Mitofagia en isquemia cerebral y lesión por isquemia/reperfusiónⅢ

MITOFAGIA EN LESIÓN I/R

La mitofagia se activa tras un accidente cerebrovascular isquémico

Se observó fragmentación y fisión mitocondrial mejorada durante la fase isquémica y la lesión por I/R. Durante la OGD en líneas celulares de cardiomiocitos de rata (células H9C2), se observó una fragmentación masiva de mitocondrias (Kim H. et al., 2011). La reoxigenación de líneas celulares de cardiomiocitos de ratón (células HL1) y cardiomiocitos primarios neonatales muestra fisión de mitocondrias (Ong et al., 2010; Disatnik et al., 2013). Los experimentos in vivo con ratones, modelo de ligadura permanente descendente anterior izquierda 24-h muestran resultados consistentes (Kim H. et al., 2011). El tejido cerebral tiene una situación muy similar a la de los cardiomiocitos. Después de la OGD/reoxigenación, se observó una mayor fragmentación de las mitocondrias en el neuroblastoma N2a de los ratones y en las neuronas primarias de las ratas (Sanderson et al., 2015; Tang et al., 2016), acompañada del procesamiento de Opa1 y la liberación de citocromo C. Los experimentos in vivo en neuronas del hipocampo CA1 de ratas tienen resultados consistentes (Kumar et al., 2016). Posteriormente, los investigadores descubrieron que las vías de la mitofagia se activan durante la isquemia/reperfusión a través de múltiples señales.

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Durante la fase isquémica, la producción de ATP disminuye rápidamente, lo que activa las vías de AMPK para iniciar la autofagia mediante la activación directa del complejo ULK mediante la fosforilación de Ser 317 y Ser 777, o la activación indirecta de ULK mediante la inhibición de la actividad de mTOR, ya que mTOR suprime la activación de Ulk1 fosforilando Ulk1 Ser 757 e interrumpiendo la interacción entre Ulk1 y AMPK (Kim J. et al., 2011; Zaha and Young, 2012). El complejo ULK1 activado luego activará el complejo PI3K de clase III (berlin 1, VPS34 y VPS15) que inicia la nucleación del fagóforo (Kim J. et al., 2011).

También se ha descubierto que ULK1 activa el receptor FUNDC1, que puede activar de manera colateral la mitofagia (Kundu et al., 2008) (Figura 3). Durante la fase de reperfusión, las vías de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) son inhibidas por las señales de ROS, lo que promueve el inicio y la nucleación del autofagosoma (Alexander et al., 2010). Se ha descubierto que ROS activa la mitofagia a través de BNIP3, mientras que niveles altos de BNIP3 pueden inducir apoptosis (Scherz-Shouval et al., 2007). La mitofagia mediada por PINK1/Parkin también se activa en el daño cerebral inducido por isquemia y reperfusión cerebral. Lan et al. (2018) encontraron aumentos significativos en la acumulación de PINK1 en la membrana externa de las mitocondrias. Aumentaron la translocación mitocondrial de Parkin/p62 después de la reperfusión, junto con la regulación positiva de los marcadores de autofagia LC3B, Beclin1 y LAMP-1, con un pico a las 24 h (Figura 3).

La mitofagia ejerce su función protectora principalmente durante la fase de reperfusión

Varios estudios ya han demostrado el papel protector de la mitofagia mejorada para atenuar la lesión cerebral después de tMCAO en ratas (Li et al., 2014; Di et al., 2015). Sin embargo, no está claro si la mitofagia ejerce su papel protector durante la fase isquémica de la fase de reperfusión. La isquemia y la reperfusión tienen diferente fisiopatología relacionada con las mitocondrias. Así, una serie de estudios se han centrado en distinguir la fase isquémica de la de reperfusión. Curiosamente, se identificó que la mitofagia tiene un papel particular durante la fase de reperfusión, pero puede que no lo sea en la fase isquémica. La inhibición de Drp1 fue neuroprotectora en respuesta a OGD in vitro e isquemia focal transitoria in vivo (Grohm et al., 2012) y cardioprotectora en cardiomiocitos HL-1 cultivados sometidos a OGD y reoxigenación (Dong et al., 2016).

