Lesión hepática inducida por mifepristona en un paciente con síndrome de Cushing: reporte de un caso y revisión de la literatura

Abstracto

FondoLa mifepristona, también conocida como RU-486, es un esteroide antiprogestacional con una estructura química similar a la de los esteroides anabólicos. La mifepristona, administrada en dosis única junto con misoprostol, se utiliza para inducir el aborto con medicamentos. La mifepristona administrada de forma crónica en dosis más altas también está aprobada para el tratamiento del hipercartítulo. Sólo se han notificado dos casos de lesión hepática asociada a mifepristona, en ambos casos en el contexto del síndrome de Cushing. Presentamos un tercer paciente con síndrome de Cushing con lesión hepática inducida por mifepristona con hallazgos histológicos únicos que brindan información sobre la fisiopatología de la lesión hepática con mifepristona y esteroides anabólicos.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Presentación del casoLa paciente es una mujer caucásica de 63- años con enfermedad de Cushing y sin antecedentes de enfermedad hepática. Comenzó con mifepristona y semaglutida. Noventa días después de iniciar el tratamiento con mifepristona, desarrolló ictericia profunda, prurito intenso, fatiga y náuseas. Las pruebas hepáticas revelaron un patrón mixto hepatocelular/colestásico. Las serologías virales y autoinmunes fueron negativas y no hubo dilatación biliar en las imágenes. Una biopsia de hígado mostró colestasis severa pero no lesión del conducto biliar. Había endotelialitis focal dentro de una vénula central. Los síntomas colestásicos persistieron durante un mes después de la presentación antes de desaparecer lentamente. Cuatro meses después de suspender la mifepristona, los síntomas del paciente se resolvieron por completo y las pruebas hepáticas se normalizaron. La compilación de la puntuación del Método de Evaluación de Causalidad Roussell Uclaf indicó una causalidad probable.

ConclusionesLa mifepristona comparte una estructura química similar a la de los esteroides anabólicos/androgénicos sintéticos y existen muchas similitudes en la presentación clínica de la lesión hepática. Este caso y los otros 2 casos reportados comparten características clínicas similares. La observación de endotelialitis en nuestro paciente puede proporcionar un vínculo mecánico entre la mifepristona, o los esteroides anabólicos en general, y el desarrollo de complicaciones vasculares como la peliosis.

Palabras claveLesión hepática inducida por fármacos, colestasis, endotelialitis, esteroides anabólicos, método de evaluación de causalidad Roussell Uclaf

Fondo

La mifepristona, también conocida como RU-486, es un esteroide antiprogestacional administrado en una dosis única de 600 mg junto con misoprostol que se utiliza para inducir el aborto hasta en las 10 semanas de gestación [1]. La mifepristona también está aprobada y comercializada como Korlym, prescrita en dosis de 300 mg a 1200 mg diarios, para el tratamiento del hipercortisolismo asociado con anomalías glucémicas en pacientes para quienes la cirugía no es una opción [2]. Los efectos secundarios más comunes de la mifepristona son dolor abdominal/estómago, calambres uterinos, dolor de espalda, diarrea, mareos, dolor de cabeza, náuseas y vómitos [3]. La vida media de eliminación promedio de la mifepristona es de 18 horas. El metabolismo de la mifepristona se produce principalmente a través del sistema del citocromo P450, que implica la N-desmetilación y la hidroxilación terminal de la cadena 17-propinilo [3, 4].

