agresión excitotóxica en la corteza o el cuerpo estriado, los antagonistas de A2AR Modula diferencialmente la astrogliosis y la activación de la microglía. En la microglía activada por la excitotoxicidad inducida por el ácido quiscualica, los antagonistas de A2AR inhiben la expresión de la ciclooxigenasa-2(COX-2) ​​[134].

Por otro lado, la excitotoxicidad por glutamato activa los receptores de glutamato Nmetil-D-aspartato (NMDA) expresados ​​en la microglía y conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias [135]. Se puede establecer un círculo vicioso que sustenta la microglía M1 y la muerte de las células neuronales a menos que se restablezca cualquier acción fisiológica a la homeostasis o cualquier intervención farmacológica.

Por ejemplo, apuntar a los receptores de adenosina conduce a un sesgo de M2. La función del receptor NMDA en la microglía aumenta mediante interacciones directas con los A2AR, lo que aumenta la posibilidad de que los antagonistas de A2AR puedan ser neuroprotectores al reducir la carga excitotóxica asociada con las enfermedades neurodegenerativas [136].

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