Sin embargo, la cardioprotección solo se observó cuando se inició la inhibición de Drp1 como pretratamiento. Al inhibir Drp1 durante la reoxigenación, la muerte celular se exacerbó paradójicamente, lo que indica que la mitofagia es esencial para proteger a las células del daño por reperfusión. En otro estudio, los investigadores encontraron que el nivel de ADN mitocondrial (que se puede utilizar como marcador de la masa mitocondrial) no disminuye sino que aumenta significativamente durante las primeras horas de la fase isquémica del accidente cerebrovascular (Yin et al., 2008), lo que podría indican que la biogénesis mitocondrial, pero no la mitofagia, forma parte de los mecanismos de reparación posteriores al ictus durante la fase isquémica. Kumar et al. (2016) también identificaron distintas fases de las mitocondrias durante la OGD y la reoxigenación.

Durante la OGD se produce la primera ronda de fisión, la reoxigenación inicialmente induce la fusión pero es seguida por una fragmentación masiva. Estos resultados han identificado la naturaleza distinta de la fase isquémica y la fase de reperfusión, en la que la mitofagia parece tener un papel protector único solo en la fase de reperfusión. Sin embargo, dados estos resultados, que monitorean la mitofagia con precisión en diferentes fases, está surgiendo una imagen más completa de la dinámica de la mitofagia en el proceso de isquemia/reperfusión, pero aún con cierta oscuridad. Por lo tanto, se requiere una evaluación más completa y precisa de diferentes puntos de tiempo para explicar completamente el papel de la mitofagia en las lesiones tanto isquémicas como por reperfusión.

el yoInteracción entre mitofagia y lesión IR

Muerte celular dependiente de mitocondrias en lesiones I/R

Durante la fase isquémica y la lesión por IR, la apoptosis de las células dependientes de las mitocondrias es uno de los eventos críticos que definen el destino celular. Las proteínas de la familia BCL-2, que son un importante regulador de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa y desempeñan un papel esencial en la vía apoptótica intrínseca (Chao y Korsmeyer, 1998), proporcionan a las mitocondrias la función de "detectar" el estrés apoptótico. . La familia BCL-2 se ha clasificado en dos grupos: proteínas antiapoptóticas (incluidas Bcl-2, BclxL y Bcl-w) y proteínas proapoptóticas (incluidas Bax, Bak, etc.) ( Oltvai et al., 1993). En condiciones de estrés, como lesiones isquémicas y lesiones por infrarrojos, la proteína antiapoptótica Bcl-2 se fosforila y libera Beclin1 para activar la autofagia y la mitofagia. Bcl-2 previene la liberación de proteínas proapoptóticas al mantener la integridad de la membrana mitocondrial. Este proceso inhibe la apoptosis celular (Praharaj et al., 2019). Sin embargo, las proteínas del subgrupo proapoptótico BCL-3 también se encuentran reguladas al alza después de un accidente cerebrovascular isquémico, lo que induce la liberación de citocromo c desde la intermembrana de las mitocondrias hacia el citosol. El citocromo c interactúa con la proteína cofactor Apaf-1 y la procaspasa-9 del apoptosoma (Gibson y Davids, 2015). Por lo tanto, la isquemia y la lesión por IR pueden provocar efectos apoptóticos complejos que involucran a las mitocondrias. Las actividades de las proteínas anti y proapoptóticas están correlacionadas con la concentración de ROS.