Sólo se han notificado 2 casos de lesión hepática asociada a mifepristona [5, 6]. En ambos casos, los pacientes estaban tomando mifepristona para el tratamiento del síndrome de Cushing. El Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) es una base de datos que comprende eventos adversos graves, informes de errores de medicación y quejas sobre la calidad del producto que se envían a la FDA. Se informaron a la FAERS más de 6800 eventos adversos de mifepristona (Korlym) hasta principios de 2022. Cuando la investigación se limitó a eventos adversos relacionados con el hígado (usando los términos: ictericia, insuficiencia hepática, colestasis, lesión hepática, hígado inducido por fármacos lesión, prueba de función hepática aumentada, prueba de función hepática anormal, prueba de función hepática disminuida, función hepática anormal, aumento de enzimas hepáticas, hepatitis, hepatitis aguda y hepatitis colestásica) se identificaron un total de 49 casos documentados en la base de datos. Tres de estos 49 casos (6,1%) resultaron en muertes. A pesar de múltiples intentos de utilizar la Ley de Libertad de Información, no pudimos obtener información sobre estos casos de la FDA.

Informamos de un tercer paciente con lesión hepática inducida por mifepristona y utilizamos el método de evaluación de causalidad Roussel Uclaf (RUCAM) actualizado para determinar la causalidad [7]. Los hallazgos clínicos e histológicos de este paciente se compararon con los 2 casos anteriores de lesión hepática por mifepristona.

Reporte de un caso

La paciente es una mujer caucásica de {{0}} años de edad con antecedentes de hipotiroidismo que desarrolló diabetes mellitus resistente a la insulina que se manifiesta por un aumento de peso de 20- libras y ansiedad. Le diagnosticaron microadenoma pituitario y enfermedad de Cushing. Sus pruebas hepáticas iniciales fueron normales. La paciente rechazó la cirugía hipofisaria y comenzó con mifepristona 300 mg por vía oral al día y semaglutida 0,5 mg en inyección subcutánea semanal. Siete semanas y media después, la dosis de mifepristona se aumentó a 300 mg dos veces al día. El nivel de fosfatasa alcalina había aumentado a 187 U/dL, pero el resto de las pruebas hepáticas, incluido el nivel de bilirrubina y las actividades de aminotransferasas, fueron inicialmente normales. Cinco semanas después del aumento de la dosis de mifepristona, desarrolló ictericia, fatiga y náuseas. El paciente no presentó dolor abdominal, fiebre ni escalofríos. Se suspendió el tratamiento con semaglutida y mifepristona. El paciente bebía moderadamente. Sus signos vitales eran normales y su examen físico fue significativo para ictericia profunda y el borde hepático era palpable en el margen costal. Estudios de laboratorio; fosfatasa alcalina 147 U/L, proteína total 6,3 g/dL, albúmina 4,1 g/dL, bilirrubina total 11,3 mg/dL, aspartato aminotransferasa (AST) 68 U/L, alanina aminotransferasa (ALT) 73U/L, lactato deshidrogenasa (LDH) ) 390 U/L, índice de normalización internacional (INR) 1,1, recuento de glóbulos blancos 8600, eosinófilos 4%, hemoglobina 11,8 g/dL, plaquetas 397,000. Las serologías virales (anti-VHA IgM, HBsAg, anti-HBc IgM y anti-VHC) y autoinmunitarias (anticuerpo antinuclear, anticuerpo antimúsculo liso, anticuerpo antimitocondrial) fueron negativas, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, hormona estimulante de la tiroides 7,69 µUI/mL, T4 1.0 ng/dL libre. La resonancia magnética y la colangiografía mostraron un hígado de 17,5 cm y una vesícula biliar contraída sin dilatación de los conductos biliares intra o extrahepáticos. La biopsia hepática mostró colestasis con inflamación caracterizada por marcada colestasis canalicular centrolobulillar, infiltrados neutrofílicos leves de los lobulillos y tractos portales con raros eosinófilos y hepatocitos apoptóticos mínimos (Fig. 1A). No hubo infiltrados linfoplasmocitarios significativos ni esteatosis. Es importante destacar que no se identificó ninguna lesión del conducto biliar dentro del material de la biopsia central. Curiosamente, la endotelialitis focal estaba presente dentro de una vénula central (Fig. 1B). Sólo se apreció una mínima fibrosis en el espacio sinusoidal mediante la tinción tricrómica (Fig. 1C).

Desarrolló un prurito que empeoraba a pesar de tomar ácido ursodesoxicólico durante 2 semanas. Sus síntomas colestásicos persistieron durante un mes antes de desaparecer lentamente. (Fig. 2) Cuatro meses después de suspender la mifepristona, los síntomas del paciente se resolvieron por completo y las pruebas hepáticas se normalizaron (Tabla 1). No se realizó una nueva provocación. La compilación de la puntuación del Método de Evaluación de Causalidad Roussell Uclaf (RUCAM) indicó una causalidad probable [7] (Tabla 2)

Discusión

Informamos de un tercer caso de lesión hepática inducida por fármacos (DILI) causada por mifepristona. Al igual que los 2 casos anteriores, se prescribió mifepristona para el tratamiento de la enfermedad de Cushing. Utilizando el RUCAM actualizado, el puntaje indicó causalidad probable [7] (Tabla 2). No se han notificado casos de lesión hepática en los que se haya tomado mifepristona como anticonceptivo de emergencia. Nuestro paciente también estaba tomando liraglutida, un inhibidor del péptido similar al glucagón, que se ha asociado con un mayor riesgo de colelitiasis, colecistitis y enfermedad biliar cuando se usa durante un período más prolongado y pérdida de peso [8]. Sin embargo, no se ha informado ni un solo caso de DILI asociado con semaglutida [4] aunque no se puede excluir por completo su papel en este caso.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) y prurito. El factor R fue bajo (lesión hepática hepatocelular colestásica mixta) pero fue<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

La histología de este caso difiere algo de informes anteriores. Los informes de Funke et al. [5], y Shah et al. [6], describen la colestasis blanda, que típicamente se define como colestasis sin actividad necroinflamatoria significativa. Por el contrario, la histología hepática de nuestro paciente muestra hepatitis colestásica con inflamación neutrofílica y eosinofílica significativa que acompaña a la colestasis junto con hepatocitos apoptóticos raros y un enfoque en itis endotelial venular central. La histología del hígado es consistente con el patrón bioquímico de lesión hepática de este paciente. Mifepristona, también conocida como 11 -(4-(dimetilamino)fenil)-17 -(1-propinil)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one, es un esteroide extraño sintético. Al tener una 17-estructura de anillo de carbono, la mifepristona comparte esta estructura química fundamental similar a los esteroides anabólicos androgénicos sintéticos. Además de tener un grupo fenilaminometilo en el carbono 11, la mifepristona tiene un grupo propinilo en el carbono 17, lo que la convierte en un esteroide alquilado en C-17 [10] (Fig. 2).

Como se señaló anteriormente [3], el cuadro clínico de la lesión hepática por mifepristona es casi idéntico al de la colestasis causada por esteroides anabólicos/androgénicos en cuanto a latencia, patrón bioquímico de lesión hepática e histología. La duración de la colestasis observada en los 3 casos de lesión hepática por mifepristona también es similar al curso prolongado de los esteroides anabólicos/androgénicos [11-15] La endotelialitis se asocia típicamente con rechazo de aloinjerto hepático, lesiones mediadas por inhibidores de puntos de control inmunitarios, hepatitis viral, COVID{{ 4}} infección y hepatitis por radiación [16, 17]. Sin embargo, el uso de esteroides anabólicos se ha asociado tradicionalmente con la complicación de la peliosis hepática, una afección en la que se pierde el revestimiento endotelial de los sinusoides y grandes lagos llenos de sangre forman masas dentro del parénquima hepático [18]. La observación de itis endotelial en nuestro paciente puede proporcionar un vínculo mecánico entre la mifepristona, o los esteroides anabólicos en general, y el desarrollo de complicaciones vasculares como la peliosis.