Mitofagia y sobrecarga de Ca2 plus

La sobrecarga de calcio es una patología esencial en la lesión por I/R, ya que promueve la apertura de mPTP, lo que activa factores apoptóticos como la familia Bcl-2 y conduce eventualmente a la apoptosis celular. La evidencia reciente sugiere un vínculo entre la mitofagia y la regulación de Ca2 plus. Muchas proteínas de la mitofagia también están involucradas en la regulación del calcio mitocondrial. Por ejemplo, en la mitofagia mediada por PINK1/Parkin, muchas proteínas sensibles a Ca2 plus se ubiquitinan, lo que altera la función como un sistema amortiguador de Ca2 plus, como las MFN (de Brito y Scorrano, 2008; Gegg et al., 2010; Filadi et al. ., 2015), DRP1 (Cereghetti et al., 2008; Wang et al., 2011), VDAC1 (Gincel et al., 2001; Geisler et al., 2010) y BCL2 (Rong et al., 2008; Chen et al. al., 2010). Además, PINK1 fosforila la rho GTPasa 1 mitocondrial (RHOT1), que es un regulador esencial de las características sensibles al Ca2 plus en el intercambio de fosfolípidos del RE (Kornmann et al., 2011) y la dinámica mitocondrial (Saotome et al., 2008). Parkin media la ubiquitinación y degradación de MICU-1, lo que también afecta la estabilidad de MICU2 (Matteucci et al., 2018). Además, dependiendo del nivel de calcio en el RE, el Ca2 plus puede ser antiautofágico previo (Cárdenas et al., 2010).

Mitofagia y S oxidativotrenza

El estrés oxidativo es uno de los procesos de daño cerebral patológico más críticos en el ictus isquémico agudo (Chamorro et al., 2016). Las ROS y las especies reactivas de nitrógeno (RNS) son mediadores cruciales en la lesión por isquemia-reperfusión cerebral. ROS/RNS en un nivel bajo es beneficioso para facilitar la adaptación al estrés como señalización redox, mientras que ROS/RNS en un nivel alto es perjudicial (Scialò et al., 2016). ROS y RNS se han generado principalmente a partir de los complejos I y complejo III de la cadena de transporte de electrones (ETC) en las mitocondrias, y el exceso de ROS/RNS induce principalmente lesiones en las mitocondrias. En condiciones normales, menos del 10 por ciento del oxígeno recibe electrones para generar superóxido en ETC. Sin embargo, tras la lesión por IR, los cerebros isquémicos producen una gran cantidad de NO y anión superóxido (O2-) simultáneamente. La rápida reacción de NO y O2 − conduce a la formación de ONOO−, un factor citotóxico representativo/crítico tanto para el estrés oxidativo como para el nitrosativo (Marla et al., 1997). ONOO− es una molécula citotóxica altamente activa para agravar el daño neuronal, interrumpe la integridad de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y media la transformación hemorrágica al desencadenar numerosas cascadas de señalización celular, lo que representa un mecanismo patogénico vital en el accidente cerebrovascular isquémico (Marla et al. , 1997). La mitofagia tiene efectos reguladores sobre el estrés oxidativo, ya que las mitocondrias dañadas darán lugar a la liberación de más ROS. Las ROS pueden inducir directamente la mitofagia (Wang et al., 2012), lo que ha demostrado ser beneficioso en diversas enfermedades, ya que la mitofagia atenúa el estrés oxidativo. Sin embargo, múltiples estudios han demostrado que ONOO− induce una activación excesiva de la mitofagia por la nitración de tirosina de Drp1 y media el reclutamiento mitocondrial de Drp1, lo que agrava la lesión por I/R cerebral (Feng et al., 2017). Esto plantea la cuestión de si la mitofagia es beneficiosa o perjudicial en respuesta a la lesión por I/R, que se discutirá más adelante. De hecho, se sospecha que la mitofagia mediada por ONOO es excesiva y podría ser un objetivo terapéutico crucial para la lesión por RI.