Conclusión

En resumen, reportamos el tercer caso de lesión hepática colestásica asociada con mifepristona prescrita para el tratamiento del síndrome de Cushing. Este caso y los otros 2 casos reportados comparten características similares; 90-latencia de días, ictericia profunda y recuperación prolongada. Se han informado casos adicionales de mifepristona en la base de datos MedWatch de la FDA. La mifepristona comparte una estructura química similar a la de los esteroides anabólicos/androgénicos sintéticos y existen muchas similitudes en la presentación clínica de la lesión hepática. La observación de itis endotelial en la biopsia hepática de nuestro paciente puede proporcionar un vínculo mecánico entre la mifepristona, o los esteroides anabólicos en general, y el desarrollo de complicaciones vasculares como la peliosis.

Expresiones de gratitud

Ninguno

Contribuciones de autor

TAA recopiló y analizó datos, escribió y aprobó la versión final del manuscrito. DRB interpretó la histología, escribió y aprobó la versión final del manuscrito. RAW comparó la estructura bioquímica de la mifepristona y los esteroides anabólicos, redactó y aprobó la versión final del manuscrito. AOM recopiló y analizó datos, escribió y aprobó la versión final del manuscrito. T-LF diseñó el estudio, recopiló y analizó datos, redactó y aprobó la versión final del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Fondos

Ninguno.

Disponibilidad de datos y materiales.

Los conjuntos de datos durante y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Declaraciones

Aprobación ética y consentimiento para participar.

La IRB local renunció a la revisión.

Consentimiento para publicación

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente para la publicación de este informe de caso y las imágenes que lo acompañan. Una copia del consentimiento por escrito está disponible para su revisión por parte del Editor Jefe de esta revista.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Referencias

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristona. [Actualizado el 11 de enero de 2022]. En: StatPearls [Internet]. Isla del Tesoro (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepristona para el tratamiento del síndrome de Cushing. Farmacoterapia. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, joven AH. Tratamiento con mifepristona (RU-486) para la depresión y la psicosis: una revisión de las implicaciones terapéuticas. Tratamiento del trastorno neuropsiquiátrico.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: información clínica y de investigación sobre lesión hepática inducida por fármacos [Internet]. Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales; 2012-. Mifepristona. [Actualizado el 10 de marzo de 2018].

5. Funke K, Rockey DC. Lesión hepática inducida por fármacos colestásicos causada por mifepristona. Hepatología. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepristona: una causa poco común de lesión hepática inducida por fármacos. Res. Gastroenterología. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM en la lesión hepática inducida por fármacos y hierbas: la actualización. Int J Mol Ciencia. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Asociación del uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón -1 con riesgo de enfermedades de la vesícula biliar y biliares: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorios. Médico Interno JAMA. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. El diagnóstico y tratamiento de la lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos. Soy J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Biblioteca Nacional de Medicina (EE.UU.), Centro Nacional de Información Biotecnológica; 2004-. Resumen de compuestos de PubChem para CID 55245, mifepristona; [consultado el 20 de noviembre de 2022].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Lesión hepática inducida por fármacos mediante moduladores selectivos de receptores androgénicos. Común de Hepatol. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Investigadores DILIN. Colestasis grave y prolongada en 44 hombres jóvenes que toman suplementos de culturismo: evaluación de factores de riesgo genéticos, clínicos y químicos. Alimento Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Colestasis intrahepática grave e insuficiencia hepática después del uso de estanozolol: informe de caso y revisión de la literatura. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Un culturista con ictericia Hepatitis colestásica como efecto secundario de los esteroides anabólicos androgénicos inyectables. J ciencia deportiva. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepática. Doce casos están asociados con la terapia con andrógenos orales. Laboratorio Arch Pathol Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Avances recientes en la histopatología de la lesión hepática inducida por fármacos. Cirugía Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 y lesión hepática: papel de la epiteliopatía inflamatoria, la disfunción plaquetaria y la trombosis. Común de Hepatol. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepática asociada con la terapia con esteroides anabólicos androgénicos. Una forma grave de lesión hepática. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Nota del editor

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