La mitofagia y yoinflamación

La antiinflamación es otra función de la mitofagia. Tras la disfunción de las mitocondrias, las ROS mitocondriales filtradas pueden activar los inflamasomas, lo que contribuye a la inflamación (Murakami et al., 2012). La mitofagia ha demostrado un efecto positivo en la enfermedad renal, el accidente cerebrovascular isquémico y la lesión por I/R. Por ejemplo, al encontrar una lesión por I/R, los túbulos renales ricos en mitocondrias mejorarán la autofagia (incluida la mitofagia) para proteger a las células de la respuesta inflamatoria desencadenada por ROS (Kimura et al., 2011; Zhou et al., 2011). En el accidente cerebrovascular isquémico, la sobreexpresión del gen ATF4 puede mejorar la mitofagia e inhibir la respuesta inflamatoria mediada por el inflamasoma NLRP3 (He et al., 2019). Inducir la mitofagia dependiente de Parkin puede mejorar la respuesta inflamatoria y prevenir la muerte celular en la lesión por I/R miocárdica (Yao et al., 2019).

ElPotencial rapéutico de la regulación de la mitofagia en lesiones I/R

Los últimos años impulsan la investigación de la mitofagia en la isquemia y reperfusión cerebral, demostrando la mayoría de ellos el papel protector de la mitofagia. Sin embargo, la mitofagia excesiva, probablemente inducida por ciertas condiciones de estrés oxidativo, también ha demostrado ser perjudicial en los procesos de isquemia y reperfusión cerebral. En estudios preclínicos, se han propuesto varios agentes terapéuticos para mejorar la lesión por I/R cerebral, ya sea mejorando o inhibiendo ciertos tipos de mitofagia. Estas intervenciones relacionadas con la mitofagia podrían proponerse como enfoques complementarios para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Los estudios que investigan el papel de la mitofagia en la lesión por I/R después de 2018 se resumen a continuación y en la Tabla 1. Anzell et al. revisaron estudios anteriores. (2018) y Guan et al. (2018). El papel de la autofagia y las estrategias potenciales en el accidente cerebrovascular isquémico también se resumen de manera integral en una revisión reciente (Ajoolabady et al., 2021).

Papel protector de EnhMitofagia avanzada en lesión IR

Zhang y Yu (2018) encontraron que después de la reperfusión, NR4A1 estaba significativamente elevado en el tejido cerebral, inhibiendo la activación de la mitofagia protectora a través de la vía de señalización MAPK-ERK-CREB. La ablación genética de NR4A1 redujo el área de infarto cerebral y la apoptosis neuronal. Como lo demostraron los estudios funcionales, NR4A1 moduló la lesión IR cerebral al inducir daño mitocondrial. Un NR4A1 más alto promovió la reducción del potencial mitocondrial, agravó el estrés oxidativo celular e inició la apoptosis dependiente de caspasa-9-. Mecánicamente, NR4A1 indujo daño mitocondrial al interrumpir la mitofagia relacionada con Mfn2-. El derribo de NR4A1 revirtió la actividad de la mitofagia, enviando un mensaje prosupervivencia

señal para las mitocondrias en el contexto de una lesión cerebral por infrarrojos (Zhang y Yu, 2018).

La electroacupuntura (EA) ha demostrado su eficacia en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Recientemente, Wang et al. (2019) demostraron que EA mejora el daño funcional mitocondrial inducido por el estrés oxidativo/nitro y reduce la acumulación de mitocondrias dañadas a través de la eliminación de la mitofagia mediada por Pink1/Parkin para proteger las células contra la lesión neuronal en la I/R cerebral. Más tarde, Mao et al. (2020) también encontraron que el pretratamiento con EA tiene un efecto protector sobre la lesión cerebral I/R mediante la promoción de la mitofagia, basándose en los resultados de que la cantidad de autofagosomas, FUNDC1, p62 y la proporción de LC3-II/I fueron significativamente aumentó. Aún así, el potencial de membrana mitocondrial y la proteína p-mTORC1 relacionada con la autofagia disminuyeron significativamente en el grupo I/R (Mao et al., 2020). Él et al. (2019) demostraron que la sobreexpresión de ATF4 inducida por AAV protegía contra la lesión por I/R cerebral al aumentar la expresión de Parkin, mejorar la actividad de la mitofagia e inhibir la respuesta inflamatoria mediada por el inflamasoma NLRP3.

Se ha encontrado que una serie de compuestos naturales poseen la capacidad de promover la mitofagia y atenuar las lesiones por I/R. La curcumina es un complejo extraído de la hierba comestible tradicional que puede proteger las neuronas en ratas después de una lesión cerebral por I/R (Wang y Xu, 2020). La curcumina redujo los niveles de ROS mientras aumentaba la respiración del estado 3 para prevenir el deterioro de la función mitocondrial por I/R cerebral. Además, la curcumina mejoró la co-localización de LC3B y el marcador mitocondrial VDAC1, la proporción de LC3-II a LC3-I, lo que sugiere el papel protector que ejerce la curcumina a través de la mejora de la mitofagia. Wu et al. (2020) encontraron que la garciesculenxantona B (GeB), un nuevo compuesto de xantona de Garcinia esculent, puede promover la ruta de mitofagia mediada por PINK1-Parkin y protege el cerebro de lesiones por I/R. El tratamiento con GeB dependiente de la dosis promovió la degradación de las proteínas mitocondriales Tom20, Tim23 y MFN1 en células YFP-Parkin HeLa y células SH-SY5Y. GeB estabilizó PINK1 y desencadenó la translocación de Parkin a las mitocondrias dañadas para inducir la mitofagia, y estos efectos fueron abolidos por la caída de PINK1. Los experimentos in vivo demostraron que GeB rescató parcialmente la lesión cerebral inducida por isquemia-reperfusión en ratones.

También se seleccionaron otros dos compuestos naturales llamados Gerontoxanthone I (GeX1) y Macluraxanthone (McX) por poseer la capacidad de mejorar la mitofagia (Xiang et al., 2020). GeX1 y McX estabilizaron directamente a PINK1 en la membrana externa de las mitocondrias y luego reclutaron a Parkin en las mitocondrias, lo que sugiere que GeX1 y McX median en la mitofagia a través de la vía PINK1-Parkin. El tratamiento con GeX1 y McX disminuyó la apoptosis celular y el nivel de ROS en un modelo de lesión IR en células H9c2. Además, también se ha demostrado que una tableta derivada de recetas clásicas chinas de Angong Niuhuang Pills con composiciones modificadas atenúa la lesión por I/R cerebral al mejorar la mitofagia y el control de calidad mitocondrial (Zhang et al., 2020a). Las tabletas elevaron la proporción de Bcl-2/Bax, inhibieron la apoptosis, redujeron el volumen del infarto y mejoraron el desempeño conductual de las ratas MCAO. Aunque la red reguladora molecular precisa de estos compuestos naturales no se ha abordado por completo, teniendo en cuenta las ventajas de los compuestos naturales, como la baja toxicidad y los perfiles farmacocinéticos seguros, incluida la alta tasa de utilidad y la eliminación efectiva, los fármacos derivados de compuestos naturales tienen un alto valor de traducción.

Chen et al. (2020) demostraron que una esfingosina quinasa 2-que imita al péptido TAT protege a las neuronas contra la lesión por isquemia-reperfusión al activar la mitofagia mediada por BNIP3-. la esfingosina quinasa 2 (SPK2) interactúa con Bcl-2 a través de su dominio BH3, activando la autofagia o la mitofagia al inducir la disociación de Beclin-1/Bcl-2 o Bcl-2/BNIP3 compleja y protege las neuronas contra la lesión isquémica. A diferencia del músculo cardíaco, el axón largo es una morfología muy distinta de las neuronas, que se encuentra en más de la mitad del contenido total de mitocondrias en las neuronas (Nafstad y Blackstad, 1966). Sin embargo, bajo condiciones de estrés, los eventos de autofagia y mitofagia se concentran en el soma (Maday y Holzbaur, 2014), pero no en el exón, evidenciado por autofagosomas y lisosomas concentrados en el soma (Farías et al., 2017).

Por lo tanto, no está claro cómo se eliminan las mitocondrias en los axones distales en las neuronas isquémicas (Ashrafi et al., 2014). Zheng et al. (2019a,b) identificaron un movimiento mitocondrial único en las neuronas, desde el axón hasta el soma para su degradación. Tras la privación-reperfusión de oxígeno y glucosa, las mitocondrias axonales mostraron pérdida de motilidad anterógrada pero un aumento del movimiento retrógrado tras la reperfusión, lo que significa que las mitocondrias axonales se transportan al soma neuronal para su degradación. El anclaje de las mitocondrias axonales por la sintafilina bloqueó la mitofagia neuronal y agravó la lesión. Por el contrario, la unión inducida de las mitocondrias a la dineína reforzó el transporte retrógrado y la mitofagia mejorada previene la disfunción mitocondrial y atenúa el daño neuronal. Por lo tanto, la regulación de la motilidad de las mitocondrias en las neuronas sería otra dirección para mejorar la mitofagia y atenuar la lesión neuronal I/R.

ONOO− induce una mitofagia deletérea

Feng et al. (2018) encontraron que la naringina, un antioxidante natural, podría inhibir la activación de la mitofagia mediada por ONOO y atenuar la lesión por I/R cerebral. La naringina poseía una gran capacidad de captación de ONOO− e inhibió la producción de superóxido y óxido nítrico en condiciones de lesión por IR. La naringina inhibió la expresión de subunidades de NADPH oxidasa e iNOS en cerebros de rata sometidos a 2 h de isquemia más 22 h de reperfusión. La naringina puede cruzar la barrera hematoencefálica, disminuir la puntuación de déficit neurológico, reducir el tamaño del infarto y atenuar la apoptosis en los cerebros de ratas reperfundidos por isquemia.

Además, la naringina disminuyó la proporción de LC3-II a LC3-I en las mitocondrias. Inhibía la translocación de Parkin a las mitocondrias, lo que sugiere que la naringina evita que el cerebro sufra lesiones por I/R mediante la atenuación de la mitofagia excesiva mediada por ONOO. El rehmapicrósido, un compuesto natural de una planta medicinal, puede inhibir la activación de la mitofagia mediada por ONOO (Zhang et al., 2020b). In vitro, el rehmapicrósido reaccionó con ONOO− directamente para eliminar ONOO−, disminuyó el O2− y el ONOO−, reguló al alza Bcl-2 pero reguló a la baja Bax, Caspase-3 y escindió Caspase-3, y PINK1, Parkin, p62 y la proporción de LC3-II a LC3-I regulados negativamente en las células PC12 tratadas con OGD/RO. In vivo, el rehmapicrósido suprimió la formación de 3-nitrotirosina, la nitración de Drp1, así como las NADPH oxidasas y la expresión de iNOS en los cerebros de ratas con reperfusión de isquemia; también evitó las translocaciones de PINK1, Parkin y Drp1 en las mitocondrias para la activación de la mitofagia; finalmente, el rehmapicrósido mejoró el tamaño de los infartos y mejoró las puntuaciones de déficit neurológico en las ratas con isquemia cerebral transitoria de MCAO. Deng et al. (2020) demuestran que lncRNA SNHG14 promueve la lesión neuronal inducida por OGD/R al inducir una mitofagia excesiva a través del eje miR-182-5p/BINP3 en células neuronales del hipocampo de ratón HT22. SNHG14 y BNIP3 se expresaron en gran medida, y miR-182-5p se reguló a la baja en las células HT22 inducidas por OGD/R.

Las células HT22 inducidas por OGD/R exhibieron un aumento en la apoptosis. La sobreexpresión de SNHG14 promovió la apoptosis y la expresión de caspasa escindida-3 y caspasa escindida-9 en las células HT22 inducidas por OGD/R. Además, la regulación positiva de SNHG14 mejoró la expresión de BNIP3, Beclin-1 y LC3II/LC3I en las células HT22 inducidas por OGD/R. Además, SNHG14 reguló la expresión de BNIP3 esponjando miR-182-5p. La sobreexpresión de MiR-182-5p o la caída de BNIP3 reprimieron la apoptosis en células HT22 inducidas por OGD/R, que fue abolida por la regulación positiva de SNHG14. En conjunto, la inhibición de la activación excesiva de la mitofagia mediada por ONOO ejerce efectos neuroprotectores, y se han descubierto varios candidatos potenciales a fármacos para atenuar la lesión por IR cerebral. Aunque la mayoría de los estudios han demostrado los posibles efectos protectores de la mitofagia sobre la lesión por IR, la mitofagia es un arma de doble filo y requiere más estudios para probar su potencial clínico.

DISCUSIÓN Y PERSP FUTURAECTIVOS

En el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico, la reperfusión con trombólisis y trombectomía es clave para restaurar el flujo sanguíneo y mejorar los resultados del paciente. Sin embargo, la restauración del flujo sanguíneo en pacientes con AIS puede provocar una lesión por reperfusión secundaria. El reabastecimiento de oxígeno puede causar la sobreactivación de enzimas y bombas que previamente estaban inhibidas por la deficiencia de ATP inducida por isquemia, lo que resulta en un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y altera la homeostasis del calcio tanto en el citoplasma como en la mitocondria. Tales alternancias pueden inducir daños en el ADN mitocondrial y promover la apertura de mPTP, lo que desencadena factores relacionados con la apoptosis y provoca la muerte celular. La mitofagia es un proceso celular esencial que mantiene la calidad mitocondrial.

Si bien la lesión por IR induce principalmente la disfunción mitocondrial y conduce a la desregulación del estrés oxidativo, la homeostasis del calcio y la apoptosis celular, la regulación de la dinámica de las mitocondrias (fisión y fusión) y la activación de un nivel moderado de mitofagia pueden contribuir al ajuste de la calidad de las mitocondrias celulares. Identificar y dirigirse a moléculas de vías relacionadas con la mitofagia puede beneficiar a ciertos subgrupos de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. Y algunos reguladores de la mitofagia discutidos anteriormente ya han mostrado un gran potencial en la aplicación clínica. Por ejemplo, para los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, tomar algunos medicamentos a base de hierbas antes de llegar al hospital y, lo que es más importante, durante la larga etapa de recuperación, puede proporcionar efectos vitales de neuroprotección y conducir a un mejor pronóstico. Para abordar el potencial clínico de la mitofagia, se requiere una mayor aclaración de la mitofagia y su mecanismo de diafonía en condiciones de accidente cerebrovascular; se necesita un mayor descubrimiento de dianas terapéuticas y el desarrollo de fármacos para manipular las vías de la mitofagia.

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Cistanche es un extracto de planta conocido por sus propiedades neuroprotectoras, y se cree que su mecanismo de acción implica efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos. Hay varias pruebas relevantes y casos de aplicación relacionados con los efectos neuroprotectores de Cistanche, que incluyen:

1. Estudios in vitro: los estudios in vitro han demostrado que el extracto de Cistanche protege a las neuronas del daño inducido por el estrés al reducir el estrés oxidativo y la inflamación.

2. Estudios en animales: Los estudios en animales han demostrado que Cistanche puede proteger contra el daño neuronal causado por isquemia cerebral, lesión cerebral traumática y exposición a neurotoxinas.

3. Estudios en humanos: existe evidencia clínica limitada sobre los efectos neuroprotectores de Cistanche en humanos, pero algunos estudios han sugerido que puede mejorar la función cognitiva y reducir el deterioro de la memoria relacionado con la edad.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4* y Chengmei Sun1,3*

1 Instituto de la Universidad de Zhejiang-Universidad de Edimburgo, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Haining, China,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda University, Loma Linda, CA, Estados Unidos,

3 Instituto de Estudios Avanzados, Universidad de Shenzhen, Shenzhen, China, 4 Departamento de Neurocirugía, Hospital Xuanwu, Universidad Médica Capital, Beijing, China